Notsitseptilise seljavalu ravi

Notsitseptiivse valusündroomi ravi hõlmab kolme aspekti:

• notsitseptiivse voolu piiramine vigastuskohast kesknärvisüsteemi,
• algogeenide sünteesi ja sekretsiooni pärssimine,
• antinotsitseptsiooni aktiveerimine.

Notsitseptiivsete impulsside piiramine

Vigastuskohast kasutatakse lokaalanesteetikume, millest populaarseimad on prokaiin (novokaiin) ja lidokaiin. Nende toimemehhanism on blokeerida neuroni membraani naatriumikanaleid ja selle jätkeid. Ilma naatriumisüsteemi aktiveerimiseta on aktsioonipotentsiaali ja sellest tulenevalt ka notsitseptiivse impulsi teke võimatu.

Notsitseptiivse aferentatsiooni katkestamiseks kasutatakse perifeersete närvide ja seljaaju juhtivuse blokeerimise meetodeid. Selles käsiraamatus ei taotle me vastavate meetodite üksikasjalikku tutvustamist; neid käsitletakse üksikasjalikult valuvaigistamise meetodeid käsitlevas erialakirjanduses. Anname lühidalt ülevaate kasutatud blokeerimismeetoditest:

• Pinna anesteesia
• Infiltratsioonianesteesia
• Regionaalne anesteesia (perifeerse närvi blokaad)
• Keskblokaad

Pindmise anesteesia eesmärk on blokeerida notsitseptorite ergastamist, kui valu põhjus lokaliseerub naha pealiskaudselt. Üldises terapeutilises või neuroloogilises praktikas on võimalik kasutada "sidrunikoore" tüüpi infiltratsiooni 0,5–0,25% novokaiini lahusega. Võimalik on kasutada lokaalanesteetikume salvide ja geelide kujul.

Infiltratsioonianesteesiat kasutatakse anesteetikumi viimiseks naha ja skeletilihaste sügavatesse kihtidesse (nt müogeensetesse haaratsite tsoonidesse). Eelistatud aine on prokaiin.

Regionaalanesteesiat (perifeerse närvi blokaadi) peaksid läbi viima spetsiaalse väljaõppega spetsialistid. Perifeerse närvi blokaadi raskete tüsistuste hulka kuuluvad apnoe, vereringe depressioon ja epileptilised krambid. Raskete tüsistuste varajaseks diagnoosimiseks ja edukaks raviks tuleks järgida samu põhilise jälgimise standardeid nagu üldanesteesia puhul. Praegu kasutatakse õlapõimiku blokaadi (supraklavikulaarne ja subklaviaarne), rindkerevaheliste närvide blokaadi, lihas-naha närvide blokaadi, radiaal-, mediaan- ja küünarnärvi blokaadi, ülajäsemete sõrmenärvi blokaadi, Birou intravenoosset ülajäsemete regionaalanesteesiat, reieluu-, obturaatori- ja selaschi närvide blokaadi. Närvide blokaad popliteaallohus, jala regionaalanesteesia, alajäsemete intravenoosne regionaalanesteesia Bieri järgi, rindkerevaheliste närvide ja kaelapõimiku blokaad, parevertebraalne rindkere blokaad, ilioinguinaalsete, iliohüpogastraalsete, reieluu-suguelundite närvide blokaad, peenise infiltraalanesteesia.

Spinaal-, epiduraal- ja kaudaalanesteesia hõlmab lokaalanesteetikumi manustamist seljaaju lähedale, seega nimetatakse neid ühiselt "keskblokaadiks".

Spinaalanesteesia hõlmab lokaalanesteesia lahuse süstimist seljaaju subarahnoidaalsesse ruumi. Seda kasutatakse alajäsemete, puusaliigese, perineumi, alakõhu ja nimmelülide operatsioonidel. Spinaalanesteesiat saab teha ainult operatsioonitoas, mis on täielikult varustatud jälgimiseks, üldnarkoosiks ja elustamiseks.

Erinevalt spinaalanesteesiast, mis põhjustab täieliku blokaadi, võib epiduraalanesteesia pakkuda valikuid nõrga motoorse blokaadiga analgeesiast kuni sügava anesteesia ja täieliku motoorse blokaadini, mis sõltub anesteetikumi valikust, selle kontsentratsioonist ja annusest. Epiduraalanesteesiat kasutatakse mitmesuguste kirurgiliste sekkumiste puhul, sünnituse esimesel perioodil, postoperatiivse valu leevendamiseks. Epiduraalanesteesiat saab läbi viia ainult siis, kui on olemas täielik varustus ja ravimid, mis on vajalikud võimalike tüsistuste raviks - alates kergest arteriaalsest hüpotensioonist kuni vereringeseiskumiseni.

Kaudaalanesteesia hõlmab anesteetikumi manustamist läbi sakraalse hiatuse, mis on ristluu alumises osas asuv keskjoone luudefekt, mida katab tihe sakrokokkügeaalne side. 5–10%-l inimestest sakraalne hiatus puudub, seega pole kaudaalanesteesia neil võimalik. Nagu nimmelülide epiduraalruum, on ka sakraalne kanal täidetud venoosse põimiku ja lahtise sidekoega.

Algogeenide sünteesi ja sekretsiooni pärssimine

Üks perifeerse sensibiliseerimise ja primaarse hüperalgeesia mehhanisme on algogeenide süntees ja sekretsioon kahjustuse kohas. Kudede kahjustuse korral metaboliseerib fosfolipaas A2 rakumembraanide fosfolipiide arahhidoonhappeks, mis omakorda oksüdeeritakse ensüümi tsüklooksügenaasi (COX) abil tsüklilisteks endoperoksiidideks, mis muundatakse ensüümide prostaglandiinisomeraasi, tromboksaani süntetaasi ja prostatsükliini süntetaasi abil vastavalt prostaglandiinideks, tromboksaan A2-ks ja prostatsükliinideks. Prostaglandiinid (PG) võivad nii otseselt stimuleerida perifeerseid notsitseptoreid (PGE2, PGI2) kui ka neid sensibiliseerida (PGE2, PGE1, PGF2a, PGI2). Seljaaju ja aju struktuuridesse suunduva aferentse notsitseptiivse voolu suurenemise tagajärjel tekib NMDA-sõltuv rakusisese kaltsiumi kontsentratsiooni tõus, mis põhjustab fosfolipaas A2 aktivatsiooni, mis stimuleerib vaba arahhidoonhappe moodustumist ja prostaglandiinide sünteesi neuronites, mis omakorda suurendab seljaaju notsitseptiivsete neuronite erutuvust. COX-i inhibeerivad mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVR) rühma kuuluvad ravimid.

Vaatamata mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite laiale valikule on kõigil selle ravimiklassi "standardsetel" ravimitel ühised positiivsed ja negatiivsed omadused. See on tingitud nende farmakoloogilise aktiivsuse universaalsest molekulaarsest mehhanismist, nimelt COX-i inhibeerimisest. COX-i isovorme on kaks: "struktuurne" ensüüm COX-1, mis reguleerib PG tootmist, tagades rakkude füsioloogilise aktiivsuse, ja indutseeritav isoensüüm COX-2, mis osaleb PG sünteesis põletikukoldes. On näidatud, et MSPVA-de valuvaigistav toime määratakse COX-2 inhibeerimise teel ja kõrvaltoimed (seedetrakti kahjustus, neerufunktsiooni häire ja trombotsüütide agregatsioon) määratakse COX-1 inhibeerimise teel. On andmeid ka teiste MSPVA-de valuvaigistava toime mehhanismide kohta. Nende hulka kuuluvad: tsentraalne opioidilaadne antinotsitseptiivne toime, NMDA retseptorite blokeerimine (künureenhappe sünteesi suurenemine), G-valgu subühikute konformatsiooni muutused, aferentsete valusignaalide (neurokiniinide, glutamaadi) pärssimine, serotoniini sisalduse suurenemine ja krambivastane toime.

Praegu kasutatakse kliinilises praktikas mitteselektiivseid COX-i inhibiitoreid, mis blokeerivad nii ensüümi isovorme kui ka "selektiivseid" COX-2 inhibiitoreid. FDA (2005) soovituste kohaselt on COX-2 suhtes selektiivsed MSPVA-d koksiibid; COX-2 mitteselektiivsed mittesteroidsed põletikuvastased ravimid on diklofenak, diflunisaal, etodolak, fenoprofeen, flurbiprofeen, ibuprofeen, indometatsiin, ketoprofeen, ketorolak, mefenaamhape, meloksikaam, nabumetoon, naprokseen, oksaprosiin, lornoksikaam, piroksikaam, salsalaat, sulindak, tolmetiin.

Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamise soovituste (2009) kohaselt kuuluvad selektiivsete COX-2 inhibiitorite hulka koksiibid ja mõned teised MSPVA-d (meloksikaam, nimesuliid, nabumetoon, etololak).

Traditsiooniliste MSPVA-de seas on „kuldstandardiks“ endiselt naatriumdiklofenak, millel on kõik vajalikud ravimvormid – süstelahus, tabletid ja ravimküünlad. „Riski ja kasu“ suhte poolest on diklofenak koksiibide ja teiste traditsiooniliste MSPVA-de vahepealsel positsioonil.

Vaatamata ravimite selektiivsuse erinevustele on FDA välja töötanud COX-i inhibiitorite kasutamise üldised soovitused:

• Kogu MSPVA-de klassi (välja arvatud aspiriini väikesed annused) kasutamisel on võimalik kardiovaskulaarsete tüsistuste suurenemine.
• Kõikide MSPVA-de, nii selektiivsete kui ka traditsiooniliste, sealhulgas käsimüügiravimite, juhistele on soovitatav lisada täiendavaid hoiatusi kardiovaskulaarsete ja seedetrakti tüsistuste tekkimise võimaluse kohta.
• Kõikide MSPVA-de väljakirjutamisel on soovitatav kasutada minimaalset efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul.
• Kõik traditsiooniliste MSPVA-de tootjad peavad esitama kliiniliste uuringute ülevaate ja tulemused, et saaks edaspidi analüüsida ja hinnata MSPVA-de kasutamisega seotud kardiovaskulaarseid riske.
• Need otsused kehtivad ka käsimüügis olevate MSPVA-de kohta.

2002. aastal teatasid DLSimmons jt tsüklooksügenaasi kolmanda isovormi, COX-3, avastamise, mida ekspresseeritakse peamiselt neuronites ja mis ei ole otseselt seotud kudede põletikuga, kuid mängib rolli valu moduleerimisel ja palaviku tekkes ning COX-3 spetsiifiline inhibiitor on atsetaminofeen.

Atsetaminofeenil on valuvaigistav toime ilma olulise lokaalse põletikuvastase komponendita ning see on üks WHO poolt kroonilise valu, sealhulgas vähivalu raviks soovitatud mitteopioidsetest valuvaigistitest. Valuvaigistina on see MSPVA-dest ja metüülsulfasoolist mõnevõrra halvem, kuid seda saab kasutada koos ühega neist parema tulemusega.

Metamisooli naatriumil on hea valuvaigistav toime, mis on võrreldav MSPVA-dega, kuid erineb viimastest nõrgalt väljendunud põletikuvastase toime poolest. Paljudes välisriikides on metamisooli kliiniline kasutamine keelatud pikaajalise ravi ajal võimalike surmaga lõppevate hematotoksilisuse reaktsioonide (agranulotsütoos) tõttu. Siiski on MSPVA-de (MSPVA-de põhjustatud verejooks, neerupuudulikkus, inafülaktiline šokk) ja paratsetamooli (maksapuudulikkus, anafülaksia) kasutamisel võimalikud ka rasked tüsistused, sealhulgas surmaga lõppevad. Metamisooli kliinilisest kasutamisest keeldumist selles etapis tuleks pidada ennatlikuks, kuna see laiendab ägeda ja kroonilise valu mitteopioidse ravi võimalusi, eriti MSPVA-de ja paratsetamooli kasutamise vastunäidustuste korral. Metamisooli kõrvaltoimed võivad avalduda erineva raskusastmega sklerogeensete reaktsioonidena, vereloome pärssimisena (agranulotsütoos) ja neerufunktsiooni kahjustusena (eriti dehüdreeritud patsientidel). Metamisooli ja MSPVA-sid ei tohiks samaaegselt välja kirjutada kombineeritud nefrotoksilise toime ohu tõttu.

Praegu on mitte-narkootiliste valuvaigistite klassifikatsioon COX-isovormide suhtes järgmine

Ravimite rühmad	Näide
Mitteselektiivsed COX-i inhibiitorid	MSPVA-d, atsetüülsalitsüülhape suurtes annustes
Selektiivsed COX-2 inhibiitorid	Koksiibid, meloksikaam, nimesuliid, nabumetoon, etodolak
NOG-3 selektiivsed inhibiitorid	Atsetaminofeen, metamizool
Selektiivsed COX-1 inhibiitorid	Atsetüülsalitsüülhappe väikesed annused (blokeerib COX-1-st sõltuvat agregatsiooni Trombotsüüdid, kuid puudub põletikuvastane ja valuvaigistav toime)

Antinotsitseptsiooni aktiveerimine

Erinevatesse klassidesse kuuluvate ravimite puhul on võimalik notsitseptiivse ja antinotsitseptiivse süsteemi aktiivsuse tasakaalu nihkumine viimase suunas, kas ergastavate aminohapete (glutamaat, aspartaat) sekretsiooni pärssimise või inhibeerivate aminohapete (GABA) sekretsiooni aktiveerimise kaudu.

_{α2-adrenoretseptorite agonistid} on leidnud laialdast rakendust somatogeense valu ravis. Üks selle seeria kõige tõhusamaid ja ohutumaid ravimeid on tisanidiin. Selle valuvaigistav toime on seotud seljaaju presünaptiliste α2-adrenoretseptorite aktiveerimisega _, mis piirab ergastavate aminohapete sekretsiooni notsitseptorite tsentraalsetest terminaalidest. Tisanidiini vaieldamatu positiivne omadus on rahustava toime olemasolu, mis on oluline une normaliseerimiseks ägeda ja kroonilise valuga patsientidel. Lisaks on ravimil mao sekretsiooni pärssimise tõttu gastroprotektiivne toime. Hiljuti registreeriti Venemaal aeglase (modifitseeritud vabanemisega) tisanidiini vorm - Sirdalud MR (Sirdalud MP). Kapsel sisaldab 6 mg tisanidiini, mis vabaneb aeglaselt 24 tunni jooksul. Ravimi farmakokineetika on soodsam kui tavalisel sirdaludil, kuna see võimaldab säilitada ravimi optimaalset kontsentratsiooni veres pikema aja jooksul, ilma unisust põhjustavate kõrgete tippkontsentratsioonideta.

Seega on perifeerse ja tsentraalse sensibiliseerimise samaaegseks pärssimiseks soovitatav samaaegselt välja kirjutada MSPVA-sid ja tisanidiini, mis samaaegselt neutraliseerib gastrotoksilisust ning omab rahustavat ja lihaseid lõõgastavat toimet.

Antinotsitseptsiooni aktiveerimine on võimalik ka bensodiasepiinide GABA-ergilise ülekande potentseerimise kaudu. On kindlaks tehtud kahte tüüpi bensodiasepiiniretseptorite olemasolu: 1. tüüpi retseptorid domineerivad väikeajus, globus pallidus'es ja ajukoores ning 2. tüüpi retseptorid - sabatuumas ja putamenis. 1. tüüpi retseptorid osalevad anksiolüütilise toime rakendamises ja 2. tüüp vahendab bensodiasepiinide krambivastast toimet. Bensodiasepiini retseptorid lokaliseeruvad kesknärvisüsteemi GABA-ergiliste süsteemide postsünaptilistel membraanidel. GABA retseptori aktiveerimine vabanenud neurotransmitteri poolt viib selle kanali avanemiseni, membraani läbilaskvuse suurenemiseni kloori jaoks ja sellest tulenevalt postsünaptilise membraani hüperpolariseerumiseni, mis omakorda suurendab raku vastupanuvõimet erutussignaalidele. Bensodiasepiinid pikendavad avatud ioonkanalite eluiga vastusena GABA-le, mõjutamata kanalite arvu ega kloriidioonide liikumist.

Viimasel ajal on palju tähelepanu pööratud magneesiumipuudusele neuroloogiliste häirete tekkes. Magneesiumioon on füsioloogiline NMDA retseptoritega seotud kaltsiumikanalite blokaator. Magneesiumipuudus avaldub retseptorite, sealhulgas notsitseptorite sensibiliseerumises, mis võib avalduda paresteesias, kesknärvisüsteemi neuronite sensibiliseerumises (rahutute jalgade sündroom, suurenenud lihaste kontraktiilsus, krambid, lihas-skeleti häired). Magneesiumipuuduse efektiivne korrigeerija on ravimid, mis sisaldavad orgaanilisi magneesiumisooli, näiteks magneesiumlaktaat (Magnelis B6). Orgaanilistel magneesiumisooladel on kõrge biosaadavus ja kõrvaltoimed puuduvad. Kliiniline kogemus näitab vajadust korrigeerida magneesiumipuudust kroonilise valu korral.