Mis põhjustab tsüstilist fibroosi?

Tsüstilise fibroosi põhjuseks on tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori (CFTR) geeni mutatsioon, mis asub 7. kromosoomi pika haru keskel. Geenimutatsiooni tagajärjel muutub eksokriinsete näärmete toodetav eritis liiga viskoosseks, mis põhjustab haiguse patogeneesi. On avastatud üle 1000 erineva mutatsioonivariandi, mis viivad haiguse tekkeni erineva raskusastmega sümptomitega.

Homosügootse geeni mutatsioonid põhjustavad epiteelirakkude membraanides kloriidikanalit moodustava valgu sünteesi häireid, mis tagab kloriidioonide passiivse transpordi. Selle patoloogia tagajärjel eritavad eksokriinsed näärmed viskoosset sekreeti, milles on kõrge elektrolüütide ja valgu kontsentratsioon.

Kõige raskemad on bronhopulmonaalsüsteemi ja kõhunäärme kahjustused. Hingamisteede kahjustus on tsüstilise fibroosi puhul tüüpiline, kuid varased kopsude muutused tekivad tavaliselt pärast 5-7 elunädalat lapsel bronhide limaskesta hüpertroofia ja karikrakkude hüperplaasia näol. Bronhide isepuhastuva mehhanismi häire, mis aitab kaasa patogeense mikrofloora vohamisele ja põletiku - bronhioliidi ja bronhiidi - tekkele. Seejärel tekib limaskesta turse, sekundaarne bronhospasm ja bronhide valendiku vähenemine, viskoossete bronhisekreetide tootmise suurenemine, mukotsiliaarse kliirensi progresseeruv halvenemine - tekib bronhide obstruktsiooni nõiaring.

Seedetrakti häirete patogeneesis mängivad peamist rolli sekretoorsed häired, mis põhinevad vee-elektrolüütide komponendi vähenemisel ja pankrease mahla paksenemisel, väljavoolu raskustel ja stagnatsioonil, mis viib erituskanalite laienemiseni, näärmekoe atroofiani ja fibroosi tekkeni. Nende muutuste areng kõhunäärmes toimub järk-järgult, jõudes 2-3 aasta pärast täieliku armistumise staadiumini. Pankrease ensüümide (lipaasi, trüpsiini ja amülaasi) eritumine sooleõõnde on häiritud.

Varaseim ja tõsiseim soolesümptom on mekoonium iileus (niudesoole lõpposa obstruktiivne obstruktsioon viskoosse mekooniumi kogunemise tõttu), mis tekib pankrease puudulikkuse ja peensoole näärmete düsfunktsiooni tõttu. Kirjanduse andmetel esineb mekoonium iileust 5–15%-l patsientidest (keskmiselt 6,5%) ja seda peetakse tsüstilise fibroosi raske vormi tunnuseks.

Muutused hepatobiliaarses süsteemis, mis on tavaliselt pikka aega asümptomaatilised, on täheldatud peaaegu kõigil erinevas vanuses patsientidel.

Mis juhtub tsüstilise fibroosi korral?

Bronhiaalsüsteem

Hingamisteede limaskesta karikrakud ja näärmed toodavad suures koguses sekreeti. Tsüstilise fibroosi korral iseloomustab toodetavat sekreeti suurenenud viskoossus, mis põhjustab selle kogunemist bronhide ja bronhioolide valendikusse ning nende täielikku või osalist ummistust. Tsüstilise fibroosi korral tekivad kopsudes juba lapsepõlves, sageli esimesel eluaastal, tingimused patogeensete ja oportunistlike bakterite paljunemiseks. Antimikroobse kaitse mehhanismid, sealhulgas aktiivne mukotsiliaarne kliirens, mis tavaliselt on võimelised vastu seisma välistele patogeensetele ainetele, pärssima ja ennetama infektsiooni arengut, on tsüstilise fibroosi korral ebaefektiivsed. Kohalikud kaitsemehhanismid nõrgenevad eriti järsult hingamisteede viirusnakkuste taustal, "avades väravad" patogeensete mikroorganismide - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa - tungimiseks. Viskoosse lima kogunemine on mikroorganismide toitainekeskkond ja nende paljunemise tagajärjel tekib mädane põletik. Mukotsiliaarse kliirensi häire korral suureneb obstruktsioon, mis viib seisundi süvenemiseni, suurema koekahjustuseni ja nõiaringi - "obstruktsioon-nakkus-põletik" - tekkeni.

Kõige sagedamini on alumisi hingamisteid mõjutav esimene bakteriaalne tekitaja S. aureus (kõige sagedamini isoleeritakse see tsüstilise fibroosiga laste rögast esimestel eluaastatel). Hiljem ilmub patogeensesse mikrofloorasse P. aeruginosa. Kui alla 6 kuu vanuste laste rögas tuvastatakse P. aeruginosa ja S. aureus ning teisi patogeenseid baktereid, võime kindlalt rääkida lapse alumiste hingamisteede kroonilisest koloniseerimisest nende mikroorganismidega. P. aeruginosa põhjustatud kroonilise nakkusprotsessi progresseerumisega kaasneb tavaliselt alumiste hingamisteede kahjustuse sümptomite süvenemine ja kopsufunktsiooni progresseeruv halvenemine. Mõned patogeenid on võimelised muutuma mukoidseteks (limaskesteks) vormideks, mis on resistentsed immuunkaitsefaktorite ja antimikroobsete ravimite suhtes. Alumiste hingamisteede kroonilise nakkusprotsessi tekkega on P. aeruginosa peaaegu võimatu täielikult elimineerida.

Hingamisteede viirusinfektsiooni taustal nakatuvad tsüstilise fibroosiga patsiendid sageli H. influenzae'sse, mis põhjustab raskeid hingamishäireid. Burkholderia cepacia roll tsüstilise fibroosiga patsientide alumiste hingamisteede kahjustustes on suurenenud. Ligikaudu 1/3 patsientidest esineb Burkholderia cepacia nakkuse taustal bronhopulmonaalsüsteemi nakkus- ja põletikulise protsessi sagedane ägenemine. Ilmneb nn seraaa sündroom, mida iseloomustab fulminantse kopsupõletiku ja septitseemia teke (mis viitab halvale prognoosile). Teistel patsientidel ei mõjuta Burkholderia cepacia haiguse kulgu oluliselt. B. cepacia esinemine rögas näitab suurt riski P. aeruginosa, S. aureus'e ja H. influenzae'ga superinfektsiooni tekkeks.

Mõnikord leitakse tsüstilise fibroosiga patsientide rögast ka teisi patogeense mikrofloora esindajaid - Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens. Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., mille rolli tsüstilise fibroosi patogeneesis pole lõplikult kindlaks tehtud.

Kopsude seeninfektsioon areneb tsüstilise fibroosi korral samuti üsna sageli. Aspergillus fumigatus põhjustab tsüstilise fibroosi korral kõige raskemat ja kliiniliselt ilmsemat kopsude mükoosi vormi - allergilist bronhopulmonaalset aspergilloosi, mille esinemissagedus varieerub 0,6–11%. Õigeaegse diagnoosi ja piisava ravi puudumisel komplitseerub seeninfektsioon proksimaalse bronhoektaasia tekkeks, mis põhjustab ventilatsioonihäirete raskusastme kiiret suurenemist.

S. Verhaeghe jt (2007) andmetel on tsüstilise fibroosiga loodete kopsukoes suurenenud põletikuliste tsütokiinide kontsentratsioon, mis viitab infektsiooni tekkele eelnevate põletikuliste protsesside varajasele algusele. Immunoloogilisi häireid süvendab alumiste hingamisteede pikaajaline koloniseerimine P. aeruginosa poolt. Paljunemise käigus toodavad need mikroorganismid virulentsusfaktoreid:

• alumiste hingamisteede epiteeli kahjustamine;
• põletikuliste mediaatorite tootmise stimuleerimine;
• kapillaaride läbilaskvuse suurenemine;
• Stimuleerib leukotsüütide infiltratsiooni kopsukoes.

Kõhunääre

Pankrease juhad võivad ummistuda sekreedi hüüvetega, mis sageli juhtub juba enne lapse sündi. Selle tulemusena ei jõua atsinaarrakkude toodetud pankrease ensüümid kaksteistsõrmiksoole ning aja jooksul kogunevad ja aktiveeruvad ummistunud juhades, põhjustades pankreasekoe autolüüsi. Sageli näeb pankreas juba esimesel elukuul välja nagu tsüstide ja kiudude koe kogum (sellest ka haiguse teine nimetus - tsüstiline fibroos). Pankrease eksokriinse osa hävimise tagajärjel on häiritud seedimise ja imendumise protsessid (peamiselt rasvade ja valkude puhul), tekib rasvlahustuvate vitamiinide (A, D, E ja K) puudus, mis piisava ravi puudumisel viib lapse füüsilise arengu hilinemiseni. Tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori geeni mõnede mutatsioonide korral tekivad kõhunäärmes muutused aeglaselt ja selle funktsioon säilib aastaid.

Seedetrakt

Mekoonium iileus on peensoole distaalse osa ummistus paksu ja viskoosse mekooniumiga. See on tsüstilise fibroosi tüsistus, mis tekib vastsündinutel naatriumi, kloori ja vee transpordi häire tõttu peensooles ning viib sageli selle atresiani. Liigselt sisuga paisunud soolesein võib rebeneda, põhjustades mekooniumperitoniidi teket (sageli tekib see juba enne lapse sündi).

Soole näärmete väga viskoosne eritis võib koos väljaheitega nii lastel kui ka täiskasvanutel ummistada soole valendikku. Kõige sagedamini tekib äge, subakuutne või krooniline obstruktsioon, mis viib soolesulguse tekkeni, peensoole distaalses ja jämesoole proksimaalses osas. Peensoole invaginatsioonid põhjustavad tsüstilise fibroosiga lastel sageli soolesulguse teket.

Tsüstilise fibroosiga patsientidel on gastroösofageaalne refluks sageli põhjustatud maosisu hilinenud evakueerimisest, suurenenud soolhappe tootmisest ja mao peristaltika häiretest. Gastroösofageaalse refluksi teket soodustab ka teatud ravimite võtmine, mis vähendavad alumise söögitoru sulgurlihase toonust (teofülliin, salbutamool) või teatud tüüpi füsioteraapia. Maosisu korduv või pidev tagasivool söögitorusse põhjustab erineva raskusastmega söögitorupõletiku, mõnikord Barretti söögitoru, teket. Kõrge gastroösofageaalse refluksi korral on võimalik maosisu aspiratsioon ja aspiratsioonipneumoonia teke.

Nahk

Tsüstilise fibroosi korral ületab higinäärmete eritiste naatriumkloriidi sisaldus normaalset taset ligikaudu 5 korda. Selliseid higinäärmete funktsiooni muutusi saab tuvastada juba sünnihetkel ja need püsivad kogu patsiendi elu jooksul. Kuumas kliimas põhjustab naatriumkloriidi liigne kadu higiga elektrolüütide tasakaaluhäireid ja metaboolset alkaloosi, mis soodustab kuumarabandust.

Reproduktiivsüsteem

Tsüstilise fibroosiga meestel tekib primaarne azoospermia seemnejuha kaasasündinud puudumise, atroofia või obstruktsiooni tõttu. Sarnaseid sugunäärmete struktuuri ja toimimise anomaaliaid esineb ka mõnedel meestel, kes on tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori geeni mutatsiooni heterosügootsed kandjad.

Naiste viljakuse vähenemine on tingitud emakakaela lima suurenenud viskoossusest, mis raskendab sperma migreerumist tupest.