Mis kutsub esile hepatotsellulaarset kartsinoomi?

On palju teadaolevaid kantserogeene, mis võivad loomkatsetes kasvajaid põhjustada, kuid nende rolli kasvajate tekkes inimestel pole kindlaks tehtud. Selliste kantserogeenide hulka kuuluvad beeta-dimetüülaminoasobenseen (kollane värvaine), nitrosamiinid, aflatoksiin ja ambroosia alkaloidid.

Kartsinogeneesi protsess algusest kuni progresseerumiseni ja kliiniliste ilmingute tekkeni läbib palju etappe. Kantserogeen seondub DNA-ga kovalentsete sidemete kaudu. Vähi areng sõltub peremeesrakkude võimest DNA-d parandada või kartsinogeneesi taluvusest.

Seos maksatsirroosiga

Tsirroosi, olenemata selle etioloogiast, võib pidada vähieelseks seisundiks. Nodulaarne hüperplaasia progresseerub vähiks. Hepatotsüütide düsplaasia, mis avaldub nende suuruse suurenemises, tuuma polümorfismis ja mitmetuumaliste rakkude esinemises, mõjutab rakkude rühmi või terveid sõlmpunkte ja võib olla kasvaja arengu vaheetapp. Düsplaasiat esineb 60%-l hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidest maksatsirroosi taustal ja ainult 10%-l hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidest ilma tsirroosita. Tsirroosi korral, millega kaasneb hepatotsüütide kõrge proliferatiivne aktiivsus, on suurem maksavähi risk. Lisaks võib kartsinogenees olla seotud teatud rakkude klooni geneetilise defektiga.

Primaarsed maksakasvajad

	Healoomuline	Pahaloomuline
Hepatotsellulaarne	Adenoom	Hepatotsellulaarne kartsinoom Fibrolamellaarne kartsinoom Hepatoblastoom
Sapiteede	Adenoom Tsüstadenoom Papillomatoos	Kolangiokartsinoom Segatüüpi maksa kolangiotsellulaarne kartsinoom Tsüstadenokartsinoom
Mesodermaalne	Hemangioom	Angiosarkoom (hemangioendotelioom) Epitelioidne hemangioendotelioom Sarkoom
Teised	Mesenhümaalne hamartoom Lipoom Fibrooma

Primaarse maksavähi levimus kogu maailmas

Geograafiline piirkond	Sagedus 100 000 mehe kohta aastas
1. rühm
Mosambiik	98.2
Hiina	17.0
Lõuna-Aafrika Vabariik	14.2
Hawaii	7.2
Nigeeria	5.9
Singapur	5.5
Uganda	5.5

2. rühm
Jaapan	4.6
Taani	3.4
3. rühm
Inglismaa ja Wales	3.0
USA	2.7
Tšiili	2.6
Rootsi	2.6
Island	2.5
Jamaica	2,3
Puerto Rico	2.1
Kolumbia	2.0
Jugoslaavia	1.9

Ühes uuringus, milles osales 1073 hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsienti, oli 658-l (61,3%) ka tsirroos. Siiski ei olnud 30%-l Aafrika päritolu B-hepatiidiga seotud hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidest tsirroosi. Ühendkuningriigis ei tekkinud ligikaudu 30%-l hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidest tsirroosi; selle patsientide rühma elulemus oli suhteliselt kõrge.

Tsirroosiga patsientide vähi esinemissageduses on olulisi geograafilisi erinevusi. Selle kombinatsiooni esinemissagedus on eriti kõrge Lõuna-Aafrikas ja Indoneesias, kus vähk tekib enam kui 30%-l tsirroosiga patsientidest, samas kui Indias, Ühendkuningriigis ja Põhja-Ameerikas on tsirroosi ja maksavähi esinemissagedus ligikaudu 10–20%.

Seos viirustega

Viirusliku maksakahjustuse korral areneb hepatotsellulaarne kartsinoom kroonilise hepatiidi ja tsirroosi taustal. Peaaegu kõigil viirusega seotud hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidel esineb samaaegselt tsirroos. Hepatotsüütide nekroos ja suurenenud mitootiline aktiivsus aitavad kaasa regeneratiivsete sõlmede tekkele, mis teatud tingimustel viib hepatotsüütide düsplaasia ja vähi tekkeni. Kuigi enamikul juhtudel eelneb vähile sõlmeline regeneratsioon ja tsirroos, võib kasvaja areneda ka ilma samaaegse tsirroosita. Sellistel juhtudel, analoogselt kroonilise märjukese hepatiidiga (mille põhjustab hepadnaviiruste perekonna esindaja, mis on lähedane B-hepatiidi viirusele), on nekroos ja põletik vähi tekkeks vajalikud tingimused.

Seos B-hepatiidi viirusega

Maailma statistika kohaselt on HBV kandluse levimus korrelatsioonis hepatotsellulaarse kartsinoomi esinemissagedusega. Hepatotsellulaarse kartsinoomi kõrgeim esinemissagedus on täheldatud riikides, kus on suurim HBV-kandjate arv. On näidatud, et HBV-kandjatel on hepatotsellulaarse kartsinoomi risk suurem kui populatsioonis. Hepatotsellulaarse kartsinoomi tekkes on tõestatud ka teiste hepadnaviiruste perekonna esindajate, näiteks märjeliste hepatiitviiruse, etioloogiline roll. HBV DNA-d leidub hepatotsellulaarse kartsinoomi koes.

Kartsinogenees on mitmeastmeline protsess, mis hõlmab nii viirust kui ka peremeesorganismi. Selle protsessi lõpptulemuseks on hepatotsüütide DNA desorganiseerumine ja ümberstruktureerimine. B-hepatiidi korral integreerub viirus peremeesorganismi kromosomaalsesse DNA-sse, kuid HBV kantserogeense toime molekulaarne mehhanism jääb ebaselgeks. Integratsiooniga kaasnevad kromosomaalsed deletsioonid ja translokatsioonid, mis mõjutavad rakkude kasvu ja diferentseerumist (insertsiooniline mutagenees). Deletsioonid ei vasta aga viiruse DNA integratsioonikohtadele ja 15% vähijuhtudest ei tuvastata viiruse genoomi järjestusi kasvajakoes. On näidatud, et HBV DNA integreerumisega peremeesorganismi genoomi ei kaasne ei spetsiifilise protoonkogeeni suurenenud ekspressioon ega potentsiaalset antionkogeeni kandva genoomi spetsiifilise piirkonna deletsioonid. Peremeesorganismi genoomi integreerumise iseloom ei ole konstantne ja erinevate patsientide viiruse genoom võib integreeruda kasvajarakkude DNA erinevatesse piirkondadesse.

HBV X-antigeeni peetakse transaktivaatoriks, mis suurendab onkogeeni transkriptsiooni kiirust.

HBV ümbrise pre-S-valk võib akumuleeruda piisavas toksilises koguses, et põhjustada kasvaja arengut. HBV pre-S-valgu suurenenud tootmine transgeensetel hiirtel põhjustab rasket maksapõletikku ja -taarengut, millega kaasneb edasine kasvaja areng. HBV ümbrisevalgu ekspressiooni düsregulatsioon võib tuleneda integreerumisest peremeesraku DNA-sse.

HBV DNA integratsioon põhjustab kasvaja supressorgeenide translokatsiooni 17. kromosoomile. Seega võivad kasvaja supressorgeenid, näiteks 17. kromosoomil asuv p53 onkogeen, mängida olulist rolli HBV-sõltuvas hepatokartsinogeneesis. Transforming growth factor-a (TGF-a) on üleekspresseeritud 80%-l hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidest. See võib toimida kofaktorina. Histokeemilised uuringud näitavad, et TGF-a lokaliseerub samades hepatotsüütides kui HBsAg, kuid puudub kasvajarakkudes.

Kõige olulisem vähieelne seisund on krooniline B-hepatiit, mille tulemuseks on tsirroos. HBV viib vähi tekkeni integratsiooni, transaktivatsiooni, kasvaja supressorgeenide mutatsioonide ja TGF-α taseme tõusu kaudu.

HDV-ga nakatunud HBsAg kandjatel on hepatotsellulaarne kartsinoom harvem, võimalik, et HDV supresseeriva toime tõttu.

Seos C-hepatiidi viirusega

HCV-nakkuse esinemissageduse ja hepatotsellulaarse kartsinoomi levimuse vahel on selge seos. Jaapanis avastatakse HCV-vastaseid antikehi enamiku hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientide seerumis ning ligikaudu pooltel juhtudest on anamneesis vereülekandeid. Selget korrelatsiooni hepatotsellulaarse kartsinoomi ja HCV esinemissageduse vahel on täheldatud ka Itaalias, Hispaanias, Lõuna-Aafrikas ja Ameerika Ühendriikides. HCV roll hepatotsellulaarse kartsinoomi tekkes on väike HBV-nakkuse endeemilistes piirkondades, näiteks Hongkongis. Epidemioloogiliste uuringute tulemusi on mõjutanud HCV-nakkuse täpsemate diagnostiliste meetodite kasutuselevõtt kui esimese põlvkonna testid. Seega oli HCV-nakkuse esinemissagedus hepatotsellulaarse kartsinoomi korral Lõuna-Aafrikas 19,5%, mitte 46,1%. Ameerika Ühendriikides avastatakse 43%-l hepatotsellulaarse kartsinoomiga (HBsAg-negatiivne) patsientidest HCV-vastased antikehad teise põlvkonna testisüsteemide või seerumi ja maksa HCV RNA abil. HCV-l näib olevat hepatotsellulaarse kartsinoomi tekkes olulisem etioloogiline roll kui HBV-l. Hepatotsellulaarse kartsinoomi esinemissagedus anti-HCV-ga patsientidel on 4 korda suurem kui HBsAg kandjatel. Hepatotsellulaarse kartsinoomi teke HCV-infektsiooni korral ei sõltu viiruse genotüübist.

HCV-ga seotud hepatotsellulaarse kartsinoomi madal esinemissagedus Ameerika Ühendriikides võrreldes Jaapaniga on seotud patsientide vanusega. Hepatotsellulaarne kartsinoom tekib vaid 10–29 aastat pärast nakatumist. Jaapanis tekkis HCV-nakkus tõenäoliselt peamiselt varases lapsepõlves mittesteriilsete süstalde abil süstimise teel. Ameeriklased nakatusid peamiselt täiskasvanueas (narkomaania, vereülekanne) ja hepatotsellulaarsel kartsinoomil ei olnud elu jooksul aega areneda.

Erinevalt HBV-st on HCV RNA-d sisaldav viirus, millel puudub ensüüm pöördtranskriptaas ja mis ei suuda peremeesraku genoomi integreeruda. Hepatotsellulaarse kartsinoomi arenguprotsess on ebaselge; see toimub ilmselt maksa tsirrootilise transformatsiooni taustal. HCV genoomi on aga võimalik tuvastada nende patsientide kasvajas ja ümbritsevas maksakoes.

Hepatotsellulaarse kartsinoomi tekkes võib esineda HBV ja HCV koostoime, kuna HCV ja HBV koinfektsiooniga (HBsAg-positiivsed) patsientidel tekib hepatotsellulaarne kartsinoom sagedamini kui ainult HCV-vastaste patsientidega.

HCV-kandjaid, nagu ka HBV-kandjaid, tuleks regulaarselt uurida hepatotsellulaarse kartsinoomi suhtes, kasutades ultraheli ja seerumi alfafetoproteiini (α-FP) taset.

Seos alkoholi tarbimisega

Põhja-Euroopas ja Põhja-Ameerikas on alkohoolikute, eriti eakate seas primaarse hepatotsellulaarse kartsinoomi tekkerisk neli korda suurem. Neil esinevad alati tsirroosi tunnused ja alkohol ise ei ole maksa kantserogeen.

Alkohol võib olla HBV kokartsinogeen. B-hepatiidi markereid avastatakse sageli alkohoolse tsirroosiga patsientidel, kellel on tüsistusena tekkinud hepatotsellulaarne kartsinoom. Alkoholi poolt stimuleeritud ensüümindutseerimine võib suurendada kokartsinogeenide muundumist kantserogeenideks. Alkohol võib immunosupressiooni tõttu stimuleerida ka kartsinogeneesi. Alkohol pärsib kantserogeeni vahendatud DNA alküülimist.

Alkohoolse tsirroosiga patsientidel esineva hepatotsellulaarse kartsinoomi korral leitakse HBV DNA-d mõnikord degenereerunud hepatotsüütide DNA-sse kinnitunud kujul. Siiski võib hepatotsellulaarne kartsinoom alkohoolikutel areneda isegi ilma HBV-nakkuseta (praeguse või varasema).

Mükotoksiinid

Kõige olulisem mükotoksiin on aflatoksiin, mida toodab hallitusseen Aspergillus flavis. Sellel on tugev kantserogeenne toime vikerforellile, hiirtele, merisigadele ja ahvidele. Aflatoksiini kantserogeense toime suhtes on liikide vahel erinevusi tundlikkuses. Aflatoksiin ja muud hallituses sisalduvad mürgised ained võivad kergesti sattuda toiduainetesse, eriti maapähklitesse ja teraviljakultuuridesse, eriti troopilistes tingimustes säilitamisel.

Aafrika erinevates osades on teatatud positiivsest korrelatsioonist toidus sisalduva aflatoksiini taseme ja hepatotsellulaarse kartsinoomi esinemissageduse vahel. Aflatoksiin võib toimida viirushepatiidi B puhul kokartsinogeenina.

Mosambiigis, Lõuna-Aafrikas ja Hiinas läbi viidud uuringutes on leitud kasvaja supressorgeeni p53 mutatsioone, mis on seotud aflatoksiini kõrgenenud tasemega toidus. Ühendkuningriigis, kus aflatoksiiniga kokkupuude on madal, olid need mutatsioonid maksavähihaigetel haruldased.

Rass ja sugu

Puuduvad tõendid geneetilise eelsoodumuse rolli kohta hepatotsellulaarse kartsinoomi tekkes.

Maailmas esineb hepatotsellulaarset kartsinoomi meestel kolm korda sagedamini kui naistel. Seda saab osaliselt seletada HBV suurema kandluse esinemissagedusega meestel. Võimalik on androgeeniretseptorite suurenenud ekspressioon ja östrogeeniretseptorite pärssimine kasvajarakkudel. Selle nähtuse bioloogiline tähtsus on teadmata.

Teiste tegurite roll

Hepatotsellulaarne kartsinoom raskendab harva autoimmuunse kroonilise hepatiidi ja maksatsirroosi kulgu.

Aflatoksiini tarbimine ja hepatotsellulaarse kartsinoomi esinemissagedus

Riik	Maastik	Aflatoksiini tarbimine, ng/kg päevas	HCC esinemissagedus 100 tuhande inimese kohta aastas
Keenia	Mägismaa	3.5	1,2
Tai	Sonkla linn	5.0	2.0
Svaasimaa	Stepp (kõrgel merepinnast)	5.1	2,2
Keenia	Keskmise kõrgusega mäed	5.9	2.5
Svaasimaa	Stepp (keskmine kõrgus merepinnast)	8.9	3.8
Keenia	Madalad mäed	10.0	4.0
Svaasimaa	Lebombo mäed	15.4	4.3
Tai	Ratchaburi linn	45,6	6.0
Svaasimaa	Stepp (madal merepinnast)	43.1	9.2
Mosambiik	Inhambane'i linn	222,4	13.0

Wilsoni tõve ja primaarse biliaarse tsirroosi korral on hepatotsellulaarne kartsinoom samuti väga haruldane.

Hepatotsellulaarne kartsinoom on hemokromatoosiga patsientide sagedane surmapõhjus. See esineb sageli alfa1 antitrüpsiini puudulikkuse, I tüüpi glükogeeni ladestumise haiguse ja porfüüria naha hilishommikuses vormis.

Hepatotsellulaarne kartsinoom võib olla neerusiirdamisega patsientidel ulatusliku immunosupressiivse ravi tüsistus.

Klonorhiaasi võivad tüsistada hepatotsellulaarne kartsinoom ja kolangiotsellulaarne kartsinoom.

Skistosomiaasi ja maksavähi vahel puudub kindlaks tehtud seos.

Aafrikas ja Jaapanis seostatakse hepatotsellulaarset kartsinoomi alumise õõnesveeni membraanse obstruktsiooniga.