Osteoartriidi patogeneesi geneetilised ja metaboolsed aspektid

Mehaaniliste tegurite roll osteoartriidi patogeneesis on vaieldamatu, kuid on veenvaid tõendeid selle kohta, et mõned osteoartriidi vormid on päritavad vastavalt Mendeli seadustele. Pärilikud osteoartropaatiad võib jagada:

• primaarne generaliseerunud osteoartriit (PGAO),
• kristallidega seotud artropaatiad,
• päriliku osteokondrodüsplaasia tõttu tekkinud enneaegne osteoartriit.

1803. aastal kirjeldas W. Heberden käte distaalsete interfalangeaalliigeste seljapinnal "kergelt tihedaid sõlmi, väikese hernesuurusi". See sümptom eristab autori sõnul osteoartriiti teistest liigesehaigustest, sealhulgas podagrast. J. Hayagarth (1805) laiendas Heberdeni sõlmede kliinilist kirjeldust, märkides nende sagedast seost teiste lokalisatsioonide artroosiga. Hiljem kirjeldas Bouchard sarnaseid sõlmi käte proksimaalsete interfalangeaalliigeste seljapinnal. Kasutades terminit "Heberdeni ja Bouchardi sõlmed", eristas W. Osier "hüpertroofilist artriiti" ja "deformeerivat artriiti" (1909). 1953. aastal avastasid RM Stecher ja H. Hersh Heberdeni sõlmede levimuse pereliikmete seas ja jõudsid järeldusele, et need päranduvad autosomaalselt dominantsel viisil. RM Stecheri ja H. Hershi avastusele järgnenud uuringud näitasid Heberdeni ja Bouchardi sõlmede seost teiste liigeste degeneratiivsete kahjustustega. Kliinilise uuringu andmete ja HLA tüpiseerimise põhjal pakkusid J. S. Lawrence (1977), J. S. Lawrence jt (1983) välja polügeense pärandumise, mitte üksiku geeni defekti olemasolu.

Päriliku osteoartriidi fenotüübiline spekter varieerub laias laastus kergetest vormidest, mis ilmnevad kliiniliselt alles hilises täiskasvanueas, kuni väga raskete vormideni, mis avalduvad lapsepõlves. Traditsiooniliselt on kõiki neid vorme liigitatud sekundaarseks osteoartriidiks. Nüüdseks on teada, et mõned neist fenotüüpidest on põhjustatud liigesekõhre rakuvälise kihi (ECM) makromolekule kodeerivate geenide mutatsioonidest, mis häirivad kõhremaatriksi terviklikkust ning kondrotsüütide proliferatsiooni ja geeniekspressiooni regulatsiooni. Need pärilikud haigused esindavad osteoartriidi selget alarühma, mis erineb sekundaarsest osteoartriidist.

Päriliku ja sekundaarse osteoartriidi erinevused (Williams CJ ja Jimenez SA, 1999 järgi)

	Pärilik osteoartriit	Teisene osteoartriit
Etioloogia	Liigesekõhredes ekspresseeritud geenide mutatsioon	Erinevad pärilikud ja omandatud haigused
Patogenees	Liigese kõhre struktuuriliste või funktsionaalsete komponentide kahjustus	Haiguse sekundaarsed ilmingud, mis ei mõjuta alati ainult liigesekõhre
Ravi	Geeniteraapia abil võib olla võimalik geenidefekti korrigeerida	Põhihaiguse ravi

Kondrodüsplaasia/osteokondrodüsplaasia on kliiniliselt heterogeensete haiguste rühm, mida iseloomustavad liigesekõhre ja kasvuplaadi kasvu ja arengu kõrvalekalded. Mõned Crohni tõved/obsessiiv-kompulsiivse häire (CD) vormid viivad osteoartriidi varajase arenguni, mida iseloomustab kliiniliselt raske kulg. Nende hulgas on järgmised haigused:

• spondüloepifüüsi düsplaasia (SED),
• Stickleri sündroom,
• Knista düsplaasia
• mitme epifüüsi düsplaasia (MED),
• metafüüsi kondrodüsplaasia (MCD),
• mõned oto-spondülo-meta-epifüüsi düsplaasiad (OSMED).

Pärilikud düsplaasiad, mida iseloomustab varajane osteoartriit (vastavalt Williams CJ ja Jimenez SA, 1999)

Haigus	Lookus	Pärimise liik	Muteerunud geen	Mutatsiooni tüüp
Varajane osteoartriit koos hilise SED-ga (OAR)*	12q13.1-q13.2	PÕRGU	VEERG 2 A,	Aluse asendamine, sisestamine, deletsioon
Stickleri sündroom (STL1)	12q13.1-q13.2	PÕRGU	COL2A1	Aluse vahetamine, sisestamine
Stickleri sündroom (STL2)	6p21.3	PÕRGU	KOOLA	Lisamine, kustutamine
Stickleri sündroom	1p21	PÕRGU	KOOLA	Aluse asendamine
Wagneri sündroom	12q13.1-q13.2	PÕRGU	COUA,	Aluse asendamine
OSMED	6p21.3	AR	KOOLA	Aluse asendamine
Marshalli sündroom	1p21	PÕRGU	KOOLA	Sisesta
Knista düsplaasia	12q13.1-q13.2	PÕRGU	KOOLA	Lisamine, kustutamine
M3fl(EDM1)	19.13.1	PÕRGU	COMP	Aluse asendamine
KESKMINE (EDM 2)	1р32.2-рЗЗ	PÕRGU	KOOLA	Sisesta
MCDS	6q21-q22.3	PÕRGU	KOOLA	Aluse asendamine, deletsioon
MCDJ Jansen	Зр21.2–р21.3	PÕRGU	PTHR,	Aluse asendamine

*Lokuse sümbolid on esitatud sulgudes; AD - autosomaalne dominantne; AR - autosomaalne retsessiivne

Spondüloepifüüsi düsplaasia

Spondüloepifüüsi düsplaasiad (SED) hõlmavad heterogeenset haiguste rühma, millel on autosomaalne dominantne pärandumisviis, mida iseloomustab aksiaalse skeleti ebanormaalne areng ja pikkade toruluude epifüüsi rasked muutused, mis sageli põhjustavad kääbuskasvu. SED-il on sageli raske kliiniline kulg, millega kaasneb keha ja vähemal määral jäsemete lühenemine.

Hilisemas eas avalduvate EDS-i vormide puhul on fenotüüp sageli vähe muutunud ja ei pruugi kliiniliselt avalduda enne noorukieas, mil tekib raske osteoartroos. Nimmepiirkonna deformatsioon võib avalduda lülidevaheliste ketaste ahenemise, platyspondüülia ja kerge küfoskolioosina. Samuti tuvastatakse perifeersete liigeste epifüüside anomaaliaid ja nende varajasi degeneratiivseid muutusi. Perifeerse liigeste kahjustuse kõige püsivam märk on pahkluu- ja põlveliigeste liigespindade lamenemine, samuti reieluu interkondülaarse soone lamenemine. Reieluu pea ja kaela anomaaliad avastatakse sageli puusaliigese osteoartroosi tekkega, mis avaldub noorukieas.

Kuna II tüüpi kollageen on hüaliinkõhre rakuvälise kihi (ECM) peamine komponent, on oletatud, et seda kodeeriv geen COL1A on EDS-i põhjustaja. Esimene kirjeldus geneetilisest seosest varajase osteoartriidi fenotüübi ja hilise algusega EDS-iga ning prokollageeni II tüüpi geeni COL ₂ A vahel pärineb aastatest 1989 ja 1990. Esimene aruanne COL ₂ A mutatsiooni kohta sugulastel, kellel oli varajane osteoartriit ja hilise algusega EDS, hõlmas Arg519>Cys aluse asendust. Praeguseks on tuvastatud veel neli sarnaste mutatsioonidega perekonda. Teise perekonna liikmetel, kellel oli varajane OA ja kerge EDS, leiti Arg75>Cys aluse asendus, kuigi selle perekonna liikmete EDS-i fenotüüp ei ole sarnane perekonna fenotüübiga, millel on arginiini asendus tsüsteiiniks positsioonis 519. Teisi mutatsioone COL ₂ A-Gly976>Ser, Gly493>Ser leiti ka EDS-iga perekondade liikmetelt. J. Spranger jt. (1994) kasutas terminit "11. tüüpi kollagenopaatia", et kirjeldada kõhrekoe pärilikke haigusi, mille puhul esineb primaarne mutatsioon prokollageeni II tüüpi geenis COL1A.

Stickleri sündroomi klassikaline vorm

Seda kirjeldasid esmakordselt 1965. aastal GB Stickler ja tema kolleegid, kes nimetasid seda pärilikuks artro-oftalmopaatiaks. GB Stickleri kirjeldatud sündroomi iseloomustasid nägemishäired ja raske degeneratiivne liigesehaigus, mis tavaliselt tekib elu kolmandal või neljandal kümnendil. See on autosoom-dominantne häire, mille esinemissagedus on ligikaudu 1 juhtum 10 000 elussünni kohta. Kliiniliseks pildiks on lühinägelikkus, progresseeruv kurtus, suulaelõhe, lõualuu hüpoplaasia (Pierre-Robini anomaalia) ja epifüüside hüpoplaasia. Vastsündinuperioodil näitavad Stickleri sündroomiga patsientide röntgenülesvõtted suurenenud epifüüsid, peamiselt reieluu proksimaalset osa ja sääreluu distaalset osa. Kasvu ajal tekib epifüüsi düsplaasia, mis avaldub epifüüside ebaregulaarse luustumise ja järgnevate degeneratiivsete muutustena.

Kuna COL ₂ A-d ekspresseeritakse liigesekõhredes ja silmamuna klaaskehas, seostati Stickleri sündroomi esinemist selle geeni patoloogiaga. Mitme Stickleri sündroomiga perekonna uurimine näitas aga, et mitte kõigil perekondadel ei esine COL ₂ A-ga seotud haigust. Seda haigusvormi nimetatakse I tüüpi Stickleri sündroomiks (lookuse sümbol STL1).

Stickleri sündroomi kliiniliste ilmingute spekter on väga erinev ja praeguseks on tuvastatud mitu fenotüüpi. Nende hulgas on Wagneri sündroom, mida iseloomustab silmamuna kahjustuse domineerimine; Wagneri sündroomi korral ei teki osteoartriiti praktiliselt kunagi, kuigi patsientidel on tuvastatud COL2A geeni mutatsioon ₍ aluse asendus Gly67>Asp). Jääb selgusetuks, miks selline COL-mutatsioon kahjustab ainult klaaskeha funktsiooni ega mõjuta hüaliinkõhre.

Teine Stickleri sündroomi vorm on nn Hollandi variant; seda iseloomustavad kõik sündroomi klassikalised ilmingud, välja arvatud nägemiskahjustus. HG Brunner jt (1994) näitasid, et Stickleri sündroomi Hollandi fenotüüp on seotud mutatsiooniga COL,,A2 _geenis: domineeriv mutatsioon on 54 aluspaari pikkune deletsioon, millele järgneb eksoni deletsioon. M. Sirko-Osadsa jt (1998) teatasid teisest perekonnast, mis ei ole seotud eelmiste autorite kirjeldatuga, sarnase fenotüübi ja COL,,A2 _geeni mutatsiooniga (27 aluspaari pikkune deletsioon), mis kinnitab HG Brunneri jt (1994) andmeid. Seda varianti nimetatakse II tüüpi Stickleri sündroomiks (lookuse sümbol STL1).

Hiljuti identifitseeriti ühe perekonna liikmetel, kellel esines klaaskeha ja võrkkesta patoloogia, Stickleri sündroomi kolmas lookus, mis fenotüübiliselt erineb oluliselt sündroomi "klassikalises" variandis täheldatud muutustest. Selle perekonna liikmetel leiti mutatsioon COL2A| geenis (aluse asendus Gly97>Val). Loomulikult on AJ Richardsi jt leidude kinnitamiseks vaja uusi kirjeldusi Stickleri sündroomi selle fenotüübi ja genotüübi juhtude kohta.

Marshalli sündroomi ja Stickleri sündroomi klassikalise versiooni nosoloogilist seost on pikka aega arutatud. Nüüd liigitatakse Marshalli sündroom eraldi fenotüübiks peamiselt näoluustiku väljendunuma deformatsiooni tõttu, kuigi perifeersete liigeste kahjustus on sarnane I tüüpi Stickleri sündroomiga. Marshalli sündroomi korral algab põlveliigeste ja nimme-ristluu selgroo osteoartriit pärast 30 aastat. Sündroomi põhjuseks on mutatsioon IX tüüpi kollageeni geenis COL _n A1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

OSMED

Seda fenotüüpi kirjeldati Hollandi perekonnas, kus noorukieas ilmnesid osteoartroosi meenutavad degeneratiivsed muutused liigestes, mis mõjutasid peamiselt puusa-, põlve-, küünarnuki- ja õlaliigeseid; leiti ka iseäralikke näojooni, suurenenud nimmelordoosi, suurenenud interfalangeaalliigeseid ja kuulmislangust, kuid nägemisanomaaliaid ei tuvastatud (Vikkula M. jt, 1995). Teadlased leidsid mutatsiooni II tüüpi kollageeni COL₂A₂ α₂-ahelat _{kodeerivasgeenis}.

Knista düsplaasia

Iseloomulikud on kere ja jäsemete lühenemine, näo ja ninaselja lamenemine, eksoftalmos ja rasked liigeste anomaaliad. Kniesti sündroomiga patsientidel jätkub sünnist saati suured liigeste suurenemine ka lapsepõlves ja varases noorukieas. Neil esineb sageli ka lühinägelikkust, kuulmislangust, suulaelõhet ja jalalaba deformatsiooni; enamikul patsientidest tekivad varakult rasked degeneratiivsed muutused, mis on eriti väljendunud põlve- ja puusaliigestes. Lülisamba röntgenülesvõtted näitavad lülikehade ja platyspondüülia lamenemist ja olulist pikenemist. Pikad torukujulised luud on hantli sarnaselt deformeerunud ja epifüüside luustumine on aeglane. Käte liigestes on epifüüsid lamedad ja liigesevahed ahenenud. Liigesekõhre on pehme, selle elastsus on vähenenud; histoloogiliselt leidub selles suuri tsüste ("Šveitsi juustu" sümptom). Kniesti sündroomi põhjustab mutatsioon prokollageeni II tüüpi geenis COb2A1.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Mitme epifüüsi düsplaasia (MED)

Heterogeenne haiguste rühm, mida iseloomustab pikkade toruluude kasvuplaatide ebanormaalne areng, samuti varajane (lapsepõlves avalduv) raske osteoartriit, mis mõjutab nii aksiaalseid kui ka perifeerseid liigeseid (kõige sagedamini põlve-, puusa-, õla- ja käeliigesid). Kliiniliselt avaldub MED liigeste valu ja jäikusena, kõnnaku muutustena. MED-iga patsientidel esinevad ka minimaalsed muutused selgroos (lülikehade lamenemine erineval määral), mõnikord jääb selgroog terveks. Patsientidel on iseloomulik ka lühike kasv, kuigi kääbuskasvu tekib harva. Nägemisorganit see ei mõjuta. MED hõlmab mitmeid variante, näiteks Fairbanksi ja Ribbingi fenotüüpi.

MED-id päranduvad autosomaalselt dominantsel viisil, erineva penetrantsuse astmega. Kuna MED-ide tunnuseks on epifüüsi kasvuplaadi anomaalia, on oletatud, et need düsplaasiad on põhjustatud defektist kasvuplaadi kõhre makromolekule kodeerivates geenides. Selgus, et MED-fenotüübiga on seotud vähemalt kolm lookust. EJ Weaver jt (1993) ja JT Hecht jt (1992) uuringud välistasid MED-ide "süüdlaste" nimekirjast II ja VI tüüpi kollageeni, proteoglükaanide tuumavalgu ja kõhre sidevalgu geenid. JT Hecht jt (1993) ja R. Oehelmann jt (1994) leidsid seose MED-i, samuti kliiniliselt seotud pseudoakondroplaasia sündroomi ja 19. kromosoomi peritsentromeerse piirkonna vahel. Hilisemad uuringud tuvastasid kolmel MED-iga patsiendil (lookuse sümbol EDM1) mutatsiooni kõhre oligomeerse maatriksi valku (OMMP) kodeerivas geenis. Kuna kõik kolm mutatsiooni esinesid OMMP kaltsiumi siduvat domeeni kodeerivas geenipiirkonnas, on tõenäoline, et selle valgu kaltsiumi siduv funktsioon on kasvuplaadi kõhre normaalseks arenguks hädavajalik.

MD Briggs jt (1994) teatasid Hollandi perekonnast, kellel esines MED-fenotüüp, mis oli seotud 1. kromosoomi piirkonnaga, mis sisaldas ühte IX tüüpi kollageeni geenidest, COL1A1 (EDM _{2 lookuse sümbol). Tähelepanuväärne on see, et leitud mutatsioon oli esimene tõend kollageen II fibrillide pinnal lokaliseeritud IX tüüpi kollageeni rollist hüaliinse kõhre terviklikkuse säilitamisel. M. Deere jt (1995) näitasid, et Fairbanksi fenotüüp ei olnud geneetiliselt seotud ei EDM ega EDM2} lookusega, mis kinnitas MED heterogeensust.

Metafüüsi kondrodüsplaasia (MCD)

Hüaliinkõhre pärilike haiguste heterogeenne (on kirjeldatud üle 150 tüübi) rühm, mis avaldub kliiniliselt varajase osteoartroosina. MHD-sid iseloomustavad muutused luumetafüüsides. Kliiniliselt avalduvad need lühikese kasvu, lühenenud jäsemete, kõverdunud sääremarja ja "pardi" kõnnakuna. MHD-ga patsientidel esinevad ka teiste süsteemide (näiteks immuun- ja seedesüsteemi) kahjustuse tunnused. Täheldatakse kasvuplaadi kõhre häireid, mis histoloogiliselt avaldub prolifereerunud ja hüpertrofeerunud kondrotsüütide klastritena, mida ümbritsevad paksenenud vaheseinad ja korrastamata maatriks, samuti kaltsineerimata kõhre tungimisena subhondraalsesse luusse.

Janseni, Schmidi ja McKusicki sündroomid on enim uuritud MHD-d. Need on skeleti anomaaliate tunnuste poolest sarnased, kuid erinevad raskusastme poolest (Janseni sündroom-McKusicki sündroom-Schmidi sündroom). Kõige levinum on Schmidi sündroom (MCDS lookuse sümbol), mis pärandub autosomaalselt dominantsel viisil. Radioloogiliselt avaldub sündroom coxa vara, toruluude lühenemise ja kõverdumise, metafüüside tassikujulise deformatsioonina (mis on reieluu proksimaalses kui distaalses osas rohkem väljendunud). Kõige ilmekamad muutused on täheldatud pikkade toruluude kasvuplaatidel.

Schmidi sündroomiga patsientidel on kirjeldatud vähemalt 17 erinevat tüüpi kollageen X geeni mutatsiooni. Kollageen X ekspresseerub kasvuplaatide hüpertrofeerunud kondrotsüütides ja võib olla seotud luustumisprotsessidega. Seega on Schmidi sündroomi kõige tõenäolisem põhjus kollageen X geeni COb2A1 mutatsioon.

Janseni sündroomiga lastel esineb hüperkaltseemia, kõrgenenud uriini fosfaaditase ning madal paratüreoidhormooni (PTH) ja PT-ga seotud peptiidi tase. Viimase anomaalia on tõenäoliselt Janseni sündroomi tekke eest vastutav. 1994. aastal avaldasid AS Karaplis ja kaasautorid originaaluuringu tulemused. Pärast PT-ga seotud peptiidi kodeeriva geeni häirimist hiire embrüonaalsetes tüvirakkudes surid selle alleeli puudulikkusega hiired kohe pärast sündi. Neil leiti anomaalia subhondraalse luu arengus, häiritud kõhre kasv ja vähenenud kondrotsüütide proliferatsioon. 1995. aastal teatasid E. Schipani ja kaasautorid Janseni sündroomiga patsiendil PTH retseptori geeni heterosügootsest mutatsioonist. Mutatsioon seisnes Gys223>Arg aluse asenduses, mis viis cAMP akumuleerumiseni; see tähendab, et aminohape histidiin positsioonil 223 mängib signaaliülekandes olulist rolli. Hiljem avaldasid E. Schipani jt... (1996) teatas veel kolmest Janseni sündroomiga patsiendist, kellest kahel oli sarnane mutatsioon ja kolmandal TrА10>Ро asendus.

Primaarne generaliseerunud osteoartriit

Osteoartriidi kõige levinum pärilik vorm on primaarne generaliseerunud osteoartriit (PGOA), mille kirjeldasid esmakordselt eraldi nosoloogiana JH Kellgren ja R. Moore 1952. aastal. Kliiniliselt iseloomustab primaarset generaliseerunud osteoartriiti Bouchardi ja Heberdeni sõlmede, polüartikulaarsete kahjustuste ilmnemine. Primaarset generaliseerunud osteoartriiti iseloomustab osteoartriidi avaldumise varajane algus ja kiire progresseerumine. Radioloogiliselt ei erine primaarne generaliseerunud osteoartriit mittepärilikust osteoartriidist. Hoolimata asjaolust, et primaarse generaliseerunud osteoartriidi etiopatogeneesi küsimus on endiselt vaieldav, näitavad uuringud päriliku eelsoodumuse olulist rolli primaarse generaliseerunud osteoartriidi tekkimisel ja progresseerumisel.

Nii leidsid JH Kellgren jt (1963) Boucharay-Heberdeni sõlmed 36%-l meessoost ja 49%-l naissoost sugulastest, samas kui üldpopulatsioonis olid need näitajad vastavalt 17 ja 26%. Primaarse generaliseerunud osteoartriidiga inimestel avastatakse sagedamini HLA A1B8 haplotüüpi ja a1-antitrüpsiini MZ isovormi. Kaksikuid hõlmavas klassikalises uuringus tegid TD Spector jt (1996) 130 monosügootsel ja 120 mitte-ühe suguluses oleva naissoost kaksiku põlveliigeste ja käte liigeste radiograafia osteoartriidile iseloomulike muutuste osas. Selgus, et kõigi lokalisatsioonide osteoartriidi radiograafiliste tunnuste konkordantsus oli monosügootsetel kaksikutel 2 korda suurem võrreldes mitte-ühe suguluses olevate kaksikutega ning geneetiliste tegurite panus oli vahemikus 40–70%. GD Wright jt nodulaarse osteoartriidi uuring. (1997) näitas haiguse varajast algust, suurt raskusastet ja negatiivset korrelatsiooni patsientide haiguse alguse vanuse ja nende vanemate viljastumisaja vahel.

Kristallidega seotud artropaatiate hulgas on kusihappekristallide ja kaltsiumi sisaldavate kristallide ladestumine liigeseõõnde perekondliku eelsoodumusega.

Pärilikud kristallidega seotud artropaatiad (vastavalt Williams CJ ja Jimenez SA, 1999)

Haigus	Lookus	Pärimise liik	Muteerunud geen	Mutatsiooni tüüp
Podagra (HPRT)*	Xq27	X-seotud	HPRT1	Aluse asendamine, deletsioon
Podagra (PRPS)	Xq22-q24	X-seotud	PRPS1	Aluse asendamine
Primaarne pürofosfaatne artropaatia (CCAL1)	5p15.1–p15.2	PÕRGU	?	?
0A-ga seotud varajase algusega pürofosfaatartropaatia (CCAL2)	8q	PÕRGU	?	?

*Lokuse sümbolid on esitatud sulgudes; AD – autosomaalne dominantne.

1958. aastal esitas D. Zintann S. Sitaj kliinilised kirjeldused patoloogiast, mida ta nimetas "kondrokaltsinoosiks" 27 patsiendil. Enamik patsiente kuulus viide perekonda, mis viitab pärilikkusele haiguse etiopatogeneesis. Hiljem teatasid D. McCarty ja J. L. Hollander (1961) kahest patsiendist, kellel kahtlustati podagrat koos mitteuraatsete kristallide ladestumisega liigeseõõnde. Röntgenuuring näitas paljude liigeste hüaliinkõhre ebanormaalset kaltsifikatsiooni.

Radiograafiliselt sarnaneb kaltsiumpürofosfaatdihüdraadi kristallide ladestumisega seotud haigus ehk pürofosfaatartropaatia sporaadilisele osteoartriidile, kuid sagedamini mõjutab see liigeseid, mis ei ole osteoartroosi tavalistele vormidele tüüpilised (nt metakarpofalangeaal-, skaforadiaal-, patsifemoraalsed põlveliigesed). Pürofosfaatartropaatia korral tekivad sagedamini subhondraalsed luutsüstid. Kuigi enamasti tekib kondrokaltsinoos enne sekundaarse osteoartroosi avaldumist, võib mõnedel inimestel haigus alata idiopaatilise osteoartroosina, millega kaasnevad ainevahetushäired (hemokromatoos, hüperparatüreoos, hüpomagneseemia jne).

Kõige tõenäolisemalt indutseerivad liigesekõhre rakuvälise maatriksi (ECM) struktuurimuutused kaltsiumpürofosfaatdihüdraadi kristallide ladestumist. AO Bjelle (1972, 1981) leidis Rootsi perekonna pürofosfaatartropaatiaga liikmetel kollageenisisalduse vähenemist ja kollageenikiudude fragmenteerumist liigesekõhre maatriksi keskmises tsoonis. Kuna need piirkonnad ei sisaldanud kristalle, pakkusid autorid välja, et kirjeldatud maatriksi anomaalia võib soodustada nende ladestumist ja degeneratiivsete muutuste teket liigestes. Pürofosfaatartropaatia juhuslike juhtude uuringu põhjal jõudsid K. Ishikawa jt (1989), I. Masuda jt (1991) järeldusele, et kondrokaltsinoosi põhjustab ECM-valke kodeerivate geenide mutatsioon. CJWilliams jt (1993), AJ Reginato jt (1994) leidis suure perekonna liikmetel heterosügootse mutatsiooni COL2A ₍ aluse asendus Argl5>Cys). Selgus aga, et selle perekonna liikmetel oli kondrokaltsinoos osteoartriidist tingitud, kuid kliiniliselt avaldunud oli raske varajane osteoartriit koos anküloosiga, spondüloepifüüsi düsplaasia hilise arenguga ning hüaliin- ja fibrokõhre kondrokaltsinoos.

Samuti on oletatud, et rakuvälise maatriksi (ECM) anorgaanilised komponendid aitavad kaasa kristallide moodustumisele. Näiteks põhjustab hüpomagneseemia kondrokaltsinoosi, pärssides ensüümi pürofosfataasi, mis omakorda vähendab kristallide lahustumist. Pürofosfaatartropaatiaga patsientide sünoviaalvedelikus on leitud anorgaaniliste fosfaatide kõrgenenud taset. See ja teised tähelepanekud on viidanud sellele, et pürofosfaatartropaatiaga patsientidel on lokaalne pürofosfaadi metabolismi häire. On kirjeldatud ensüümi nukleosiidtrifosfaatpürofosfohüdrolaasi, mis võib olla seotud pürofosfaadi kristallide moodustumisega nende ladestumise piirkonnas ECM-is. Selle ensüümi kõrgenenud taset on leitud pürofosfaatartropaatia juhuslikel juhtudel, kuid seda kõrvalekallet ei ole täheldatud haiguse perekondlike vormide puhul (Ryan LM jt, 1986). Perekondliku pürofosfaatartropaatiaga patsientidelt pärit fibroblastide ja lümfoblastide kultiveerimisel tuvastati aga anorgaaniliste fosfaatide sisalduse suurenemine, mis kinnitab ka oletust lokaalse pürofosfaadi metabolismi häirete rollist haiguse patogeneesis.

Viimastel aastatel on püütud tuvastada geene, mis on "süüdi" pürofosfaatartropaatia perekondlike juhtude esinemises. Seega välistas suure pürofosfaatartropaatiaga perekonna (Maine, USA) liikmetelt saadud geneetilise materjali analüüs, kus kondrokaltsinoos tekkis sekundaarselt raske, kiiresti progresseeruva mittedüsplastilise osteoartroosi tagajärjel, seose haiguse ja COL ₂ lookuse vahel. Käesoleva uuringu autorid leidsid aga seose uuritud pürofosfaatartropaatia fenotüübi ja 8. kromosoomi pikal harul paikneva lookuse (CCAL lookuse sümbol) vahel. AG Hughes jt (1995) leidsid seose Ühendkuningriigi perekonna primaarse kondrokaltsinoosi fenotüübi ja CCAL1 lookuse vahel, mis lokaliseerub 5. kromosoomi lühikesel harul 5p15 piirkonnas. CJ Williamsi jt (1996) andmetel asus Argentina pürofosfaatartropaatiaga perekonna liikmetel CCAL1 lookus mõnevõrra proksimaalsemalt kui eelmisel juhul, 5p15.1 piirkonnas. Sarnast genotüüpi leiti ka ühe Prantsusmaalt pärit perekonna liikmetelt.

Seega näitavad kirjeldatud uuringute andmed, et pürofosfaatartropaatia perekondlik vorm on kliiniliselt ja geneetiliselt heterogeenne haigus, mille põhjuseks võivad olla mutatsioonid vähemalt kolmes erinevas geenis.