Metioniini ainevahetuse häire

Mitmed metioniini metabolismi häired põhjustavad homotsüsteiini (ja selle dimeeri homotsüstiini) akumuleerumist, millel on kahjulikud mõjud, sealhulgas kalduvus tromboosile, läätse nihestus ning närvisüsteemi ja skeleti häired.

Homotsüsteiin on metioniini vaheühendmetaboliit; see kas remetüleeritakse metioniiniks või kombineerub seriiniga transsulfuratsioonikaskaadis, moodustades tsüstatsiini ja seejärel tsüsteiini. Tsüsteiin metaboliseeritakse seejärel sulfiidiks, tauriiniks ja glutatiooniks. Erinevad remetülatsiooni või transsulfuratsiooni defektid võivad viia homotsüsteiini akumuleerumiseni, mis on haiguste põhjuseks.

Metioniini metabolismi esimene samm on selle muundamine adenosüülmetioniiniks; selleks on vaja ensüümi metioniini adenosüültransferaasi. Selle ensüümi puudulikkus põhjustab metioniini taseme tõusu, mis ei ole kliiniliselt oluline, välja arvatud see, et see annab vastsündinute homotsüstinuuria sõeluuringul valepositiivseid tulemusi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Klassikaline homotsüstinuuria

Homotsüstiinuuria on häire, mis tuleneb tsüstationiini beeta-süntetaasi puudulikkusest, mis katalüüsib tsüstationi moodustumist homotsüsteiinist ja seriinist ning on päritav autosomaalselt retsessiivsel viisil. Homotsüsteiin akumuleerub ja dimeriseerub, moodustades homotsüsteiini disulfiidi, mis eritub uriiniga. Kuna remetüleerimine ei ole häiritud, muundatakse osa lisahomotsüsteiinist metioniiniks, mis akumuleerub verre. Liigne homotsüsteiin soodustab tromboosi ja avaldab negatiivset mõju sidekoele (tõenäoliselt toimides fibrilliinile), eriti silmadele ja skeletile; negatiivne mõju närvisüsteemile võib tuleneda tromboosist ja otsesest kokkupuutest.

Arteriaalne ja venoosne trombemboolia võib esineda igas vanuses. Paljudel on ektoopia lääts (läätse subluksatsioon), vaimne alaareng ja osteoporoos. Patsientidel võib olla Marfani sarnane fenotüüp, isegi kui nad pole tavaliselt pikad.

Diagnoos pannakse vastsündinute skriiningu abil seerumi metioniini taseme tõusu suhtes; diagnoosi kinnitab kõrgenenud plasma homotsüsteiini tase. Kasutatakse ka ensüümianalüüse naha fibroblastides. Ravi hõlmab madala metioniinisisaldusega dieeti koos suure annuse püridoksiiniga (tsüstationiini süntetaasi kofaktor) 100–500 mg suu kaudu üks kord päevas. Kuna umbes pooled patsientidest reageerivad ainult suure annuse püridoksiinile, ei piira mõned arstid metioniini manustamist nendel patsientidel. Betaiin (trimetüülglütsiin), mis soodustab remetüleerimist, võib samuti aidata homotsüsteiini taset alandada; annus on 100–120 mg/kg suu kaudu kaks korda päevas. Samuti manustatakse foolhapet 500–1000 mcg üks kord päevas. Intellektuaalne areng on normaalne või peaaegu normaalne, kui ravi alustatakse varakult.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Muud homotsüstinuuria vormid

Homotsüstinuuriat võivad põhjustada mitmesugused remetüleerimisprotsessi defektid. Defektide hulka kuuluvad metioniini süntaasi (MS) ja MC reduktaasi (MCP) puudulikkus, ebapiisav metüülkobalamiini ja adenosüülkobalamiini tarbimine ning metüleentetrahüdrofolaadi reduktaasi (MTHFR, mis on vajalik 5-metüleentetrahüdrofolaadi moodustamiseks, mis on metioniini süntaasi toimimiseks vajalik) puudulikkus. Kuna metioniini tase nende homotsüstinuuria vormide korral ei ole kõrgenenud, ei avastata neid vastsündinute sõeluuringutel.

Sümptomid on sarnased teiste homotsüstinuuria vormide omadega. Lisaks on MS ja MCP puudulikkus seotud neuroloogilise kahjustuse ja megaloblastilise aneemiaga. MTHFR puudulikkuse kliinilised ilmingud on erinevad, sealhulgas vaimne alaareng, psühhoos, nõrkus, ataksia ja spastilisus.

MS-i ja MSR-i puudulikkuse diagnoosi viitavad homotsüstinuuria ja megaloblastilise aneemia esinemine ning see kinnitatakse DNA-testiga. Kobalamiini defektide esinemisel täheldatakse interregionaalset aneemiat ja metüülmaloonhappe atsideemiat. MTHFR-i puudulikkus diagnoositakse DNA-testiga.

Asendusravi viiakse läbi 1 mg hüdrokobalamiiniga intramuskulaarselt üks kord päevas (MS-i, MCP ja kobalamiini defektiga patsientidel) ja foolhappega annustes nagu klassikalise homotsüstiinuuria korral.

Tsüstatsiinuuria

See haigus on põhjustatud tsüstatsionaasi puudulikkusest, mis muundab tsüstatsiini tsüstiiniks. Tsüstatsiini kogunemine viib suurenenud eritumiseni uriiniga, kuid kliinilisi ilminguid ei esine.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Sulfiitoksüdaasi puudulikkus

Sulfitoksüdaas muundab sulfiidi tsüsteiini ja metioniini lagundamise viimases etapis sulfiidi sulfaadiks; selleks on vaja kofaktorit molübdeeni. Nii ensüümi kui ka kofaktori defitsiit põhjustab sarnaseid kliinilisi ilminguid; mõlemad on päritavad autosomaalselt retsessiivselt. Kõige raskemate vormide korral tekivad kliinilised ilmingud vastsündinuperioodil ja hõlmavad krampe, hüpotooniat ja müokloonus, mis progresseeruvad varajase surmani. Kergemate vormidega patsientidel võivad tekkida tserebraalparalüüsi meenutavad kliinilised ilmingud ja neil võivad olla koreaformsed liigutused. Diagnoosi viitab uriinis sisalduva sulfiidi sisalduse tõus ja seda kinnitab ensüümide taseme mõõtmine fibroblastides ja kofaktorite taseme mõõtmine maksakoes. Ravi on toetav.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]