Sirprakuline aneemia: põhjused, sümptomid, diagnoosimine, ravi

Sirprakuline aneemia (hemoglobinopaatiad) on krooniline hemolüütiline aneemia, mis esineb peamiselt Ameerika ja Aafrika mustanahalistel ning mille põhjuseks on HbS homosügootne pärandumine. Sirpikujulised punased verelibled blokeerivad kapillaare, põhjustades elundi isheemiat. Perioodiliselt tekivad kriisid, millega kaasneb valu. Nakkuslikke tüsistusi, luuüdi aplaasiat ja kopsutüsistusi (äge respiratoorne sündroom) iseloomustab äge areng ja surmav tulemus. Normotsütaarne hemolüütiline aneemia on kõige tüüpilisem. Diagnoosimiseks on vaja hemoglobiini elektroforeesi ja punaste vereliblede sirpikujulise kuju näitamist värvimata veretilgas. Kriisiravi seisneb valuvaigistite ja toetava ravi määramises. Mõnikord on vaja vereülekannet. Bakteriaalsete infektsioonide vastane vaktsineerimine, antibiootikumide profülaktiline manustamine ja nakkuslike tüsistuste intensiivne ravi pikendavad patsientide elulemust. Hüdroksüuurea vähendab kriiside esinemissagedust.

Homosügootidel (umbes 0,3% negroidse rassi inimestest) esineb haigus raske hemolüütilise aneemia vormis; heterosügootsel kujul (8–13% negroidse rassi inimestest) aneemia ei avaldu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Pathogenesis

Hemoglobiini S puhul on beeta-ahela 6. positsioonis olev glutamiinhape asendatud valiiniga. Deoksügeneeritud hemoglobiin S lahustuvus on oluliselt madalam kui deoksügeneeritud hemoglobiin A-l, mis viib madala pO2 tingimustes pooltahke geeli moodustumiseni ja erütrotsüütide sirpikujulise deformatsioonini _. Deformeerunud, mitteelastsed erütrotsüüdid kleepuvad veresoonte endoteeli külge ja ummistavad väikesed arterioolid ja kapillaarid, mis viib isheemiani. Erütrotsüütide venoossed agregaadid soodustavad tromboosi teket. Kuna sirpikujulistel erütrotsüütidel on suurenenud haprus, viib veresoonte mehaaniline trauma hemolüüsini. Luuüdi krooniline kompenseeriv hüperplaasia põhjustab luude deformatsiooni.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Sümptomid sirprakuline aneemia

Ägedad ägenemised (kriisid) esinevad perioodiliselt, sageli ilma nähtava põhjuseta. Mõnel juhul aitavad haiguse ägenemisele kaasa kõrgenenud kehatemperatuur, viirusinfektsioon, lokaalne trauma. Kõige levinum haiguse ägenemise tüüp on luude isheemiast ja infarktist tingitud valukriis, kuid see võib esineda ka põrnas, kopsudes ja neerudes. Aplastiline kriis tekib aeglase luuüdi erütropoeesi korral ägeda infektsiooni (eriti viirusinfektsiooni) ajal, mil võib tekkida äge erütroblastopeenia.

Enamik sümptomeid esineb homosügootidel ning on tingitud aneemiast ja veresoonte sulgumisest, mis viib koeisheemia ja infarktini. Aneemia on tavaliselt raske, kuid varieerub patsientide vahel suuresti. Tüüpilised on kerge kollatõbi ja kahvatus.

Patsiendid võivad olla halvasti arenenud ja neil võib olla suhteliselt lühike kere pikkade jäsemete ja "tornjaolise" koljuga. Hepatosplenomegaalia on lastel tüüpiline, kuid sagedaste infarktide ja järgnevate fibrootiliste muutuste (autosplenektoomia) tõttu on täiskasvanutel põrn tavaliselt väga väike. Kardiomegaalia ja süstoolne väljutuskahin on tavalised, nagu ka sapikivitõbi ja kroonilised jalahaavandid.

Valukriisid põhjustavad tugevat valu torukujulistes luudes (nt sääreluus), kätes, kätelabades, jalgades (käe-jala sündroom) ja liigestes. Tavaliselt esineb reieluupea hemartroos ja nekroos. Tugev kõhuvalu võib tekkida koos iiveldusega või ilma ning kui selle põhjustab sirprakuline aneemia, kaasneb sellega tavaliselt selja- või liigesevalu. Lastel võib aneemia süveneda põrna sirprakuliste aneemiate ägeda hävimise tagajärjel.

Äge "rindkere" sündroom, mis on põhjustatud mikrovaskulaarsest oklusioonist, on peamine surmapõhjus ja esineb 10%-l patsientidest. Sündroom võib esineda igas vanuses, kuid on kõige tüüpilisem lastele. Seda iseloomustab äkiline palavik, valu rinnus ja kopsuinfiltraatide ilmumine. Infiltraadid tekivad alumistes lobides, 1/3 juhtudest mõlemal pool, ja nendega võib kaasneda pleuraefusioon. Seejärel võib tekkida bakteriaalne kopsupõletik ja kiiresti arenev hüpokseemia. Korduvad episoodid soodustavad kroonilise pulmonaalhüpertensiooni teket.

Priapism on tõsine tüsistus, mis võib põhjustada erektsioonihäireid ja on sagedasem noortel meestel. See võib viia isheemiliste insultideni ja kesknärvisüsteemi veresoonte kahjustuseni.

Heterosügootse vormi (HbAS) korral hemolüüsi, valukriise ega trombootilisi tüsistusi ei teki, välja arvatud võimalikud hüpoksilised seisundid (näiteks mägedes ronimisel). Intensiivse füüsilise koormuse perioodidel võib tekkida rabdomüolüüs ja äkksurm. Tüüpiline tüsistus on uriini kontsentreerimisvõime halvenemine (hüpostenuuria). Pooltel patsientidest võib esineda ühepoolne hematuuria (teadmata päritoluga ja tavaliselt vasakust neerust). Mõnikord diagnoositakse neerude papillaarne nekroosi, kuid see on tüüpilisem homosügootidele.

Tüsistused ja tagajärjed

Hilinenud tüsistuste hulka kuuluvad kasvu- ja arengupeetus. Samuti on suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonidele, eriti pneumokokk- ja Salmonella-infektsioonidele (sh Salmonella osteomüeliit). Need infektsioonid on eriti levinud varases lapsepõlves ja võivad lõppeda surmaga. Muude tüsistuste hulka kuuluvad reieluupea avaskulaarne nekroos, neerude kontsentreerimisfunktsiooni häire, neerupuudulikkus ja kopsufibroos.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostika sirprakuline aneemia

Patsiente, kellel on perekonnas anamnees, kuid haigustunnuseid pole, skriinitakse kiirtestiga, mis sõltub HbS-i erinevast lahustuvusest.

Haiguse või selle tüsistuste sümptomite või tunnustega (nt kasvupeetus, äge seletamatu luuvalu, reieluupea aseptiline nekroos) patsientidel ja mustanahalistel, kellel esineb normotsütaarne aneemia (eriti hemolüüsi korral), on vaja teha hemolüütilise aneemia laboratoorsed uuringud, hemoglobiini elektroforees ja punaste vereliblede uuring sirpja kuju suhtes. Punaste vereliblede arv on tavaliselt umbes 2-3 miljonit/μl, hemoglobiini proportsionaalse vähenemisega, normotsüüte tuvastatakse tavaliselt (samas kui mikrotsüüdid viitavad a-talasseemia esinemisele). Veres tuvastatakse sageli tuumaga punaseid vereliblesid, retikulotsütoos > 10%. Valgete vereliblede arv on suurenenud, kriisi või bakteriaalse infektsiooni ajal sageli vasakule nihkumisega. Trombotsüütide arv on tavaliselt suurenenud. Seerumi bilirubiini tase on samuti sageli normist kõrgem (nt 34-68 μmol/l) ja uriin sisaldab urobilinogeeni. Kuivanud värvitud määrdumisproovid võivad sisaldada vaid väikest arvu sirpja kujuga punaseid vereliblesid (poolkuu kujulised piklike või teravate otstega). Kõikide S-hemoglobinopaatiate patognoomiliseks kriteeriumiks on sirpjas kuju värvimata veretilgas, mida kaitstakse kuivamise eest või töödeldakse säilitusainega (nt naatriummetabisulfit). Sirpjas kuju võib tekkida ka O2 pinge vähenemise tõttu _. Sellised tingimused tagavad, et veretilk on õligeeliga katteklaasi all suletud.

Luuüdi uuring, kui see on vajalik diferentsiaaldiagnoosiks teiste aneemiatega, näitab hüperplaasiat normoblastide domineerimisega kriiside või raske infektsiooni korral; võib määrata aplaasia. ESR, kui seda mõõdetakse teiste haiguste (näiteks juveniilse reumatoidartriidi, mis põhjustab valu kätes ja jalgades) välistamiseks, on madal. Luuröntgenograafias võib juhuslikuks leiuks olla kolju luudes laienenud diploopiliste ruumide avastamine "päikesekiire" struktuuriga. Toruluudes avastatakse sageli kortikaalset hõrenemist, ebaühtlast tihedust ja uusi luumoodustisi medullaarses kanalis.

Homosügootset seisundit eristatakse teistest sirphemoglobinopaatiatest ainult HbS-i ja varieeruva HbF-i hulga tuvastamise abil elektroforeesil. Heterosügootset vormi määratakse rohkema HbA kui HbS-i tuvastamise abil elektroforeesil. HbS-i tuleb eristada teistest sarnase elektroforeesimustriga hemoglobiinidest, tuvastades patognomoonilise erütrotsüütide morfoloogia. Diagnoos on oluline järgnevate geneetiliste uuringute jaoks. PCR-tehnoloogia abil saab sünnieelse diagnoosi tundlikkust oluliselt parandada.

Sirprakulise aneemiaga patsientidel, kellel esineb ägenemine koos valu, palaviku ja infektsioonitunnustega, tuleks kaaluda aplastilist kriisi ning määrata hemoglobiini ja retikulotsüütide arv. Patsientidel, kellel esineb valu rinnus ja hingamisraskusi, tuleks kaaluda ägedat rindkere sündroomi ja kopsuembooliat; teha rindkere röntgenograafia ja teha arteriaalne hapnikuga varustamine. Hüpokseemia või infiltraadid rindkere röntgenülesvõttel viitavad ägedale rindkere sündroomile või kopsupõletikule. Hüpokseemia ilma kopsuinfiltraatideta peaks viimati kahtlustama kopsuembooliat. Palaviku, infektsiooni või ägeda rindkere sündroomiga patsientidel tuleks teha külvid ja muud sobivad diagnostilised testid. Seletamatut hematuuriat, isegi patsientidel, kellel ei kahtlustata sirprakulist aneemiat, tuleks kaaluda sirprakulise aneemia suhtes.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Ravi sirprakuline aneemia

Sirprakulise aneemia raviks puuduvad efektiivsed ravimid ja samuti on splenektoomia ebaefektiivne. Tüsistuste korral kasutatakse sümptomaatilist ravi. Kriiside ajal määratakse valuvaigisteid, võimalusel opioide. Morfiini pidev intravenoosne manustamine on efektiivne ja ohutu meetod; samal ajal tuleks vältida meperidiini. Kuigi dehüdratsioon aitab kaasa haiguse arengule ja võib põhjustada kriisi, on ka hüperhüdratsiooni efektiivsus ebaselge. Normaalse intravaskulaarse mahu säilitamine on aga ravi alustalaks. Kriiside ajal võivad valu ja palavik kesta kuni 5 päeva.

Hospitaliseerimise näidustusteks on tõsise (sh süsteemse) infektsiooni kahtlus, aplastiline kriis, äge "rindkere" sündroom, püsiv valu või vereülekannete vajadus. Patsiendid, kellel kahtlustatakse rasket bakteriaalset infektsiooni või ägedat "rindkere" sündroomi, vajavad laia toimespektriga antibiootikumide viivitamatut manustamist.

Sirprakulise aneemia korral on näidustatud vereülekanne, kuid enamasti on selle efektiivsus madal. Pikaajalist vereülekannet kasutatakse aga korduva ajutromboosi ennetamiseks, eriti alla 18-aastastel lastel. Vereülekanded on näidustatud ka siis, kui hemoglobiinisisaldus on alla 50 g/l. Erinäidustuste hulka kuuluvad vajadus taastada veremaht (nt äge põrna sekvestratsioon), aplastilised kriisid, kardiopulmonaalne sündroom (nt südame väljundpuudulikkus, hüpoksia PO2 _< 65 mmHg-ga), enne operatsiooni, priapism, eluohtlikud seisundid, mida saab parandada kudede hapnikuga varustatuse suurendamisega (nt sepsis, rasked infektsioonid, äge rindkere sündroom, insult, äge organi isheemia). Vereülekanne on tüsistusteta valukriiside korral ebaefektiivne, kuid see võib tsükli katkestada, kui valukriisi algus on peatselt algav. Vereülekanded võivad olla näidustatud raseduse ajal.

Osaliselt asendusvereülekandeid eelistatakse tavaliselt tavapärastele vereülekannetele, kui on vaja pikaajalisi ja mitut vereülekannet. Osaliselt asendusvereülekanded minimeerivad raua kogunemist või vere viskoossuse suurenemist. Täiskasvanutel tehakse neid järgmiselt: 500 ml kooritakse flebotoomia abil, infundeeritakse 300 ml füsioloogilist lahust, veel 500 ml kooritakse flebotoomia abil ja seejärel infundeeritakse 4–5 ühikut punaste vereliblede paketti. Hematokrit peaks olema alla 46% ja HbS alla 60%.

Pikaajaline ravi eeldab vaktsineerimist pneumokokk-, Haemophilus influenzae- ja meningokokknakkuste vastu, tõsiste bakteriaalsete infektsioonide varajast diagnoosimist ja ravi ning profülaktilist antibiootikumravi, sh pikaajalist profülaktikat suukaudse penitsilliiniga 4 kuu kuni 6 aasta vanuselt, mis vähendab suremust, eriti lapsepõlves.

Sageli määratakse suukaudselt foolhapet 1 mg/päevas. Hüdroksüuurea suurendab loote hemoglobiini taset ja seeläbi vähendab sirpjaks muutumist, vähendab valukriiside esinemissagedust (50%) ning vähendab ägeda "rindkere" sündroomi esinemissagedust ja vereülekannete vajadust. Hüdroksüuurea annus varieerub ja seda kohandatakse HbF taseme tõstmiseks. Hüdroksüuurea võib olla efektiivsem kombinatsioonis erütropoetiiniga (nt 40 000–60 000 Ü nädalas).

Tüvirakkude siirdamine suudab ravida väikese arvu patsiente, kuid selle ravimeetodi suremus on 5–10%, seega pole see meetod laialdast rakendust leidnud. Geeniteraapial võib olla häid väljavaateid.

Prognoos

Homosügootsete patsientide keskmine eluiga ületab pidevalt 50 aastat. Kõige sagedasemad surmapõhjused on äge "rindkere" sündroom, vahelduvad infektsioonid, kopsuemboolia, elutähtsate organite infarktid ja neerupuudulikkus.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]