Tsüstilise fibroosi diagnoosimine

Praegu põhineb tsüstilise fibroosi diagnoos järgmistel di Sanl'Agnese pakutud kriteeriumidel.

• krooniline bronhopulmonaalne protsess;
• iseloomulik soolesündroom;
• higi suurenenud elektrolüütide sisaldus;
• perekonna ajalugu (vendade ja õdede esinemine tsüstilise fibroosiga).

Piisab kahe mis tahes tunnuse kombinatsioonist. Tsüstilise fibroosi diagnostikaks on välja töötatud ja rakendamiseks pakutud välja uued kriteeriumid, mis hõlmavad kahte plokki:

• üks iseloomulikest kliinilistest sümptomitest või tsüstilise fibroosi juhtum perekonnas või vastsündinute immunoreaktiivse trüpsiini skriiningu positiivne tulemus;
• kõrgenenud higikloriidi kontsentratsioon (>60 mmol/l) või 2 tuvastatud mutatsiooni või nina potentsiaalide erinevuse väärtus vahemikus -40 kuni -90 mV.

Diagnoos loetakse kinnitatuks, kui igast plokist on täidetud vähemalt üks kriteerium.

Tsüstilise fibroosi diagnoosimiseks kasutatakse mitmeid meetodeid, mis erinevad oma infosisalduse ja töömahukuse poolest. Nende hulka kuuluvad naatriumi ja kloori kontsentratsiooni määramine higis, koproloogiline uuring, DNA diagnostika, nina potentsiaalide erinevuse mõõtmine, elastaas-1 aktiivsuse määramine väljaheites.

Tsüstilise fibroosi diagnoosimise aluseks on reeglina haiguse tüüpilised kliinilised ilmingud koos higinäärmete sekretsioonis sisalduva suure naatriumkloriidi sisaldusega.

Anamnees

Tsüstilise fibroosi diagnoosimisel on perekonna ajaloole suur tähtsus, mille kogumise käigus on vaja selgitada järgmiste haiguste esinemist:

• õdede-vendade tsüstilise fibroosi diagnoositud või sümptomid;
• sarnased kliinilised ilmingud lähedastel sugulastel;
• laste surmad esimesel eluaastal.

Füüsiline läbivaatus

Patsientide põhjalikul uurimisel võib ilmneda kiire hingamine, rindkere anteroposteriorse suuruse suurenemine ja alumiste roietevaheliste lihaste kerge, kuid püsiv tagasitõmbumine. Auskultatsioonil võivad ilmneda kuivad ja niisked peened ja suured mullitavad räginad. Sageli ei ole kopsude auskultatsioonil võimalik patoloogilisi muutusi tuvastada.

Laboratoorsed uuringud

Higitest

Higitest on tsüstilise fibroosi kõige spetsiifilisem diagnostiline test. Standardmeetodi kohaselt võetakse higiproov pärast eelnevat iontoforeesi pilokarpiiniga uuritavale nahapiirkonnale. Naatriumkloriidi kontsentratsioon higinäärmete sekreedis ei ületa tavaliselt 40 mmol/l. Higitesti tulemus loetakse positiivseks, kui naatriumkloriidi kontsentratsioon proovis ületab 60 mmol/l. Higitesti tuleks korrata, kui esimene higitest:

• positiivne;
• kahtlane;
• negatiivne, kuid kliinilised ilmingud võimaldavad meil suure tõenäosusega eeldada tsüstilise fibroosi esinemist.

Lõpliku diagnoosi panemiseks on vaja saada positiivsed tulemused 2-3 higitestist. Vale-negatiivsed higitesti tulemused on kõige sagedamini seotud:

• vastsündinute higitesti läbiviimine;
• meditsiinipersonali poolt testi ajal tehtud tehnilised vead - hooletus higi kogumisel ja transportimisel, naha puhastamisel, elektrolüütide kaalumisel ja kontsentratsiooni määramisel (kõige sagedamini esinevad sellised vead laborites, mis harva teevad higitesti analüüsi);
• higiproovide võtmine hüpoproteineemilise turse või hüpoproteineemiaga patsientidelt (tsüstilise fibroosiga patsientidel muutub higiproov positiivseks pärast turse taandumist);
• testi läbiviimine patsiendi kloksatsilliiniga ravimise ajal.

Koproloogiline uuring

Kõhunäärme eksokriinse funktsiooni puudulikkus, mis väljendub kõhunäärme ensüümide (lipaas, amülaas ja trüpsiin) äärmiselt madalas aktiivsuses või täielikus puudumises kaksteistsõrmiksooles, on iseloomulik absoluutsele enamusele tsüstilise fibroosiga patsientidest. Sellisel juhul on lihtsa koproloogilise uuringu käigus võimalik tuvastada väljendunud steatorröad (kuni neutraalse rasva tilkade tuvastamiseni väljaheites).

Tsüstilise fibroosi korral eksokriinse pankrease puudulikkuse astme määramise „kuldstandardiks“, olenemata pankrease ensüümidega asendusravist, peetakse elastaas-1 kontsentratsiooni määramist väljaheites. Tavaliselt ületab selle ensüümi sisaldus 500 μg/g proovis. Selle meetodi spetsiifilisus on 100%, tundlikkus tsüstilise fibroosiga patsientidel eksokriinse pankrease puudulikkuse astme määramisel on 93% ja tsüstilise fibroosi diagnoosimisel 87%. Elastaas-1 kontsentratsiooni langus on näidustus asendusensüümravi määramiseks tsüstilise fibroosiga patsientidele ja aitab valida ensüümide annust.

Instrumentaalne uuring

Rindkere röntgen

Rindkere röntgenülesvõtete analüüsimisel on võimalik tuvastada bronhide seinte tihenemist, samuti kopsukoe erinevat tihenemisastet või suurenenud õhulisust. Lisaks on võimalik tuvastada kopsude segmentide ja lobade atelektaasi tunnuseid ning parema ülemise lobe kahjustus on üks olulisi kriteeriume tsüstilise fibroosi diagnoosimisel.

Välise hingamisfunktsiooni uuring

FVD on üks peamisi kriteeriume hingamissüsteemi kahjustuse raskusastme hindamiseks. Tsüstilise fibroosiga patsientidel kasutatakse seda ka varajase objektiivse kriteeriumina ravi efektiivsuse hindamiseks. Üle 5-8-aastastel lastel on FVD-testil oluliselt suurem diagnostiline väärtus. FVD-test võimaldab meil määrata bronhide reaktsiooni bronhodilataatoritele ja tuvastada patsiendid, kellele nende ravimite manustamine oleks sobiv.

Tsüstilise fibroosiga lastel tekib mõnikord bronhide hüperaktiivsus. Bronhopulmonaalsüsteemi kroonilise nakkus- ja põletikulise protsessi progresseerumisel vähenevad 1 sekundi jooksul forsseeritud ekspiratoorne maht, kopsude elutähtsus ja kopsude forsseeritud elutähtsus. Kopsu parenhüümi hävimine ja restriktsioonihäirete suurenemine põhjustavad nende näitajate järsu languse haiguse hilisemas staadiumis.

Nina potentsiaalide erinevuse mõõtmine

See on informatiivne meetod tsüstilise fibroosi täiendavaks diagnostikaks üle 6-7-aastastel lastel ja täiskasvanutel. Selle eesmärk on tuvastada peamine defekt, mis põhjustab tsüstilise fibroosi arengut. Meetodi põhiolemus on nina limaskesta ja käsivarre naha bioelektrilise potentsiaali erinevuse mõõtmine. Tervetel inimestel on potentsiaalide erinevuse näitajad vahemikus -5 kuni -40 mV, tsüstilise fibroosiga patsientidel -40 kuni -90 mV.

Geneetiline analüüs

Kõigi teadaolevate mutatsioonide (juba on avastatud üle 1000 tsüstilist fibroosi põhjustava mutatsiooni) geneetiliste testide tegemine on ebapraktiline, kuna iga test on liiga kallis. Lisaks väheneb antud piirkonnas 10 kõige levinuma mutatsiooni välistamisega tsüstilise fibroosi tõenäosus antud patsiendil oluliselt.

Sünnieelne diagnoos

Tsüstilise fibroosiga lapse uuesti saamise tõenäosus on üsna suur - 25%. DNA-diagnostika võimaldab seda haigust avastada juba emakasisesel staadiumil. Otsuse raseduse jätkamise või katkestamise kohta teeb perekond, kuid enne rasedust tuleks DNA-diagnostika läbi viia kõigile selle liikmetele (nii tsüstilise fibroosiga lapsele kui ka mõlemale vanemale) ja konsulteerida geneetikuga. Iga uue raseduse korral peaks perekond pöörduma sünnieelse diagnostikakeskuse poole hiljemalt rasedusnädalal. Tsüstilise fibroosi diagnoosimiseks lootel saab teha geneetilise (8.-12. rasedusnädalal) või biokeemilise (18.-20. rasedusnädalal) uuringu. Negatiivsed testi tulemused võimaldavad 96-100% juhtudest garanteerida terve lapse sündi.

Vastsündinute diagnostika

Tsüstilise fibroosiga patsientidel kulgeb vastsündinu periood sageli asümptomaatiliselt (isegi kui see hiljem areneb raskelt) või on kliiniline pilt nii ähmane, et see ei võimalda arstil seda haigust kahtlustada.

1970. aastatel avastasid teadlased, et tsüstilise fibroosiga patsientide vereplasmas oli immunoreaktiivse trüpsiini kontsentratsioon kõrgenenud. See avastus võimaldas välja töötada ja rakendada programmi vastsündinute massiliseks sõeluuringuks tsüstilise fibroosi suhtes.

Sõelumise esimeses etapis määratakse vastsündinu kuivatatud veretilgas immunoreaktiivse trüpsiini kontsentratsioon. Katsealuse esimesel elunädalal läbiviidav test on väga tundlik (85–90%), kuid mittespetsiifiline. Seetõttu tehakse katsealuse 3.–4. elunädalal korduv test, mis võimaldab välistada esimese valepositiivse tulemuse. Tsüstilise fibroosi eluaegse diagnostika „kuldstandard“ – higitest – on valdavas enamikus protokollides vastsündinute sõeluuringu peamise etapina kasutusel.

Kahjuks, hoolimata tsüstilise fibroosi ravi ja diagnoosimise märkimisväärsetest edusammudest, kui haiguse kliiniline pilt tekib esimesel eluaastal, saab õigeaegse diagnoosi vaid kolmandik kõigist patsientidest.

Tsüstilise fibroosi sõeluuringu protokoll hõlmab nelja etappi, millest ainult kolm esimest on kohustuslikud:

• immunoreaktiivse trüpsiini kontsentratsiooni esimene määramine;
• immunoreaktiivse trüpsiini kontsentratsiooni korduv määramine;
• higitesti läbiviimine;
• DNA diagnostika.

Higitesti läbiviimiseks kasutatakse edukalt kahte higi elektrijuhtivust mõõtvat süsteemi. Macrodact higi kogumise ja analüüsi süsteem koos Vescori (USA) higianalüsaatoriga Sweat-Chek võimaldab higitesti läbi viia väljaspool laborit; higi kogumise aeg on 30 minutit; seda kasutatakse edukalt lastel alates esimestest elukuudest. Nanodact seadme töötas Vescor välja spetsiaalselt vastsündinute uurimiseks. Kuna testiks on vaja minimaalset higivedeliku kogust, vaid 3–6 µl, on see seade hädavajalik vastsündinute uurimisel massilise sõeluuringu osana.

Kui higitesti tulemus on positiivne (alla 40 mmol/l klassikalise Gibson-Cooki meetodi abil ja/või 60 mmol/l higianalüsaatorite kasutamisel), jälgitakse last esimesel eluaastal elukohas vastsündinu hüpertrüpsinogeneemia diagnoosiga, et välistada aladiagnoosimise juhud. Kui higitesti tulemused on piiripealsed (40–60 mmol/l Gibson-Cooki meetodi abil ja 60–80 mmol/l higianalüsaatorite kasutamisel), tuleks higitesti korrata 2–3 korda. Lisaks on diagnoosi kinnitamiseks sellistel juhtudel soovitatav läbi viia DNA-diagnostika. Kui higitesti tulemus on positiivne, samuti kui tuvastatakse mutatsioonid tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori geenis (piiripealse higitesti tulemusega), diagnoositakse lapsel tsüstiline fibroos. Kahtlastel juhtudel tuleks kasutada täiendavaid uuringumeetodeid (kõhunäärme elastaas-1 määramiseks väljaheite analüüs, mikroskoopiline koproloogiline uuring, kompuutertomograafia või rindkere röntgen, kurgu määrdumine).

Tsüstilise fibroosiga patsientide, sealhulgas haiguse sümptomiteta patsientide seisundi nõuetekohaseks jälgimiseks on vajalik Tsüstilise Fibroosi Keskuse spetsialistide regulaarne jälgimine. Alla 3 kuu vanuseid vastsündinuid tuleks uurida iga 2 nädala tagant, kuni laps saab 6 kuu vanuseks - üks kord kuus, kuni imikuea lõpuni - üks kord iga 2 kuu tagant, vanemas eas - kord kvartalis. Regulaarsed uuringud võimaldavad dünaamiliselt hinnata kaalutõusu ja jälgida füüsilise arengu kiirust, tehes vajaliku sagedusega laborikatseid:

• koproloogiline - vähemalt üks kord kuus lapse elu esimesel aastal;
• pankrease elastaasi-1 kontsentratsiooni määramine väljaheites - üks kord iga 6 kuu tagant esialgu normaalsete tulemustega;
• orofarünksist pärinevate määrdumiste mikroskoopiline uurimine - üks kord iga 3 kuu tagant;
• kliiniline vereanalüüs - üks kord iga 3 kuu tagant.

Kui kopsudes tekib krooniline nakkus- ja põletikuline protsess, on vajalik põhjalikum uuring (rindkere röntgen- või kompuutertomograafia, väljaheidete lipiidogramm, biokeemiline vereanalüüs, proteinogramm jne).

Tsüstilise fibroosi diferentsiaaldiagnoos

Tsüstiline fibroos tuleb eristada teistest haigustest, mille korral higiproov võib olla positiivne:

• pseudohüpoaldosteronism;
• neerupealise koore kaasasündinud düsfunktsioon;
• neerupealiste puudulikkus;
• kilpnäärme alatalitlus;
• hüpoparatüreoos;
• nefrogeenne diabeet insipidus;
• Mauriaci sündroom;
• kahheksia;
• närviline anoreksia;
• II tüüpi glükogenoos;
• glükoos-6-fosfataasi puudulikkus;
• atoopiline dermatiit;
• ektodermaalne düsplaasia;
• AIDS;
• Downi sündroom;
• Klinefelteri sündroom;
• perekondlik kolestaatiline sündroom;
• fukosidoos;
• mukopolüsahharidoos;
• krooniline pankreatiit;
• hüpogammaglobulineemia;
• tsöliaakia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]