Wegeneri granulomatoos: põhjused, sümptomid, diagnoosimine, ravi

Wegeneri granulomatoos (sün.: gangrenoosne granuloom, tsentrofatsiaalne granuloom) on raske, spontaanselt tekkiv autoimmuunne granulomatoosne haigus, mille aluseks on nekrootilise vaskuliidi teke, millega kaasnevad ülemiste hingamisteede väikeste veresoonte, eriti ninaõõne ja neerude limaskesta kahjustused.

Wegeneri granulomatoosi epidemioloogia

Wegeneri granulomatoos on üsna haruldane, esinedes võrdselt nii meestel kui naistel (keskmine vanus on 25-45 aastat). Esinemissagedus on 0,05-3 juhtu 100 000 inimese kohta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Wegeneri granulomatoosi põhjused

Wegeneri granulomatoosi põhjus on siiani teadmata.

Wegeneri granulomatoos on seotud ANCA-ga seotud vaskuliidiga, seega võib ANCA tuvastamist vereseerumis, mis on haiguse patogeneetilised tegurid, pidada selle haiguse spetsiifiliseks markeriks. Haigus häirib tsütokiinide (TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12) tootmise regulatsiooniprotsesse.

Patomorfoloogilisi muutusi esindab veresoonte seina fibrinoidne nekroos koos perivaskulaarse leukotsüütide infiltratsiooni tekkega nekrootiliste fookuste ümber ja sellele järgneva makrofaage, lümfotsüüte ja hiiglaslikke mitmetuumalisi rakke sisaldavate granulomatooside moodustumisega.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Wegeneri granulomatoosi patomorfoloogia

Esineb kahte tüüpi muutusi: nekrootiline granuloom ja nekrootiline vaskuliit. Granuloom on erineva suurusega nekrootiline fookus, mida ümbritseb polümorfonukleaarne infiltraat, mis sisaldab neutrofiilseid granulotsüüte, lümfotsüüte ja plasmarakke, aeg-ajalt eosinofiilseid granulotsüüte. Epitelioidrakke on vähe või puuduvad üldse. Esineb võõrkeha tüüpi mitmetuumalisi hiidrakke. Nekrootiline vaskuliit mõjutab väikeseid artereid ja veene, milles arenevad järjestikku alteratiivsed, eksudatiivsed ja proliferatiivsed muutused. Iseloomulik on veresoonte seinte fibrinoidne nekroos, mida infiltreerivad peamiselt neutrofiilsed granulotsüüdid koos tuuma lagunemisega ("tuumatolm"). Seinte hävimisega võib kaasneda veresoone tromboos koos ägedate, mõnikord ruptureerivate aneurüsmide tekkega, mis viib verejooksudeni. Wegeneri granulomatoosi korral on eriti levinud mikrotsirkulatsiooniline vaskuliit, mis on peamiselt produktiivse iseloomuga ja lokaliseerub neerudes, kopsudes ja nahaaluses rasvakihis. Nahas määratakse nekrootiline vaskuliit koos tromboosi ja tsentraalse haavandumisega, sealhulgas purpura fookustes. Haavandiliste kahjustuste piirkonnas leitakse tavaliselt naha ja nahaaluste sõlmede, nekrootilise granuloomi ja nekrootiliste vaskuliitide teket. Veresoonte sisemise vohamise tagajärjel võivad nende valendikud kaduda.

Haigust eristatakse nodulaarsest periarteriidist, mille korral on kahjustatud ka arterid ja veenid, peamiselt keskmise kaliibriga, ning täheldatakse nekrootilisi granulomatoosseid muutusi. Wegeneri granulomatoosi korral on aga väikesed arterid ja veenid rohkem haaratud kui periarteriidi korral ning granulomatoosid on alati nekroosile vastuvõtlikud. Algstaadiumis on neid kahte haigust väga raske eristada; hiljem, Wegeneri granulomatoosi korral, leitakse tavaliselt eosinofiilsete granulotsüütidega granuloome, samuti epitelioidseid ja hiidrakke, mis paiknevad radiaalselt nekroositsooni ümber.

Wegeneri granulomatoosi histogenees

Enamik autoreid seostab Wegeneri granulomatoosi patogeneesi immuunhäiretega, mis viivad hüperergilise vaskulaarse reaktsioonini, mida tõestab fikseeritud immuunkomplekside (IgG) ja komplemendi komponentide (C3) tuvastamine kahjustustes, eriti neerudes, immunofluorestsentsmeetodi abil. Basaalmembraanidel leiti graanuleid, mis on immuunkompleksid. Elektronmikroskoopia abil leiti antigeeni-antikeha komplekse subepidermaalselt. SV Gryaznov jt (1987) usuvad, et selle haiguse korral on antibakteriaalne kaitse muutunud, mis võib olla tingitud neutrofiilide defektist, mis aitab kaasa infektsiooni arengule. On tuvastatud tsütopofiilseid autoantikehi neutrofiilide granulotsüütide tsütoplasmaatiliste struktuuride (ANCA) ja vähemal määral monotsüütide suhtes, mida varem peeti selle haiguse spetsiifilisteks; nende spetsiifilisust aga praegu kahtluse alla seatakse, kuna neid antikehi on tuvastatud ka teistes vaskuliitides (Takayasu arteriit, Kawasaki arteriit jne).

Wegeneri granulomatoosi sümptomid

See areneb sagedamini täiskasvanutel, kuid võib esineda ka lastel. Eristatakse generaliseerunud, piiripealseid ja lokaliseeritud (näo pahaloomuline granuloom) vorme. Mõned autorid peavad lokaliseeritud vormi iseseisvaks haiguseks. Generaliseerunud vormis lisaks nina, selle ninakõrvalkoobaste ja ülemiste hingamisteede limaskestade nekrootilistele kahjustustele, mis viivad ulatusliku hävimiseni, esinevad ka siseorganite (kopsud, neerud, sooled) muutused, mis on põhjustatud väikeste arterite ja veenide kahjustusest. Kopsudes leidub kaltsifitseeritud koldeid ja neerudes fokaalset ehk difuusset glomerulonefriiti. Piiripealse vormi korral täheldatakse raskeid kopsu- ja ekstrapulmonaalseid (sh naha) muutusi, kuid ilma väljendunud neerukahjustuseta. Lokaliseeritud vormis domineerivad naha muutused koos näokudede väljendunud hävimisega.

Wegeneri granulomatoosi peamised kliinilised sümptomid hõlmavad haavandilis-nekrootilisi muutusi ülemistes hingamisteedes (haavandiline-nekrootiline riniit, larüngiit, sinusiit), hingetoru ja bronhide kahjustusi ning kopsude ja neerude kahjustusi.

Pikka aega arvati, et Wegeneri granulomatoosi korral on südame patoloogilised muutused üsna haruldased ega mõjuta prognoosi. See on tingitud südamekahjustuse kergest või asümptomaatilisest kulgemisest. Seega on Wegeneri granulomatoosile iseloomulik koronaararteri põletiku asümptomaatiline kulg; on kirjeldatud valutu müokardiinfarkti juhtumeid. Siiski on näidatud, et koronaararteri kahjustus esineb 50% patsientidest (vastavalt lahkamiste seeriatele). Koronaararteri põletiku tüüpilisem tagajärg võib olla dilatatiivne kardiomüopaatia (DKM). Harvadel juhtudel esineb granulomatoosset müokardiiti, klapirikke ja perikardiiti, mida saab seletada klapiaparaadi ja perikardi väikeste areoolide kaasamisega. Arteriaalset hüpertensiooni täheldatakse patsientidel, kellel on haiguse generaliseerunud variant, mille patoloogilises protsessis on kaasatud neerud.

Nahk on protsessi sekundaarselt kaasatud umbes 50%-l patsientidest. Esinevad ulatuslikud näo keskosa haavandilis-nekrootilised kahjustused, mis on tingitud protsessi levikust ninaõõnest; suu limaskesta haavandilised kahjustused; peamiselt protsessi hilisemas staadiumis võivad esineda polümorfsed lööbed: petehhiad, ekhümoosid, erüteemilis-papulaarsed, nodulaarsed-nekrootilised elemendid, haavandilis-nekrootilised kahjustused, näiteks gangrenoosne püoderma kehatüvel ja jäsemete distaalsetes osades. Prognoos on ebasoodne. Haiguse immunosupressiivse ravi taustal on kirjeldatud generaliseerunud kasvajaprotsessi teket pahaloomulise histiotsütoosi vormis.

Sarnaseid nahakahjustusi, kuid tavaliselt ilma hemorraagilise komponendita, võib täheldada nn granulomatoosse lümfomatoidse vormi puhul, mis erineb Wegeneri granulomatoosist oma valdava kopsukahjustuse poolest ilma muutusteta ülemistes hingamisteedes ja võimalusel ka neerudes, suurenenud lümfoomide tekkeriski ja atüüpiliste lümfotsüütide esinemise poolest polümorfsetes infiltraatides.

Wegeneri granulomatoosi klassifikatsioon

Sõltuvalt kliinilisest pildist eristatakse lokaliseeritud (isoleeritud kahjustus kõrva-nina-kurguorganitele, silmadele), piiratud (süsteemsed ilmingud ilma glomerulonefriidita) ja generaliseerunud vorme. 1976. aastal pakuti välja ELK klassifikatsioon (De Remee R. jt), mille kohaselt eristatakse "mittetäielikke" (isoleeritud kahjustus kõrva-nina-kurguorganitele või kopsudele) ja "täielikke" (kahjustus kahele või kolmele organile: E - kõrva-kurguorganid, L - kopsud, K - neerud) variante.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Wegeneri granulomatoosi diagnoosimine

Laboratoorsed andmed ei näita Wegeneri granulomatoosile omaseid kõrvalekaldeid.

• Kliiniline vereanalüüs (kerge normokroomne aneemia, neutrofiilne leukotsütoos, trombotsütoos, suurenenud ESR).
• Vere biokeemia (C-reaktiivse valgu taseme tõus, mis korreleerub haiguse aktiivsuse astmega).
• Immunoloogiline uuring (ANCA tuvastamine vereseerumis).

Wegeneri granulomatoosi diagnoosi morfoloogiliseks kinnitamiseks on patsientidele näidatud ülemiste hingamisteede limaskesta, kopsukoe (avatud või transbronhiaalse), periorbitaalse koe ja harvematel juhtudel neerubiopsia biopsia.

Wegeneri granulomatoosi diagnoosimiseks kasutatakse järgmisi R. Leavitti jt (1990) pakutud klassifitseerimiskriteeriume:

• nina ja suu põletik (suuhaavandid, mädane või verine eritis ninast);
• sõlmede, infiltraatide või õõnsuste tuvastamine rindkere röntgenülesvõttel;
• mikrohematuuria (>5 punast verelible vaateväljas) või punaste vereliblede kogunemine uriinisettes;
• biopsia - granulomatoosne põletik arteriseinas või perivaskulaarses ja ekstravaskulaarses ruumis.

Kahe või enama kriteeriumi olemasolu võimaldab meil diagnoosida Wegeneri granulomatoosi (tundlikkus - 88%, spetsiifilisus - 92%).

[ 15 ]

Wegeneri granulomatoosi ravi

Wegeneri granulomatoosi korral ei kasutata glükokortikoidide monoteraapiat. Soovitatav on glükokortikoidide ja suukaudse tsüklofosfamiidi kombineeritud manustamine. Tsüklofosfamiidravi tuleb jätkata vähemalt 1 aasta pärast remissiooni saavutamist, kuna on vaja jälgida kõrvaltoimeid (kopsuinfektsioonid ja põievähk). Metotreksaati ja mükofenolaatmofetiili võib remissiooni säilitamiseks kasutada patsientidel, kellel puudub kiiresti progresseeruv nefriit ja raske kopsukahjustus [tsüklofosfamiidi talumatuse korral]. Rasketel juhtudel on ette nähtud pulssravi tsüklofosfamiidi ja glükokortikoididega ning plasmaferees.

Wegeneri granulomatoosi remissiooni säilitamiseks piiratud vormides ja haiguse varases faasis, samuti nakkuslike tüsistuste vältimiseks on ette nähtud ko-trimoxasool (sulfametoksasool + trimetoprim).

Wegeneri granulomatoosi prognoos

Ravi puudumisel on patsientide keskmine elulemus 5 kuud. Ainult glükokortikoididega ravi pikendab eluiga 12 kuuni. Glükokortikoidide ja tsüklofosfamiidi kombinatsioonide määramisel, samuti plasmafereesi läbiviimisel ei ületa ägenemiste sagedus 39%, suremus on 21% ja viieaastane elulemus on 70%.

Probleemi ajalugu

Haigus identifitseeriti iseseisva nosoloogilise vormina F. Wegeneri poolt 1930. aastate alguses. 1954. aastal pakkusid G. Godman ja W. Churg selle haiguse diagnostilise triaadi (kopsu- ja süsteemne vaskuliit, nefriit, hingamissüsteemi nekrotiseeriv granulomatoos).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]