Põletikulise müopaatia patogenees

Põletikuliste infiltraatide esinemine dermatomüosiidi, polümüosiidi ja inklusioonkehade müosiidi korral viitab peamiselt autoimmuunsete mehhanismide olulisusele nende haiguste patogeneesis. HLA antigeenide uuringud on näidanud, et dermatomüosiidi ja polümüosiidiga patsientidel on HLA-DR3 antigeen sagedamini HLA-B8-ga tasakaalutuses. Kuid ühegi nende haiguste puhul pole olnud võimalik tuvastada antigeeni, mis oleks piisavalt spetsiifiline, et vastata autoimmuunhaiguse kriteeriumidele.

Dermatomüosiidi korral täheldatakse intramuskulaarsete veresoonte rasket angiopaatiat koos märgatava B-lümfotsüütide infiltratsiooniga ning perimüüsiaalses veresoone seinas esinevad immunoglobuliinide ja komplemendi komponendi C3 ladestused. Komplemendi C5b-9 membraanirünnaku kompleksi (MAC) komponente saab immunohistokeemiliselt tuvastada valgus- ja elektronmikroskoopia abil. Samuti esinevad makrofaagid ja tsütotoksilised T-lümfotsüüdid, kuid vähemal määral. Need andmed näitavad, et komplemendist sõltuvat kahjustust intramuskulaarsetes kapillaarides vahendavad immunoglobuliinid või immuunkompleksid ja see viib tõenäoliselt kapillaaride tiheduse vähenemiseni koos isheemia, mikroinfarktide ja järgneva põletikulise lihaskahjustuse tekkega. Dermatomüosiidi (kuid mitte polümüosiidi) korral tuvastatakse tsütokiinide aktiivsuse lokaalseid erinevusi signaaliülekande ja transkriptsiooni 1 aktivaatori (STAT 1) ekspressiooni uurimisel. Selle ühendi kontsentratsioon on eriti kõrge atroofilistes perifaskulaarsetes lihaskiududes. Kuna on teada, et gamma-interferoon aktiveerib STAT 1 in vitro, on võimalik, et see koos isheemiaga põhjustab dermatomüosiidi korral perifaskulaarsete lihaskiudude patoloogiliste muutuste teket.

Polümüosiidi korral, erinevalt dermatomüosiidist, on humoraalsed immuunmehhanismid vähem olulised kui rakulised ning immuunrünnaku peamine sihtmärk on endomüüsium, mitte perimüüsium. Nekrootilised lihaskiud on ümbritsetud ja infiltreeritud CD8 ⁺ tsütotoksiliste lümfotsüütidega, mille oligoklonaalsust näitab T-rakkude retseptorite tüpiseerimine. B-lümfotsüüdid, CD ⁺ lümfotsüüdid ja makrofaagid on endomüüsiumi kahjustatud piirkondades haruldasemad. Need andmed näitavad, et lihaskiudude kahjustust polümüosiidi korral vahendavad tsütotoksilised CD8 ⁺ lümfotsüüdid, mis tunnevad ära lihaskiudude pinnal asuvate peamise histosobivuskompleksi (MHC) I molekulidega seotud antigeenseid peptiide. Üks tsütotoksiliste rakkude poolt põhjustatud lihaskiudude kahjustuse mehhanisme on mediaatori perforiini vabanemine. Dermatomüosiidi ja polümüosiidiga patsientidelt saadud lihasbiopsiate uurimisel, kasutades poolkvantitatiivset PCR-i, immunohistokeemiat ja konfokaalset lasermikroskoopiat, leiti, et peaaegu 50% CD8 ⁺ lümfotsüütidest on perforiini orientatsioonivektor suunatud lihaskiudude poole, millega need lümfotsüüdid kokku puutuvad. Dermatomüosiidi korral oli perforiin põletikuliste T-rakkude tsütoplasmas orienteerunud kaootilisemalt. Seega võib lihaskiudude pinnal oleva antigeeni ja T-rakkude retseptori vastastikmõju käivitada perforiini sekretsiooni, mis põhjustab polümüosiidi korral lihaskiudude kahjustusi.

Teine võimalik lihaskiudude kahjustuse mehhanism hõlmab Fas-i aktiveerimist, mis käivitab programmeeritud rakusurma kaskaadi (apoptoosi). Seda protsessi uuriti kolmel dermatomüosiidiga patsiendil, viiel polümüosiidiga patsiendil, neljal tsüstilise fibroosiga patsiendil ja kolmel Duchenne'i lihasdüstroofiaga (DMD) patsiendil. Fas-i ei tuvastatud kontrolllihastes, kuid seda tuvastati lihaskiududes ja põletikulistes rakkudes kõigi nelja haiguse korral. Polümüosiidi ja tsüstilise fibroosi korral tuvastati Fas-i suuremas protsendis lihaskiududest kui dermatomüosiidi ja DMD korral. Siiski tuvastati B12-vitamiini, mis kaitseb rakke apoptoosi eest, ka suuremas protsendis kiududest polümüosiidi ja inklusioonkehade müosiidi korral. Seega võib potentsiaalset tundlikkust Fas-i poolt indutseeritud apoptoosi suhtes tasakaalustada B12-vitamiini suurenenud kaitsev toime. Tuleb märkida, et praegu puuduvad tõendid selle kohta, et polümüosiidi, dermatomüosiidi või inklusioonkehade müosiidi korral tekiks lihaskiududes või põletikulistes rakkudes apoptootiline kaskaad.

Lihaskiudude nekroos esineb ka polümüosiidi korral, kuid on vähem oluline kui mittenekrootiline kiudude kahjustus. Makrofaagid võivad nekrootilistes piirkondades domineerida, samas kui CD8+ lümfotsüüdid on palju haruldasemad. Seega võib polümüosiidi korral esineda ka humoraalne immuunprotsess, kus lihaskiudude kahjustust vahendavad antikehad ja võimalik, et ka komplement, mitte tsütotoksilised T-lümfotsüüdid.

Polümüosiidi korral immuunvastuse käivitav antigeen on praegu teadmata. On oletatud, et viirused võivad mängida provotseerivat rolli, kuid kõik katsed isoleerida polümüosiidi korral lihastest spetsiifilisi viirusantigeene on ebaõnnestunud. Siiski on oletatud, et viirused võivad siiski olla seotud autoimmuunreaktsiooni algatamisega lihasantigeenide vastu vastuvõtlikel inimestel. Inklusioonkehade müosiidi korral identifitseeriti inklusioonkehad algselt "müksoviiruselaadsete struktuuridena", kuid Mstrongi inklusioonide või filamentide viirusliku päritolu kohta pole rohkem tõendeid leitud. Inklusioonkehade müosiidi puhul, nagu ka polümüosiidi puhul, võivad viirused aga olla vastutavad peremeesorganismi reaktsiooni algatamise eest, mis viib lihaskahjustuseni.

Inklusioonkehade müosiidi autoimmuunne etioloogia peetakse domineerivaks hüpoteesiks, arvestades müopaatia põletikulist olemust ja kliinilisi sarnasusi polümüosiidiga. Siiski viitab suhteline resistentsus immunosupressiivsele ravile ja beeta-amüloidi, paardunud keerdunud filamentide ja hüperfosforüülitud tau-valgu ootamatu esinemine lihaskiududes sellele, et inklusioonkehade müosiidi patogenees võib olla sarnane Alzheimeri tõvega ning et muutunud amüloidi metabolism võib olla patogeneesi võtmetegur. Kuigi inklusioonkehade müosiit on eakatel kõige levinum müopaatia, on Alzheimeri tõve ja inklusioonkehade müosiidi kombinatsioon haruldane. Lisaks on inklusioonkehade müosiidi korral tsütotoksiliste T-rakkude poolt infiltreeritud mittenekrootilised kiud mitu korda sagedasemad kui kongofiilsete amüloidiladestusega kiud. Lisaks ei ole inklusioonkehade müosiidi korral esinevad lihasmuutused täiesti spetsiifilised - membraanseid vesiikuleid ja filiformseid inklusioone on kirjeldatud okulofarüngeaalse düstroofia korral. Seega näib autoimmuunreaktsioon olevat ikkagi tõenäolisem lihaskahjustuse algatav tegur kui spetsiifilised amüloidi metabolismi häired, mis vastutavad Alzheimeri tõve neuronite kahjustuse eest.

Autoimmuunset etioloogiat toetab ka aruanne, mille kohaselt seitsmel tsüstilise fibroosiga patsiendil identifitseeriti mittenekrootilised kiud, mis ekspresseerisid MHC-1 ja olid infiltreerunud CD8+ lümfotsüütidega. DR3 alleel identifitseeriti kõigil seitsmel patsiendil. Teises uuringus täheldati T-rakkude retseptorite Va ja Vb perekondade piiratumat kasutamist lihastes võrreldes perifeerse vere lümfotsüütidega, mis viitab T-lümfotsüütide selektiivsele suunamisele ja lokaalsele proliferatsioonile põletikupiirkondades inklusioonkehade müosiidi korral. Inklusioonkehade müosiidiga patsientidel täheldati ka paraproteineemia suurenenud esinemissagedust (22,8%). Siiski esinevad inklusioonkehade müosiidi korral lihaskiududes paljud Alzheimeri tõvele iseloomulikud amüloidnaastude komponendid, mis vajab kindlasti selgitust. Beeta-amüloidi eellasvalgu geeni otsene ülekanne normaalsetesse inimese lihaskiudude kultuuridesse võib põhjustada kongofiilia, beeta-amüloidpositiivsete filamentide ja tuuma tubulofilamentoossete inklusioonide ilmnemist, mis viitab sellele, et suurenenud amüloidi ekspressioon võib käivitada patoloogilise kaskaadi. Lisaks on näidatud, et enamik tsüstilise fibroosi korral akumuleeruvatest valkudest (sealhulgas beeta-amüloid ja tau) paiknevad inimese neuromuskulaarses ühenduskohas.

Hüpoteesid, mis seovad inklusioonkehade müosiidi arengu autoimmuunprotsessi ja amüloidi ainevahetushäirega, ei ole teineteist välistavad. On võimalik, et autoimmuunreaktsioon käivitab patoloogilise protsessi, mida seejärel süvendab amüloidi hüperekspressioon. Enamiku inklusioonkehade müosiidiga patsientide resistentsus immunosupressiivsele ravile ei välista autoimmuunhüpoteesi ja seda saab seletada asjaoluga, et autoimmuunreaktsioon käivitab ainult patoloogilise kaskaadi, sealhulgas amüloidi ainevahetushäire, ja seejärel kulgeb see immunoloogilistest protsessidest sõltumatult. Näiteks 75% inklusioonkehade müosiidiga patsientide vakuoliseeritud lihaskiududest sisaldavad inklusioone, mis on värvunud neuronaalse ja indutseeritava lämmastikoksiidi süntetaasi ja nitrotürosiini suhtes. See viitab vabade radikaalide suurenenud tootmise võimalusele, millel võib olla teatud roll patogeneesis, kuid mis on immunosupressiivse ravi suhtes resistentne. Oksüdatiivne stress võib kaasa aidata mitmete deletsioonide moodustumisele mitokondriaalses DNA-s, mida leidub inklusioonkehade müosiidi korral. Isegi kui eeldatakse, et patoloogilise protsessi käivitab reaktsioon antigeenile, viitab tsütotoksilisi T-rakke aktiveerivate antigeenide tundmatu olemus ja amüloidi ladestumise küsimuse ebaselgus sellele, et ei autoimmuunprotsess ega amüloidi üleekspressiooni hüpotees üksi ei suuda rahuldavalt selgitada inklusioonkehade müosiidi patogeneesi. Seega ei saa need hüpoteesid olla selle haiguse ratsionaalse ravi valiku aluseks.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]