Põletikulised müopaatiad - ravi

Põletikuliste müopaatiate ravi

Ravimite kasutamine põletikuliste müopaatiate korral on empiiriline. Nende efektiivsust ei ole ulatuslikes topeltpimedates platseebokontrolliga uuringutes kinnitatud. Lisaks ei ole paljud kliinilised uuringud tuvastanud dermatomüosiidi ja polümüosiidiga patsientide alarühmi. Seetõttu jääb iga nimetatud haiguse ravi kulg ja tegelik efektiivsus ebaselgeks. Seega põhinevad praegused raviskeemid sageli üksikjuhtumite aruannetel. Vaatamata põhjaliku teabe puudumisele nõustub enamik eksperte, et immunosupressiivne ravi on paljudel põletikuliste müopaatiatega patsientidel efektiivne. See tekitab tulevikus eetilisi raskusi nende ravimite ulatuslike kontrollitud uuringute läbiviimisel. Sellised uuringud on aga väga olulised, et hinnata uute, spetsiifilisemate lähenemisviiside efektiivsust põletikuliste müopaatiate ravis, mis on suunatud immunoloogiliste "sihtmärkide" vastu, millega praegu ei tegelda (nt komplemendi vahendatud humoraalne "rünnak" perimüüsiaalsetele veresoontele dermatomüosiidi korral või oligoklonaalne tsütotoksiline T-lümfotsüütide rünnak lihaskiududele polümüosiidi korral).

Nii dermatomüosiidi kui ka polümüosiidi ravi algab tavaliselt kortikosteroididega. Suukaudse prednisolooni algannused on vahemikus 30 kuni 100 mg päevas, kuid eelistatakse agressiivsemat lähenemist, sest mida suurem on koguannus, seda suurem on kliiniline kasu ravi esimestel kuudel. Lisaks on tulemus tõenäoliselt parem, mida varem ravi alustatakse. Ravi hiline alustamine vähendab selle efektiivsust. Prednisolooni manustatakse tavaliselt üks kord päevas hommikul (80–100 mg ehk 1 mg/kg) 4–6 nädala jooksul, kuni lihasjõud paraneb ja/või kreatiinkinaasi (CK) tase hakkab langema. Kuigi on teatatud, et KPK taseme langus eelneb tavaliselt lihasjõu suurenemisele, oleme näinud mitmeid patsiente, kellel KPK aktiivsuse langus tekkis mõnda aega pärast lihasnõrkuse paranemist. Seega võib kortikosteroidi annuse määramisel tugineda mõlemale näitajale, kuid kliinilist vastust peetakse usaldusväärsemaks kui ühe või teise laboratoorse näitaja muutust.

Kui ravivastus on soodne ja soovimatuid kõrvaltoimeid ei esine, võib prednisolooni annust järk-järgult vähendada 20 mg kaupa iga 3-4 nädala järel, kuni saavutatakse säilitusannus 15-20 mg päevas või 30 mg ülepäeviti (tavaliselt 4-6 kuu pärast). Järgnevad annuse vähendamised tehakse väga aeglaselt - 2,5 mg (päevaseks kasutamiseks) või 5 mg (igal teisel päeval) kaupa iga 4-6 nädala järel, tingimusel et terapeutiline toime säilib või suureneb. Toime säilitamiseks on sageli vaja prednisolooni säilitusannust (< 10-20 mg ülepäeviti) võtta mitu kuud, isegi patsientidel, kes on steroididele hästi reageerinud. Kortikosteroidide ja teiste suukaudsete immunosupressantide efektiivsuse retrospektiivne analüüs 113 põletikulise müopaatiaga patsiendil näitas, et dermatomüosiit reageeris prednisolooniravile paremini: 30%-l patsientidest oli sümptomite täielik taandumine, 60%-l oli osaline toime ja ainult 10% patsientidest olid ravile resistentsed. Polümüosiidiga patsientide seas täheldati sümptomite täielikku taandumist 10%-l patsientidest, osalist paranemist 73%-l ja efekti puudumist 17%-l. Kaaslusega müosiidi korral olid need näitajad vastavalt 0, 58 ja 42%.

Rasketel juhtudel kasutatakse sageli metüülprednisolooni suurtes annustes intravenoosselt (1 g/päevas). Kuigi kontrollitud uuringuid, mis võrdleksid suukaudse ja intravenoosse manustamisviisi efektiivsust, ei ole läbi viidud, õigustab suurtes annustes intravenoossete steroidide kõrge efektiivsus põletikuliste haiguste korral, mis on arvatavasti seotud immunoloogiliste mehhanismidega (nt vaskuliit ja sidekoehaigused), selle meetodi kasutamist dermatomüosiidi ja polümüosiidi ravis. Kogemus näitab, et metüülprednisolooni igapäevane manustamine (1 g intravenoosselt hommikul 2 tunni jooksul) 3-5 päeva jooksul võimaldab põletikulist protsessi varakult ja aktiivselt leevendada. Seda ravimeetodit saab läbi viia päevahaiglas, tingimusel et elektrolüütide taset, glükoosi, elutähtsaid funktsioone ja negatiivseid emotsionaalseid reaktsioone jälgitakse hoolikalt. Mõnel juhul tuleb suurtes annustes kortikosteroidide manustamine lõpetada raske hüperaktiivsuse või vastupidi raske depressiooni tekke tõttu. Pärast intravenoosse manustamise lõpetamist viiakse patsiendid üle suukaudsele prednisoloonile. Alguses määratakse suhteliselt suur annus - 80 mg/päevas, mida patsiendid võtavad 2 nädala jooksul. Seejärel vähendatakse annust järk-järgult, algul 60 mg-ni päevas (3-4 nädala jooksul), seejärel 50 mg-ni päevas (3-4 nädalat) ja 40 mg-ni päevas (3-4 nädalat). Selle skeemi alternatiiviks on metüülprednisolooni korduv ühekordne ("võimendav") intravenoosne manustamine iga 3-4 nädala järel, kuid see lähenemisviis on kallim ja praktikas vähem mugav.

Objektiivsete paranemisnähtude (lihasjõu suurenemine) puudumisel 3 kuud pärast suukaudse või intravenoosse kortikosteroidravi alustamist saab diagnoosida resistentsuse kortikosteroidide suhtes – sel juhul tuleks ravimi ärajätmist kiirendada.

Kortikosteroidide määramisel tuleb patsienti hoolikalt uurida, et välistada kaasuvad haigused, mis suurendavad kõrvaltoimete riski. Kortikosteroidid on vastunäidustatud suhkurtõve, gastriidi, maohaavandi, arteriaalse hüpertensiooni, osteoporoosi või infektsiooni korral tüsistuste ohu tõttu. Kuid isegi nende seisundite puudumisel võivad kortikosteroididega ravi ajal tekkida kõrvaltoimed nagu kehakaalu tõus, glükoositaluvuse häired, Cushingi sündroomi tunnused, kõrge vererõhk, gastriit ja maohaavand, osteoporoos, puusa avaskulaarne nekroos, katarakt, glaukoom, ärrituvus ja kasvupeetus lastel. Ravimi manustamine ülepäeviti vähendab nende kõrvaltoimete tõenäosust. Kuigi puuduvad uuringud, mis tõestaksid, et ravi efektiivsus ülepäeviti manustamisel on madalam kui ravimi igapäevasel manustamisel, eelistavad enamik arste kortikosteroidi välja kirjutada iga päev mitu kuud, kuni ilmneb terapeutiline toime, ja seejärel viia patsient üle ülepäeviti manustamisele. Kõrvaltoimete vältimiseks määratakse antatsiide ja H2-retseptori antagoniste, soovitatav on madala kalorsusega dieet ja piiratud soola tarbimine. Näo punetus ja üldine ärrituvus on tavalised, kuid paljud patsiendid on valmis nende kõrvaltoimetega leppima, kui nad saavad teada, et need mõjud taanduvad kortikosteroidi annuse vähendamisel. Unetust saab vähendada prednisolooni määramisega varahommikul. Kui tekivad talumatud kõrvaltoimed, tuleb prednisolooni annust vähendada või ravimi manustamine lõpetada.

Steroidne müopaatia on üks tõsisemaid kõrvaltoimeid ja seda on raske korrigeerida. Prednisolooni suurte annuste pikaajalisel kasutamisel võib tekkida II tüüpi lihaskiudude selektiivne atroofia, mis viib lihasnõrkuse süvenemiseni. Nõrkus suureneb eriti sageli alajäsemete proksimaalsetes lihastes, näiteks puusaliigese painutajates. Samad lihased on sageli mõjutatud dermatomüosiidi või polümüosiidi ägenemiste ajal. Seega võib steroidset müopaatiat olla raske eristada põletikulise müopaatia enda progresseerumisest. Fibrelatsiooni ja positiivsete teravate lainete püsimine (EMG abil määratud) viitab põletikulisele müopaatiale. Praktilisest vaatenurgast on süvenev lihasnõrkus sagedamini põhjustatud haiguse progresseerumisest ja seetõttu nõuab see prednisolooni annuse suurendamist. Igal sellisel juhul tuleb aga patsiendi seisundit hoolikalt hinnata - kas esineb süsteemse haiguse või infektsiooni tunnuseid, mis võivad esile kutsuda ägenemise, kas halvenemisele eelnes prednisolooni annuse suurendamine, millistes lihasrühmades on nõrkus suurenenud. Näiteks kui alajäsemete proksimaalsete lihaste nõrkuse suurenemisega kaasneb kaela painutajate nõrkuse suurenemine ja düsfaagia suurenemine, siis on steroidmüopaatia vähem tõenäoline. Teisest küljest on võimalik steroidmüopaatia ja põletikulise müopaatia ägenemise kombinatsioon. Sellisel juhul on vaja vähendada kortikosteroidide annust, kompenseerides seda teise ("steroide asendava") immunosupressandi määramisega.

Asatiopriini kasutatakse sageli kombinatsioonis kortikosteroididega. Dermatomüosiidi ja polümüosiidiga patsientidel määratakse see prednisolooni annuse vähendamiseks kõrvaltoimete korral või põhiravimina kortikosteroidide resistentsuse korral. Asatiopriini väljakirjutamine enne kortikosteroidide kasutamist ei ole õigustatud. Asatiopriini annus on 2 mg/kg/päevas, kuid mõned arstid kasutavad suuremaid annuseid - kuni 3 mg/kg/päevas. Asatiopriini peamised kõrvaltoimed on tavaliselt annusest sõltuvad ja seetõttu saab neid ravimi annuse vähendamisega kõrvaldada. Asatiopriini võtmisel on võimalik luuüdi supressioon koos leukopeenia, trombotsütopeenia ja aneemia tekkega, samuti toksiline maksakahjustus. Asatiopriini oluline puudus on see, et selle toime avaldub 3-6 kuu jooksul, mistõttu selle kasutamine ei ole sobiv juhtudel, kui on vaja kiiret toimet. Seetõttu on mõistlik lisada asatiopriin raviskeemi ainult siis, kui kortikosteroidid ei ole piisavalt efektiivsed.

Metotreksaadi efektiivsust on kirjeldatud patsientidel, kellel esinevad kortikosteroididele resistentsed põletikulised müopaatiad. Metotreksaat toimib kiiremini kui asatiopriin, kuigi selle imendumine suukaudsel manustamisel on varieeruv. Metotreksaadil võib olla hepatotoksiline toime, see võib põhjustada stomatiiti, luuüdi supressiooni ja pneumoniiti. Suukaudsel manustamisel määratakse metotreksaat esimese 3 nädala jooksul annuses 5–10 mg nädalas (2,5 mg 12-tunniste intervallidega), seejärel suurendatakse annust järk-järgult 2,5 mg võrra nädalas 20–25 mg-ni nädalas. Ravimit võib manustada ka intravenoosselt annuses 0,4–0,8 mg/kg nädalas. Üldiselt ravivad neuroloogid põletikulisi müopaatiaid sagedamini teiste immunosupressantidega ja harva pöörduvad metotreksaadi poole.

Intravenoosset immunoglobuliini kasutatakse kõige sagedamini põletikuliste müopaatiate korral, kui kortikosteroidravi on ebaefektiivne. Lastel ja eakatel, aga ka teistel patsientide kategooriatel, kellel on kortikosteroidravi ajal tüsistuste tekkimise risk suur, peetakse intravenoosset immunoglobuliini sageli esimese valiku ravimiks. Kombineeritud uuringutes põhjustas intravenoosne immunoglobuliin kliiniliselt olulist paranemist 20-l 23-st dermatomüosiidiga patsiendist ja 11-l 14-st polümüosiidiga patsiendist. Dermatomüosiidiga patsientidel vähendas intravenoosne immunoglobuliin lihasnõrkuse, nahamuutuste ja immunoloogiliste kõrvalekallete raskust ning suurendas ka kapillaaride tihedust, vähendas membraanirünnakukompleksi tuvastamist veresoontes ja MHC-1 ekspressiooni astet lihaskiududel. Kontrollitud uuringutest, mis võrdleksid erinevaid raviskeeme, ei ole teatatud, kuid immunoglobuliini manustatakse kõige sagedamini empiiriliselt koguannuses 2 g/kg 2-5 päeva jooksul. Intravenoosse immunoglobuliini toime kestab tavaliselt mitte kauem kui 4-8 nädalat. Seetõttu jätkatakse ravimi manustamist üks kord kuus ("võimendajad"). Kui 3-4 kuu jooksul ei ilmne mingit mõju, ei ole ravimi edasine igakuine manustamine soovitatav. Väikese annuse suukaudsed kortikosteroidid ja intravenoosne immunoglobuliin võivad toimida sünergiliselt, kuid selle toime kinnitamiseks on vaja kontrollitud uuringuid.

IV immunoglobuliini peamised puudused on selle kõrge hind ja lühike toimeaeg, mis nõuab igakuist säilitusannust. IV immunoglobuliini kõrvaltoimed on tavaliselt minimaalsed, kui infusioonikiirus ei ületa 200 ml/h ja annus on 0,08 ml/kg. Kõrvaltoimete hulka kuuluvad peavalu, külmavärinad, halb enesetunne, lihasvalu, ebamugavustunne rinnus ja vererõhu tõus, mida sageli korrigeeritakse infusioonikiiruse vähendamisega. Anafülaktilised reaktsioonid on haruldased, kuid võivad tekkida, kui patsiendil on madal IgA tase (võimalik, et selle antikehade olemasolu tõttu) ja immunoglobuliini preparaat sisaldab vähemalt väikest kogust IgA-d. Samuti on võimalik neerutoksilisus, eriti neerufunktsiooni häirega inimestel. On kirjeldatud aseptilise meningiidi juhtumeid, sagedamini migreeniga patsientidel. Samuti on suurenenud trombemboolsete tüsistuste risk, kuna IV immunoglobuliin suurendab seerumi viskoossust.

IV immunoglobuliini toimemehhanism on endiselt ebaselge. Eksperimentaalsed andmed näitavad, et IV immunoglobuliini suured annused võivad nõrgestada komplemendist sõltuvat immuunkahjustust, mis võib selgitada selle terapeutilist toimet. Lisaks võib IV immunoglobuliin pärssida komplemendi ladestumist, neutraliseerida tsütokiine, häirida Fc retseptori vahendatud fagotsütoosi, vähendada autoantikehade tootmist (negatiivse tagasiside kaudu) või avaldada muid moduleerivaid toimeid, mis on seotud anti-idiotüüpsete antikehade olemasoluga. IV immunoglobuliini toimemehhanism inimese põletikuliste müopaatiate korral vajab veel selgitamist.

Tsüklofosfamiidi ja tsüklosporiini on kasutatud ka dermatomüosiidi ja polümüosiidi korral, kuid nende kõrvaltoimed ja püsivate tüsistuste võimalus mõõduka efektiivsusega piiravad nende kasutamist teatud juhtudel, millel on agressiivne kulg, resistentsus kortikosteroidide suhtes ja suurenevad süsteemsed ilmingud. Nende ühendite kontrollitud uuringute puudumine (üksi või kombinatsioonis teiste ravimitega) piirab samuti nende kasutamist. Tsüklofosfamiidi määratakse suu kaudu annuses 1–2,5 mg/kg päevas, leukotsüütide arv ravi ajal ei tohiks langeda alla 2500/μl. Tõsiste kõrvaltoimete – hemorraagiline tsüstiit, alopeetsia, viljatus, luuüdi supressioon, samuti pahaloomuliste kasvajate tekkeriski suurenemine – tõttu kasutatakse ravimit ainult viimase abinõuna. Sellises olukorras saab seda kasutada vastavalt nekrootilise vaskuliidi ravis kasutatavale skeemile – 3 g intravenoosselt 5–6 päeva jooksul leukotsüütide ja granulotsüütide arvu kontrolli all, seejärel on vajalik säilitusravi igakuiste annuste vormis annuses 750–1000 mg/ ^m2.

Tsüklosporiin, mis pärsib T-rakkude aktivatsiooni interleukiin-2 või teiste T-rakkude aktiveerivate reaktsioonide poolt, toimib seondudes spetsiifilise immunofiliiniga ja võib põhjustada nefrotoksilisust, hepatotoksilisust ja hüpertensiooni. Mitmed uuringud väikestes dermatomüosiidi ja polümüosiidiga patsientide rühmades on näidanud tsüklosporiini kasulikku toimet, kuid selle kõrge hind ja võimalikud kõrvaltoimed piiravad selle kasutamist. Ravi alustatakse annusega 6 mg/kg/päevas, seejärel vähendatakse annust 4 mg/kg/päevas, et vähendada nefrotoksilisuse riski. Seerumi ravimikontsentratsiooni jälgimine võib muuta selle kasutamise ohutumaks. Soovitatav seerumitase on 100 kuni 150 μg/ml.

Teoreetiliselt võib plasmafereesil olla kasulik mõju põletikuliste müopaatiate, eriti dermatomüosiidi korral, kuna see võib vähendada vereringes ringlevate immuunkomplekside ja immunoglobuliinide taset. Siiski ei õnnestunud 39 polümüosiidi ja kortikosteroididele resistentse dermatomüosiidiga patsiendil läbi viidud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus plasmafereesi efektiivsust tõestada.

Kõige olulisem tunnus, mis eristab inklusioonkehade müosiiti dermatomüosiidist ja polümüosiidist, on nõrk ravivastus immunosupressiivsele ravile. Kortikosteroidide suhtes resistentsete polümüosiidi korral näitab korduv biopsia sageli inklusioonkehade müosiidi morfoloogilisi tunnuseid. Siiski reageerib väike protsent inklusioonkehade müosiidiga patsientidest kortikosteroididele positiivselt. Seetõttu on kõigil juhtudel soovitatav 3-kuuline suukaudse prednisolooni uuring. Kui efekti ei ole, on näidustatud intravenoosne immunoglobuliin. Topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, milles osales 19 inklusioonkehade müosiidiga patsienti, täheldati 6 (28%) juhul funktsionaalselt olulist paranemist. Siiski oli efekt parimal juhul mõõdukas; sellest hoolimata ei pruugi väikese arvu patsientide uuring olla näidanud intravenoosse immunoglobuliini piisavalt positiivset mõju inklusioonkehade müosiidile. Selle haiguse patogeneesi ja selle tõhusa ravi otsimise kohta on vaja täiendavaid uuringuid.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]