Hilinenud puberteedi diagnoosimine

Määratakse kindlaks pärilike ja kaasasündinud sündroomide stigmade olemasolu ning nii vanemate kui ka lähimate sugulaste (I ja II sugulusaste) puberteedi tunnused. Perekonna anamnees tuleks koguda patsiendi sugulaste, eelkõige emaga vesteldes. Hinnatakse emakasisese arengu tunnuseid, vastsündinu perioodi kulgu, kasvukiirust ja psühhosomaatilist arengut; määratakse tüdruku elutingimused ja toitumisomadused sünnist alates, andmed füüsilise, psühholoogilise ja emotsionaalse stressi kohta; täpsustatakse operatsioonide vanust ja olemust, eluaastate kaupa põetud haiguste kulgu ja ravi. Erilist tähelepanu tuleks pöörata teabele sugulaste viljatuse ja endokriinsete haiguste esinemise kohta, samuti lapse nakkus- ja somaatiliste haiguste kohta esimesel eluaastal, kesknärvisüsteemi haiguste, traumaatiliste ajukahjustuste kohta, kuna nende seisundite ja haiguste esinemine tüdrukutel suurendab oluliselt reproduktiivsüsteemi funktsioonide taastamise ebasoodsa prognoosi tõenäosust. Enamikul perekondlikult hilinenud puberteediga tüdrukutest on emal ja teistel lähedastel naissugulastel hilinenud menarhe ning isal hilinenud ja mahajäänud karvakasv või väliste suguelundite areng. Kallmanni sündroomiga patsientidel tuleks selgitada sugulaste olemasolu, kellel on vähenenud haistmisfunktsioon või täielik anosmia.

Sugunäärmete düsgeneesiga tüdrukute emad viitavad sageli kokkupuutele kahjulike kemikaalide ja füüsikaliste teguritega raseduse ajal, kõrgele või sagedasele kiirgusdoosile (röntgen, ülikõrgsageduslik, laser- ja ultrahelikiirgus), ainevahetus- ja hormonaalsetele häiretele, embrüotoksiliste ravimite ja narkootiliste ainete tarvitamisest tingitud joobeseisundile ning ägedatele nakkushaigustele, eriti viirusliku iseloomuga haigustele.

Kuni puberteedieani ei erine XY-sugunäärmete düsgeneesiga lapse areng tema eakaaslastest. Noorukieas, hoolimata õigeaegsest seksuaalsest karvakasvust, piimanäärmete arengut ei toimu ja menarhet ei toimu.

Füüsiline läbivaatus

Sisaldab üldist läbivaatust, pikkuse ja kehakaalu mõõtmist. Samal ajal registreeritakse nahaaluse rasvkoe jaotuse ja arenguastme omadused, võrreldakse pikkust ja kehakaalu piirkondlike vanusestandarditega; märgitakse pärilike sündroomide tunnused, operatsioonijärgsed armid, sealhulgas koljul.

Tüdrukute puberteedi etappe hinnatakse, võttes arvesse piimanäärmete arenguastet ja suguelundite (häbememokkade) karvade kasvu (Tanneri kriteeriumid 1969. aastast koos tänapäevaste muudatustega).

Väliste suguelundite uurimisel hinnatakse lisaks häbemepiirkonnale ka kliitori, suurte ja väikeste häbememokkade kuju ja suurust, neitsinaha struktuuri iseärasusi ja kusiti välisava. Tähelepanu pööratakse häbememokkade naha värvusele, tupe vestibüüli limaskesta värvusele ja suguteede eritise iseloomule. Tupe ja emakakaela seinte uurimine (vaginoskoopia) tuleks läbi viia spetsiaalsete torude või erineva suurusega lastepeeglite abil, millel on valgustus. Diagnostiliste vigade tõenäosuse vähendamiseks tuleks uuringule eelneval päeval pärast puhastavat klistiiri teha rektoabdominaalne uuring.

Laboratoorsed uuringud

Hormoonide taseme määramine veres.

• FSH, LH, östradiooli ja dehüdroepiandrosteroonsulfaadi (ja vajadusel testosterooni, kortisooli, 17-hüdroksüprogesterooni, pregnenolooni, progesterooni, somatotropiini, prolaktiini, TSH, vaba türoksiini, kilpnäärme peroksidaasi antikehade) taseme määramine võimaldab selgitada puberteedi hilinemise aluseks olevaid hormonaalseid häireid. Konstitutsioonilise puberteedi hilinemise ja hüpogonadotroopse hüpogonadismi korral täheldatakse LH ja FSH kontsentratsiooni langust. Primaarse suguelundite kahjustuse korral 11–12-aastastel tüdrukutel on gonadotroopsete hormoonide tase mitu korda kõrgem kui reproduktiivses eas naistel normi ülempiir. Kõigil puberteedi hilinemisega patsientidel vastab östradiooli tase prepuberteedilistele väärtustele (alla 60 pmol/l). Hüpergonadotroopse hüpogonadismiga tüdrukutel vastab dehüdroepiandrosteroonsulfaadi sisaldus vanusele; hüpogonadotroopse hüpogonadismi, sealhulgas funktsionaalse hüpogonadismi korral on selle tase alla vanuse normi.

• GnRH agonistide (analoogidega) test (alla 11-aastastel patsientidel ei ole see informatiivne). Uuring viiakse läbi hommikul pärast täisväärtuslikku ööund. Kuna gonadotropiinide sekretsioon on pulseeriv, tuleks LH ja FSH algväärtused määrata kaks korda - 15 minutit enne ja vahetult enne gonadotropiini vabastava hormooni manustamist. Baaskontsentratsioon arvutatakse kahe mõõtmise aritmeetilise keskmisena. GnRH analoogi sisaldavat päevaravimit manustatakse kiiresti intravenoosselt üks kord annuses 25-50 μg/m2 ⁽ tavaliselt 100 μg), kusjuures venoosne verd võetakse algtasemel, 30, 45, 60 ja 90 minuti pärast. Gonadotropiinide algtaset võrreldakse mis tahes kolme kõrgeima stimuleeritud väärtusega. LH taseme maksimaalne tõus määratakse tavaliselt 30 minutit pärast ravimi manustamist ja FSH - 60-90 minutit. Gonadotropiinide taseme tõus (sama kehtib LH ja FSH kohta) väärtusteni üle 5 RÜ/l näitab hüpofüüsi piisavat reservi ja funktsionaalset võimekust patsientidel, kellel on funktsionaalne ebaküpsus ja hüpotalamuse haigused. FSH taseme tõus 10 RÜ/l või rohkem ja selle domineerimine LH taseme üle võib viidata peatsele menarhele (uuringu aastal). Seevastu stimuleeritud LH taseme domineerimine FSH sisalduse üle on sagedane märk suguhormoonide sünteesi osalistest ensümaatilistest defektidest patsientidel, kellel on hilinenud puberteet. Dünaamika puudumine või stimuleeritud gonadotropiinide taseme ebaoluline tõus (alla puberteedi väärtuste 5 RÜ/l) näitab hüpofüüsi vähenenud reservvõimekust kaasasündinud või orgaanilise hüpopituitarismiga patsientidel. Negatiivne test ei võimalda eristada hüpotalamuse ja hüpofüüsi patoloogiaid. LH taseme hüperreaktiivne (30-kordne või enam) tõus vastusena GnRH kasutuselevõtule viitab ebasoodsale prognoosile hilinenud puberteediga tüdrukute taastavaks mittehormonaalseks raviks. Samal ajal on gonadotroopsete hormoonide hüpersekretsioon vastusena GnRH agonisti (analoogi) kasutuselevõtule (LH ja FSH taseme tõus 50 RÜ/l või rohkem), sealhulgas patsientidel, kellel esialgu on gonadotropiini tase prepuberteedis, iseloomulik hilinenud puberteedile kaasasündinud või omandatud munasarjade puudulikkuse tõttu.
• Östradiooli taseme määramine venoosses veres 4 tundi ja 5-7 päeva pärast GnRH analoogi manustamist. Östradiooli usaldusväärne tõus määratakse tüdrukutel, kellel on funktsionaalne puberteedi hilinemine ja GnRH retseptorite kaasasündinud defektid.
• LH taseme määramine iga 20-30 minuti järel öösel või selle kogu päevane eritumine uriiniga. LH suurenenud öine sekretsioon patsientidel, kelle seerumi gonadotropiinid on prepuberteedi tasemel, võimaldab diagnoosida PPD konstitutsioonilist varianti ja LH öise ja päevase taseme erinevuste puudumist - hüpogonadotroopset hüpogonadismi.
• Tsütogeneetiline testimine (karüotüübi määramine) tehakse Y-kromosoomi või selle fragmentide õigeaegseks avastamiseks hüpergonadotroopse puberteedipeetusega patsientidel. Molekulaargeneetiline testimine näitab SRY geeni mutatsioone ligikaudu 20%-l patsientidest.
• Munasarjade antigeenide vastaste autoantikehade määramine munasarjade puudulikkuse autoimmuunse olemuse kahtluse korral.

Instrumentaalsed meetodid

• Tüdrukutel, kellel on funktsionaalne hilinenud puberteet, vaagnaelundite ehhograafia võimaldab hinnata emaka ja munasarjade arenguastet, sealhulgas tuvastada tsüstiliste folliikulite läbimõõdu suurenemist vastusena GnRH agonistidega tehtud testile. Hilinenud puberteedi konstitutsioonilise vormi korral on emakas ja sugunäärmed hästi nähtavad, neil on prepuberteedilised suurused ja enamikul patsientidest tuvastatakse munasarjades üksikud folliikulid. Hüpogonadotroopse hüpogonadismi korral on emakas ja munasarjad tugevalt vähearenenud ning hüpergonadotroopse hüpogonadismi korral leitakse munasarjade või munandite asemel nööre, millel puudub follikulaarne aparaat ja mille anteroposteriorne suurus ei ületa 1 cm (kui sugunäärmetes kasvajat ei ole).
• Kilpnäärme ja siseorganite ultraheli (vastavalt näidustustele) krooniliste somaatiliste ja endokriinsete haigustega patsientidel.
• Piimanäärmete ultraheli. Pilt vastab suhtelise puhkeperioodile, mis on tüüpiline prepuberteedieelsetele tüdrukutele.
• Vasaku käe ja randme röntgenülesvõte luu vanuse ja kasvuprognoosi määramiseks. Konstitutsioonilise puberteedi hilinemise korral vastavad luu vanus, kasv ja puberteet üksteisele. Isoleeritud gonadotroopse või gonadaalse puberteedi hilinemise korral jääb luu vanus kalendrieast oluliselt maha, mitte ületades puberteedi füsioloogilise lõppemise ajaks 11,5–12 aastat.
• Aju magnetresonantstomograafia (MRI) võimaldab selgitada hüpotaalamuse-hüpofüüsi piirkonna seisundit hilinenud puberteedi hüpogonadotroopse vormi korral. Hüpofüüsi ja hüpotalamuse väikese sammuga skaneerimine, sh veresoonte võrgustiku kontrasteerimise täiendamine, võimaldab tuvastada üle 5 mm läbimõõduga kasvajaid, hüpofüüsi ja hüpotalamuse kaasasündinud ja omandatud hüpoplaasiat või aplaasiat, ajuveresoonkonna anomaaliaid, neurohüpofüüsi ektoopiat, haistmissibulate puudumist või rasket arengupeetust Kallmanni sündroomiga patsientidel.
• Kolju röntgenülesvõte on usaldusväärne informatiivne meetod hüpotaalamuse-hüpofüüsi piirkonna kasvajate diagnoosimiseks, mis deformeerivad turjakolju (sissepääsu laienemine, selja hävimine, suuruse suurenemine, seinte ja põhja kontuuri hõrenemine ja deformatsioon).
• Densitomeetria (röntgenkiirguse absorptsiomeetria) on näidustatud kõigile hilinenud puberteediga tüdrukutele luu mineraalse tiheduse defitsiidi varajaseks diagnoosimiseks.
• Oftalmoskoopial on diagnostiline väärtus spetsiifilise pigmentretiniidi diagnoosimisel Laurence-Moon-Bardet-Biedli sündroomiga patsientidel, värvinägemise defektide ja võrkkesta koloboomi diagnoosimisel Kallmanni sündroomiga patsientidel, retinopaatia diagnoosimisel patsientidel, kellel on hilinenud puberteet suhkurtõve, kroonilise maksa- ja neerupuudulikkuse tõttu, ning nägemisväljade määramisel - ajukasvajate poolt optilise kiasmi kahjustuse astme hindamiseks.
• Kuulmiskontroll, kui kahtlustatakse isoleeritud gonadotropiini puudulikkust või Turneri sündroomi minimaalsete kliiniliste ilmingutega.
• Lõhnatestimine kahtlustatava Kallmanni sündroomi suhtes hüpogonadotroopse hüpogonadismiga patsientidel.

Diferentsiaaldiagnostika

ZPS-i põhiseaduslik vorm

Hilinenud puberteediga tüdrukute vanematel on sarnane puberteedi ja kasvukiirus (kaks korda sagedamini kui emal). Patsientidel on kasvu ja kehakaalu mahajäämus 3.–6. elukuul, mis viib mõõduka füüsilise arengu mahajäämuseni 2–3-aastaselt. Uuringu ajal vastab tüdrukute pikkus reeglina tervete eakaaslaste 3.–25. protsentiili näitajatele. Keha üla- ja alaosa suhte vähenemine on võimalik alajäsemete pikema kasvu ja torukujuliste luude epifüüsi aeglase luustumise tõttu. Lineaarse kasvu kiirus selle hilinenud puberteedi vormi korral on vähemalt 3,7 cm/g. Puberteedi kasvuspurt on vähem väljendunud ja toimub 14–18-aastaselt. Patsientide kehakaal vastab vanusestandarditele, kuid näitaja jääb infantiilseks nahaaluse rasva nõrga kogunemise tõttu puusadele ja tuharatele. Bioloogiline vanus jääb kronoloogilisest vanusest maha 1,6–4 aasta võrra. Somaatilised anomaaliad puuduvad, kõigi organite ja süsteemide areng jääb maha võrdse arvu aastate võrra (peetus). Hilinenud puberteedi konstitutsioonilise vormi iseloomulikuks tunnuseks on füüsilise (pikkus) ja seksuaalse (piimanäärmed ja häbemekarvad) küpsemise vastavus bioloogilise küpsuse tasemele (luu vanus) ning nende parameetrite samaväärne mahajäämus kalendrieast. Günekoloogilise läbivaatuse käigus määratakse suurte ja väikeste häbememokkade ebapiisav areng, häbeme, tupe ja emakakaela õhuke limaskest ning emaka alaareng.

Hüpogonadotroopne hüpogonadism

• Kliinilises pildis on puberteedi olulise hilinemise tunnused kombineeritud kromosoomhaiguste sümptomitega, neuroloogiliste sümptomitega (kesknärvisüsteemi ulatuslike, traumajärgsete ja põletikujärgsete haiguste korral), iseloomulike vaimse seisundi muutustega (anoreksia ja buliimia), endokriinsete ja raskete krooniliste somaatiliste haiguste spetsiifiliste tunnustega.
• Kallmanni sündroomiga tüdrukute füüsiline areng ei erine piirkondlikest vanusenormidest. Hiline puberteet on selgelt väljendunud. Sündroomi kõige sagedasem sümptom on anosmia või hüposmia. Võimalikud on kuulmislangus, tserebraalne ataksia, nüstagm, epilepsia ja arenguhäired (huule- või kõva suulaelõhe, paardumata ülalõua lõikehammas, nägemisnärvi pirni ja neeru aplaasia või hüpoplaasia, kämblaluude lühenemine).
• Prader-Willi sündroomiga patsientidel esinevad sellised sümptomid nagu vastsündinu lihaste hüpotoonia, letargiahood, hüperfaagia, kääbuskasvulisus, käte ja jalgade suuruse vähenemine ning lühenenud sõrmed, buliimia ja haiglane rasvumine, mõõdukas vaimne alaareng, väljendunud kangekaelsus ja igavus varasest lapsepõlvest alates. Tüdrukutel on iseloomulikud näojooned (mandlikujulised silmad, lähestikku asetsevad silmad, kitsas nägu, kolmnurkne suu).
• Lawrence-Moon-Bardet-Biedli sündroomi puhul on lisaks kääbuskasvule ja varajasele rasvumisele kõige olulisem sümptom pigmentretiniit ja võrkkesta koloboom. Haiguse teiste sümptomite hulka kuuluvad vastsündinute spastiline parapleegia, polüdaktüülia, neerude tsüstiline düsplaasia, vaimne alaareng ja suhkurtõbi.
• Russelli sündroomiga tüdrukutel on märgatav füüsilise arengu mahajäämus (kääbuslikkus) ja puberteedi puudumine, skeleti arengu asümmeetria, sealhulgas kolju näoluud, iseloomulik kolmnurkne nägu, mis on tingitud alalõualuu arengu vähenemisest (hüpognaatia), ja kohvivärvi pigmendilaigud keha nahal.
• Hand-Schüller-Christiani sündroom, mis on põhjustatud mitmekordsest ektoopiast ja histiotsüütide vohamisest ajus, sealhulgas hüpotalamuses, varres ja hüpofüüsi tagumises lobis, nahal, siseorganites ja luudes, avaldub kasvupeetuse ja hilinenud puberteedina, diabeedi insipidusena ning vastavate organite ja kudede kahjustuse sümptomitena. Orbiidi infiltratsiooniga täheldatakse eksoftalmost, lõualuudes - hammaste kaotust, oimus- ja piimanäärmeluudes - kroonilist keskkõrvapõletikku ja kuulmislangust, jäsemete luudes ja ribides - eosinofiilseid granuloome ja luumurde, siseorganites - mitmekordse kasvaja kasvu sümptomeid.
• GnRH retseptori geeni kaasasündinud mutatsiooni esinemist võib eeldada tüdrukutel, kellel puuduvad muud puberteedi hilinemise põhjused, kuid kelle uuringul ilmnesid östrogeense toime puudulikkuse väljendunud ilmingud. LH ja FSH tase on normaalne või mõõdukalt vähenenud (tavaliselt alla 5 RÜ/l), teiste hüpofüüsi hormoonide sisaldus on normi piires ja arenguanomaaliaid ei esine.
• Erinevalt puberteedi põhiseaduslikust hilinemisest ei kao hüpogonadotroopse hüpogonadismi tunnused vanusega.

Hüpergonadotroopne hüpogonadism

• Turneri sündroomi ja selle variantide puhul on patoloogiliste tunnustega kõige enam koormatud nn tüüpilise sugunäärmete düsgeneesi vormiga patsiendid, kellel esinevad ühe X-kromosoomi struktuurilised kõrvalekalded (X-monosoomia), eriti selle lühikese käe struktuurilised kõrvalekalded. Sündides on neil lastel väike kehakaal ning käte ja jalgade lümfödeem (Bonnevie-Ullrichi sündroom). Kasvutempo kuni 3. eluaastani on suhteliselt stabiilne ja erineb normist veidi, kuid 3-aastaste patsientide luude vanus jääb 1 aasta võrra maha. Seejärel kasvutempo aeglustumine progresseerub ja luude vanus jääb veelgi maha. Puberteedi kasvuspurt nihkub 15-16. eluaastale ja ei ületa 3 cm. Turneri sündroomi tüüpilised välised ilmingud: ebaproportsionaalselt suur kilpnäärme rindkere laialdaselt paiknevate vähearenenud piimanäärmete nibudega; küünarnukkide ja põlveliigeste valguskõrvalekalle; mitmed sünnimärgid või vitiligo; neljanda ja viienda sõrme ning küünte terminaalsete falangide hüpoplaasia; lühike "sfinksi kael" pterygoidsete nahavoltidega, mis ulatuvad kõrvadest õlajätkeni ("pääsuke" kael); kõrvalestade deformatsioon ja madal juuksepiir kaelal. Näojooned muutuvad strabismuse, mongoloidse silmakuju (epikantus), ülemise silmalau allapoole vajumise (ptoos), hammaste deformatsiooni, alalõualuu arengupeetuse (mikro- ja retrognaatia) ja gooti suulae tagajärjel. Turneri sündroomiga patsientidel esineb sageli keskkõrvapõletikku ja kuulmislangust, värvipimedust, kaasasündinud südamerikke, aordi defekte (ava koarktatsioon ja stenoos) ja kuseteede organeid (hobuserauakujuline neer, kusejuhade retrokavaalne paiknemine, nende dubleerimine, ühepoolne neeruaplaasia). Samuti esineb hüpotüreoidismi, autoimmuunset türeoidiiti ja suhkurtõbe. Varjatud vormides ei ole enamik stigmasid ilmne. Kuid isegi normaalse pikkusega patsientide hoolikal uurimisel ilmneb kõrvalestade ebakorrapärane kuju, gooti või kõrge suulae, vähene karvakasv kaelal ning neljanda ja viienda sõrme ja varba otsmiste falangide hüpoplaasia. Väliste ja sisemiste suguelundite ehitus on naiselik, kuid suured ja väikesed häbememokad, tupp ja emakas on tugevalt vähearenenud. Väikese vaagna sissepääsu piiril leidub vähearenenud sugunäärmeid ehhonegatiivsete kiudude kujul. Umbes 25%-l Turneri sündroomiga tüdrukutest toimub spontaanne puberteet ja menarhe, mis on tingitud piisava arvu munarakkude säilimisest sünnituse ajal. Puberteedieas on menstruatsiooniealistele patsientidele iseloomulik emakaverejooks.
• Gonaaldüsgeneesi "puhas" vorm avaldub väljendunud seksuaalse infantilismina, kui puuduvad lihas-, skeleti- ja muude süsteemide arenguanomaaliad. Patsientidel on tavaliselt normaalne kasv ja naissoost fenotüüp, nagu karüotüübi 46.XX puhul. Gonaaldüsgeneesi "puhta" vormiga patsientide luu vanus jääb kalendrieast maha, kuid see mahajäämus on vähem väljendunud kui Turneri sündroomi korral.
• 46. Sugunäärmete XY-düsgenees tuleks eristada hilinenud puberteedi tsentraalsest vormist, puhtast sugunäärmete düsgeneesi vormist naissoost sugukromosoomide komplektiga ja teistest XY-sugu pöördumise vormidest. XY-düsgeneesiga patsiendid erinevad hilinenud puberteedi tsentraalsetest vormidest vere gonadotroopsete hormoonide kõrge sisalduse, sugunäärmete väiksema suuruse (ehhograafilise uuringu andmetel) ja follikulaarse aparaadi puudumise, bioloogilise vanuse suure mahajäämuse kalendrieast (3 aastat või rohkem) ning kesknärvisüsteemi patoloogia puudumise poolest. XY-düsgeneesiga patsiendid erinevad "puhtast" sugunäärmete düsgeneesi vormist, millega ei kaasne sugu pöördumist, negatiivse sugukromatiini ja Y-kromosoomi olemasolu poolest karüotüübis. Sellistel patsientidel võib esineda väliste suguelundite virilisatsioon. XY-düsgeneesiga patsiendid erinevad vale-meessoost hermafroditismiga patsientidest, kellel nii sugunäärmed kui ka hormonaalne sugu on meessoost, Mülleri kanalite derivaatide olemasolu, düsgeneetiliste sugunäärmete paiknemise kõhuõõnes ja hüpergonadotropineemia poolest madala östradiooli ja testosterooni taseme taustal.

Näidustused teiste spetsialistidega konsulteerimiseks

Geneetikumi konsultatsioon hüpergonadotroopse hilinenud puberteedi vormi korral genealoogiliseks ja tsütogeneetiliseks uuringuks.

Hilinenud puberteediga patsientidel on vajalik endokrinoloogi konsultatsioon diagnoosi, suhkurtõve, hüperkortikismi sündroomi, kilpnäärme patoloogia, rasvumise ravi ja ravi iseärasuste selgitamiseks, samuti lühikese kasvu põhjuste selgitamiseks ja rekombinantse kasvuhormooniga ravi võimalikkuse otsustamiseks.

Hüpogonadotroopse hüpogonadismiga patsientidel on ajus avastatud ruumi hõivavate kahjustuste korral näidustatud neurokirurgi konsultatsioon kirurgilise ravi otsustamiseks.

Konsultatsioon spetsialiseeritud lastearstidega, võttes arvesse süsteemseid haigusi, mis põhjustasid puberteedi hilinemist.

Närvilise ja psühhogeense anoreksia ja buliimia raviks konsultatsioon psühhoterapeudiga.

Psühholoogi konsultatsioon hilinenud puberteediga tüdrukute psühhosotsiaalse kohanemise parandamiseks.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]