Singulair

Kliiniliste uuringute kohaselt pärsib Singulair bronhospasmi pärast sissehingamist annuses 5 mg. Montelukast suukaudselt manustamisel on aktiivne ühend, mis seostub suure selektiivsuse ja afiinsusega Cyslt1-retseptoritega.

Näidustused Singulara

Täiendav ravi bronhiaalse astma korral püsiva kerge kuni mõõduka astmaga patsientidel, keda inhaleeritavad kortikosteroidid ebapiisavalt kontrollivad, samuti astma ebapiisava astma ebapiisava kliinilise kontrolli korral, kui vajadusel kasutati lühiajalisi β-adrenoretseptori agoniste. Astmahaigetel, kes võtavad Singulairi, leevendab see ravim ka hooajalise allergilise nohu sümptomid.

Astma ennetamine, mille domineeriv komponent on treeningust põhjustatud bronhospasm.

Hooajalise ja aastaringse allergilise nohu sümptomite leevendamine. Neuropsühhiaatriliste sümptomite riskid allergilise riniidiga patsientidel võivad üles kaaluda üles Singulairi kasu, seetõttu tuleks Singulairit kasutada ooterežiimi ravimina patsientidel, kellel on ebapiisav reageerimine või alternatiivse ravi suhtes talumatus.

Farmakodünaamika

Tsüsteinüülleukotrieenid (LTC4, LTD4, LTE4) on erinevate rakkude, sealhulgas nuumrakkude ja eosinofiilide sekreteerivad põletiku potentsiaalsed eikosanoidid. Need olulised proaastmaatilised vahendajad seostuvad tsüsteinüülleukotrieeni retseptoritega (CYSLT). 1. tüüpi CysLT retseptor (CysLT1) leidub inimese hingamisteedes (sealhulgas hingamisteede silelihasrakkudes ja makrofaagid hingamisteedes), aga ka muudes põletikuvastaseid rakke (sealhulgas eosinofiilid ja teatud müeloidsed tüvirakud). CysLT retseptorite esinemine korreleerub astma ja allergilise nohu patofüsioloogiaga. Astma osas hõlmavad leukotrieeni vahendatud toimed bronhokonstriktsiooni, lima sekretsiooni, veresoonte läbilaskvust ja eosinofiiliat. Allergilise riniidi korral sekreteeritakse Cyslt-valk nina limaskestast pärast kokkupuudet allergeeniga nii varajase kui ka hilise tüüpi reaktsioonide tekkes ning sellega kaasnevad allergilise nohu sümptomid. Uuringute kohaselt põhjustas CysLT intranasaalne manustamine nina hingamisteede resistentsuse suurenemise ja nina ummikute suurenenud sümptomid.

Montelukast suukaudselt manustamisel on aktiivne ühend, mis seostub suure selektiivsuse ja afiinsusega Cyslt1-retseptoritega. Kliiniliste uuringute kohaselt pärsib Montelukast bronhospasmi pärast Ltd4AT sissehingamist 5 mg annuse. Bronhodilatsiooni täheldati 2 tunni jooksul pärast suukaudset manustamist; See efekt oli β-agonistide indutseeritud bronhodilatatsiooni lisand. Ravi Montelukastiga pärssis antigeense stimulatsiooni põhjustatud bronhokonstriktsiooni varaseid ja hiliseid faase. Montelukast võrreldes platseeboga vähendatud perifeerse vere eosinofiilide arvuga täiskasvanud patsientidel ja lastel. Eraldi uuringus vähendas Montelukasti võtmine märkimisväärselt eosinofiilide arvu hingamisteedes (mõõdetuna röga) ja perifeerse verega ning astma paremat kliinilist kontrolli.

Täiskasvanutega seotud uuringutes näitasid montelukasti annusega 10 mg üks kord päevas, võrreldes platseeboga võrreldes hommikuse PEF1 olulist paranemist (muutumine algtasemest vastavalt 10,4% ja 2,7%), hommikune tipptasemel vooluhulk (PEFR) (muutus algtasemest 24,5 l/min ja 3,3 L/min (mis on vastavalt 3,3 L/Min, ja olulist vähenemist. vastavalt). Patsientide ja öise astma sümptomite patsientide teatatud meetmete paranemine oli oluliselt parem kui platseebo puhul.

Täiskasvanutega seotud uuringud on näidanud montelukasti võimet täiendada sissehingatavate kortikosteroidide kliinilist toimet (muutus ( %) sissehingatud beclometasooni pluss montelukasti algkiiruses vastavalt PEF1: 5,43 %ja 1,04 %) ja 2.64 %). Võrreldes sissehingatud beclometasooniga (200 μg kaks korda päevas, vaheseade) näitas Montelukast kiiremat esialgset vastust, ehkki beclometasoon andis tulemuseks rohkem selgemalt keskmist terapeutilist mõju 12-nädalase uuringu protsendil (algse määra muutus OF1: 7,49 % ja 13,3 %). Võrreldes beclometasooniga saavutas aga rohkem Montelukastiga ravitud patsiente sarnase kliinilise vastuse (s.o 50% beclometasooniga ravitud patsientidest saavutas EFV1 paranemise umbes 11% või enam kui algtasemest, samas kui 42% patsientidest, keda raviti Montelukastiga, saavutas sama vastuse).

Montelukasti hindamiseks läbi viidi kliiniline uuring hooajalise allergilise riniidi sümptomaatilise ravi agendina üle 15-aastastel patsientidel, kellel oli astma ja samaaegne hooajaline allergiline riniit. Selles uuringus näidati, et montelukasti tabletid, kui neid manustati 10 mg annusega üks kord päevas, näitas platseeboga statistiliselt olulist paranemist päevase riniidi sümptomite keskmise skoori osas. Keskmine päevane riniidi sümptomite skoor on päeva jooksul hinnatud nina sümptomite keskmine (nina ummikute keskmine ummikud, rinorröa, aevastamine, nina sügelus) ja öösel (keskmine nina ummikud ärkamisel, raskustes magama jäädes ja öine ärkamiste sagedus). Võrreldes platseebo kasutamisega, saadi patsientide ja arstide allergilise nohu ravi üldises hindamises oluliselt paremaid tulemusi. Selle ravi efektiivsuse hindamine astma korral polnud selle uuringu peamine eesmärk.

8-nädalases uuringus, milles osales 6–14-aastased lapsed, Montelukast 5 mg annusega üks kord päevas võrreldes platseeboga märkimisväärselt paranenud hingamisfunktsioonidega (muutus algtasemest SPF1: 8,71% vs 4,16%, muutus hommikuses PSV-s: 27,9 L/min vs 17,8 L/min) ja vähendas 5-protsendilist protsenti.

Treeninguga seotud bronhospasmi (EAB) olulist vähenemist demonstreeriti täiskasvanute 12-nädalase uuringu käigus (EFV1 maksimaalne vähenemine 22,33% Montelukasti puhul, võrreldes platseebo 32,40% -l, aeg taastumiseni 5% -ni esialgse EFV1 44,22-aastase 44,2-aastase minuti jooksul (versus 60,64 minutit), mis näitas BF-i ajal, mis oli seotud BF-i ajal, kui see oli 12-nädalane. vanuses 6–14 aastat (OfV1 maksimaalne vähenemine 18,27% vs 26,11%; taastumise aeg 5% -ga OfV1-st 17,76 minutit vs 27,98 minutit).

Aspiriinitundlikel patsientidel, kes saavad praegust ravi sissehingatavate ja/või suukaudsete kortikosteroididega, põhjustas ravi Montelukastiga võrreldes platseeboga astmakontrolli olulise paranemise (algse PEF1 muutus on 8,55% VS-1,74% ja muutused kogu β-agonistliku kasutamise vähenemise muutmisel-27.78% VS 2,09%).

Farmakokineetika

Montelukast imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti. Pärast 10 mg kilega kaetud tablettide manustamist täiskasvanutel tühja kõhuga, jõuti keskmine maksimaalne kontsentratsioon (CMAX) plasmas 3 tunni pärast (Tmax). Keskmine biosaadavus suukaudse manustamise ajal on 64%. Regulaarse toidu tarbimine ei mõjutanud suukaudse manustamise ajal biosaadavust ja CMAX-i. Kliinilistes uuringutes on kinnitatud ohutust ja tõhusust 10 mg kilega kaetud tablettidega, sõltumata söögikorrast.

5 mg närimistablettide puhul jõuti täiskasvanute Cmax 2 tundi pärast tühja kõhu allaneelamist. Keskmine suukaudne biosaadavus on 73% ja standardse söögikorra korral väheneb 63% -ni.

Jaotus

Enam kui 99% Montelukastist seob plasmavalkudega. Montelukasti jaotuse maht statsionaarses faasis on keskmiselt 8–11 liitrit. Rotti uuringutes, milles kasutati radioaktiivselt Montelukasti, oli läbipääs üle vere-aju barjääri minimaalsed. Lisaks olid radioisotoobiga märgistatud materjali kontsentratsioonid kõigis teistes kudedes 24 tundi pärast annuse manustamist minimaalsed.

Ainevahetus

Montelukast metaboliseerub aktiivselt. Terapeutiliste annustega uuringutes ei määratud montelukasti metaboliidide püsiseisundi plasmakontsentratsioone täiskasvanutel ja imikutel patsientidel.

Tsütokroom P450 2C8 on Montelukasti metabolismi peamine ensüüm. Lisaks mängivad tsütokroomid CYP 3A4 ja 2C9 Montelukasti metabolismis väikest rolli, ehkki itrakonasool (CYP WA4 inhibiitor) ei muutnud Montelukasti farmakokineetilisi parameetreid tervetel vabatahtlikel, kes saasid 10 mg Montelukasti. Inimese maksa mikrosoomide abil in vitro uuringute tulemuste kohaselt ei pärssi Montelukasti terapeutilised plasmakontsentratsioonid tsütokroomid P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ja 2D6. Metaboliitide osalemine Montelukasti terapeutilises toimes on minimaalne.

Väljaastumine

Montelukasti plasma kliirens tervetel täiskasvanud vabatahtlikel on keskmiselt 45 ml/min. Pärast isotoobiga märgistatud montelukasti suukaudset manustamist eritub 86% väljaheidetega 5 päeva jooksul ja vähem kui 0,2% uriiniga. Koos Montelukasti suukaudse biosaadavusega näitab see, et Montelukast ja selle metaboliidid on sapiga peaaegu täielikult eritunud.

Farmakokineetika erinevates patsientide rühmades

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientide jaoks ei ole annuse kohandamine vaja. Neerufunktsiooniga patsientide uuringuid ei ole tehtud. Kuna Montelukast ja selle metaboliidid erituvad sapiga, ei peeta neerufunktsiooniga patsientide annuse kohandamist vajalikuks. Montelukasti farmakokineetika kohta pole andmeid raske maksa düsfunktsiooniga patsientidel (rohkem kui 9 punkti lapse-puhkus).

Montelukasti suuri annuseid (täiskasvanutele soovitatav annusest 20 ja 60 korda) täheldati plasmateofülliini kontsentratsiooni langust. Seda efekti ei täheldata, kui soovitatud annus on 10 mg üks kord päevas.

Vastunäidustused

Ravimooduse komponentide ülitundlikkus. Alla 15-aastased lapsed (10 mg annuse eest).

Kõrvalmõjud Singulara

Montelukasti on kliinilistes uuringutes hinnatud:

• 10 mg kilega kaetud tabletti - umbes 4000 astma patsiendil, vanuses 15-aastased ja vanemad;
• 10 mg kilega kaetud tabletti - umbes 400 astma ja hooajalise allergilise riniidiga patsiendil 15-aastased ja vanemad;
• 5 mg närimistabletti - umbes 1750 astmahaigel vanuses 6–14 aastat.

Kliinilistes uuringutes teatati sageli järgmistest kõrvaltoimetest (≥ 1/100 kuni & lt; 1/10) patsientidel, keda raviti montelukastiga ja suurema sagedusega kui platseeboga ravitud patsientidel.

Tabel 1

Elundisüsteemide klassid	Täiskasvanud patsiendid ja 15-aastased lapsed (Kaks 12-nädalast uuringut; n = 795)
Närvisüsteem	Peavalu
Seedetrakti (GIT) häired	Kõhuvalu

Kliiniliste uuringute ajal ei muutunud ohutusprofiil väikese arvu täiskasvanud patsientide pikaajalise ravi ajal 2-aastase ja 12 kuu jooksul 6–14-aastaste laste jooksul.

Turujärgne periood

Turustusjärgsel perioodil esitatud kõrvaltoimed on loetletud vastavalt elundisüsteemi klassidele ja kasutades konkreetseid termineid tabelis 2. Sagedus kehtestatakse vastavalt asjakohaste kliiniliste uuringute andmetele.

Tabel 2

Elundisüsteemide klass	Kõrvaltoimed	Sagedus*
Infektsioonid ja nakatumised	Ülemiste hingamisteede infektsioonid †	Väga sageli
Vere- ja lümfisüsteemi häired	Kalduvus verejooksu suurendada.	Harva
	Trombotsütopeenia	Väga harva
Immuunsussüsteem	Ülitundlikkuse reaktsioonid, sealhulgas anafülaksia	Harva
	Maksa eosinofiilne infiltratsioon	Väga harva
Vaimse poole peal	Unehäired, sealhulgas õudusunenäod, unetus, somnambulism, ärevus, agitatsioon, sealhulgas agressiivne käitumine või vaenulikkus, depressioon, psühhomotoorne hüperaktiivsus (sealhulgas ärrituvus, rahutus, värisemine §)	Harva
	Tähelepanupuudulikkuse häire, mäluhäired, tiksid.	Harva
	Hallutsinatsioonid, desorientatsioon, enesetapumõtted ja käitumine (enesetapja), obsessiiv-kompulsiivne häire, düsfeamia	Väga harva
Närvisüsteem	Pearinglus, unisus, paresteesia/hüpoesteesia, krambid	Harva
Südame poolel	Südamepekslemine	Harva
Hingamissüsteem, rindkere ja mediastiinumi elundid.	Ninaverejooks	Harva
	Churgi-strossi sündroom (vt jaotist "Administration üksikasjad"), kopsu eosinofiilia	Väga harva
Seedetrakti häired	Kõhulahtisus ‡, iiveldus ‡, oksendamine ‡	Sageli
	Suukude, düspepsia.	Harva
Hepatobiliaarne süsteem	Seerumi transaminaaside suurenemine (ALT, AST)	Sageli
	Hepatiit (sealhulgas kolestaatiline, hepatotsellulaarne ja segatud maksahaigus)	Väga harva
Nahk ja nahaalused kuded	Lööve ‡	Sageli
	Hematoom, nõgest, sügelus.	Harva
	Angioödeem	Harva
	Sõlmeline erüteem, erüteem multiform	Väga harva
Lihas-skeleti ja sidekoe häired	Artralgia, müalgia, sealhulgas lihaskrambid	Harva
Neeru- ja kuseteede häired	Enurees lastel	Harva
Ravimi võtmisest põhjustatud üldised häired ja kõrvaltoimed	Pyrexia ‡	Sageli
	Astenia/väsimus, halb enesetunne, ödeem	Harva
*Sagedus on määratletud vastavalt kliiniliste uuringute andmebaasis olevate aruannete sagedusele: väga sagedane (≥ 1/10), sagedane (≥ 1/100 kuni & lt; 1/10), harva (≥ 1/1000 kuni & lt; 1/100), haruldane (≥ 1/10000 kuni & Lt; 1/1000), väga harv; † Sellest kõrvaltoimest teatati "väga levinud" sagedusega patsientidel, kes kasutasid Montelukasti ja kliiniliste uuringute ajal platseebot saanud patsientidel. ‡ Sellest kõrvaltoimest teatati sagedusega "sageli" patsientidel, kes kasutasid nii Montelukasti kui ka kliiniliste uuringute ajal platseeboga patsientidel. § Harva.

Üleannustamine

Singulairiga üledoosi ravi kohta pole konkreetset teavet. Krooniliste astma uuringutes manustati montelukasti 22 nädala jooksul täiskasvanud patsientidele kuni 200 mg päevas ja lühiajalistes uuringutes - kuni 900 mg päevas umbes ühe nädala jooksul, ilma kliiniliselt oluliste kõrvaltoimeteta.

Turundusejärgse kasutamise ja kliiniliste uuringute korral on teatatud ägedast üledoosist Singulairiga. Need hõlmasid ravimi manustamist täiskasvanutel ja lastel annustes, mis ületasid 1000 mg (umbes 61 mg/kg 42-kuulise lapsega). Saadud kliinilised ja laboratoorsed andmed olid kooskõlas patsientide ja laste ohutusprofiiliga. Enamikul üleannustamise juhtudel ei teatatud kõrvaltoimetest. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas Singulairi ravimprodukti ohutusprofiiliga ja sisaldas: kõhuvalu, somnolents, janu, peavalu, oksendamine ja psühhomotoorne hüperaktiivsus.

Pole teada, kas Montelukast eritub peritoneaalse dialüüsi või hemodialüüsina.

Koostoimed teiste ravimitega

Singulairit saab manustada koos teiste ravimitega, mida tavaliselt kasutatakse astma profülaktikaks või pikaajaliseks raviks. Ravimiravimi interaktsiooni uuringus ei avaldanud Montelukasti soovitatav kliiniline annus järgmiste ravimite farmakokineetikale olulist kliinilist mõju: teofülliin, prednisoon, prednisoloon, suukaudsed rasestumisvastased vahendid (etinüülestradiool 35/1), terfenadiin, dignoxin ja Warfarin.

Patsientidel, kes võtsid fenobarbitaali, vähenes Montelukasti kontsentratsiooniaja kõvera (AUC) ala umbes 40%. Kuna Montelukast metaboliseeritakse CYP ZA4, 2C8 ja 2C9 abil, tuleks olla ettevaatlik, eriti lastel, kui Montelukast manustatakse samaaegselt CYP ZA4, 2C8 ja 2C9 indutseerijatega, nt. Fenütoiin, fenobarbitaal ja rifampitsiin.

In vitro uuringud on näidanud, et Montelukast on CYP 2C8 tugev inhibiitor. Kuid Montelukasti ja rosiglitasooni (CYP 2C8 metaboliseeritud markerisubstraat; metaboliseeritud Montelukasti ja rosiglitasooniga seotud kliinilise ravimi interaktsiooni uuringu andmed näitasid, et Montelukast ei ole in vivo CYP 2C8 inhibiitor. Seega ei mõjuta Montelukast märkimisväärselt selle ensüümi metaboliseeritud ravimite metabolismi (nt paklidaxel, rosiglitasoon ja repagliniid).

In vitro uuringutes leiti, et Montelukast on CYP 2C8 substraat ja vähemal määral 2C9 ja 3A4. Montelukasti ja gemfibrozili (CYP 2C8 ja 2C9 inhibiitor) kliinilise interaktsiooni uuringus suurendas gemfibrosiil 4,4-kordse montelukasti süsteemset kokkupuudet. Samaaegse kasutamise korral gemfibrozili või muude CYP 2C8 inhibiitorite inhibiitorite doosi kohandamine Montelukastiga ei ole vaja, kuid arst peaks võtma arvesse kõrvaltoimete suurenenud riski.

In vitro uuringute tulemuste kohaselt ei esine kliiniliselt olulisi interaktsioone vähem tugevate CYP 2C8 inhibiitoritega (nt trimetoprim). Montelukasti samaaegne manustamine koos tugeva CYP 3A4 inhibiitori itrakonasooliga ei põhjustanud Montelukasti süsteemse kokkupuute olulist suurenemist.

Ladustamistingimused

Hoidke algses pakendis temperatuuril, mis ei ületa 30 ° с.

Hoidke laste käeulatusest väljas.

Erijuhised

Patsiente tuleks hoiatada, et Singulairi suukaudseks kasutamiseks ei kasutata kunagi ägeda astmarünnakute raviks ja et nad peaksid alati kaasas kandma sobivat erakorralise meditsiini. Lühitoimelisi sissehingatavaid β-agoniste tuleks kasutada ägeda rünnaku korral. Patsiendid peaksid oma arstiga võimalikult kiiresti konsulteerima, kui nad vajavad tavapärasest rohkem lühitoimelist β-agonisti.

Inhaleeritavate või suukaudsete kortikosteroididega teraapiat ei tohiks Montelukastiga järsult asendada.

Puuduvad tõendid selle kohta, et suukaudse kortikosteroidide annust saaks Montelukasti kaasneva kasutamisega vähendada.

Montelukasti võtva igas vanuses patsientidel on teatatud sellistest neuropsühhiaatrilistest reaktsioonidest nagu käitumismuutused, depressioon ja enesetapu (vt jaotist Kõrvaltoimed). Manifestatsioonid võivad olla tõsised ja püsida, kui ravi ei lõpetata. Seetõttu tuleks neuropsühhiaatriliste sümptomite ilmnemisel Montelukasti kasutamine katkestada. Patsiendid ja/või hooldajad peaksid olema valvsad neuropsühhiaatriliste reaktsioonide suhtes ja teatama oma arstile käitumismuutuste korral.

Isoleeritud juhtudel võivad astmaatilisi aineid, sealhulgas Montelukast, patsientidel olla süsteemne eosinofiilia, mõnikord koos vaskuliidi kliiniliste ilmingutega, nn churgi-strossi sündroomiga, mida ravitakse süsteemse kortikosteroidraviga. Selliseid juhtumeid on tavaliselt seotud (kuid mitte alati) seostatud kortikosteroidse aine annuse vähendamise või ärajätmisega. Võimalust, et leukotrieeni retseptori antagonistid võivad olla seotud churgi strossi sündroomi esinemisega, ei saa ümber lükata ega kinnitada. Kliiniku arstid peaksid arvestama eosinofiilia, veresoonte lööve, kopsu sümptomite, südame komplikatsioonide ja/või neuropaatiaga patsientide võimalusega. Selliseid sümptomeid tekivad patsiendid tuleks uuesti hinnata ja nende ravirežiim üle vaadata.

Ravi montelukastiga takistab aspiriinist sõltuva astmaga patsientide kasutamist aspiriini või muude mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamist.

Patsiendid, kellel on haruldased pärilikud seisundid, näiteks galaktoositalumatus, Lapp-laktaasi puudulikkus või glükoos-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohiks seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, mis tähendab, et see on praktiliselt naatriumivaba.

Kasutage raseduse või imetamise ajal.

Rasedus. Loomkatsed ei näita kahjulikku mõju raseduse ega embrüonaalse/loote arengule.

Kättesaadavad andmed avaldatud tulevaste ja tagasiulatuvate kohordi uuringute kohta rasedatel Montelukasti kasutamise kohta rasedatel, kes hindavad laste olulist kaasasündinud väärarengut, ei ole tuvastanud ravimi kasutamisega seotud riski. Kättesaadavatel uuringutel on metoodilised piirangud, sealhulgas väikesed valimi suurused, mõnel juhul retrospektiivsed andmete kogumise ja ühildamatu võrdlusrühmad.

Singulairit tuleks kasutada ainult raseduse ajal, kui see on selgelt vaja.

Imetamine. Rottide uuringud on näidanud, et Montelukast läheb piima. Pole teada, kas Montelukast eritub naistel rinnapiimaga.

Singulairi saab imetamise ajal kasutada ainult siis, kui seda peetakse tingimusteta vajalikuks.

Võimalus mõjutada reaktsiooni kiirust mootori transpordi juhtimisel või muid mehhanisme.

Eeldatakse, et Montelukast ei mõjuta patsiendi võimet juhtida mootorsõidukeid või muid mehhanisme. Kuid teatatud on väga harva uimasusest või pearinglusest.

Säilitusaeg

3 aastat.

Ärge kasutage ravimitoodet pärast paketil näidatud aegumiskuupäeva.