Wilson-Conovalovi haigus - patogenees

Wilsoni-Konovalovi tõbi tekib maksas tseruloplasmiini (vaskoksüdaas) sünteesi geneetilise defekti tõttu, mis on seotud a2-globuliinidega. Tseruloplasmiini tähtsus seisneb selles, et see hoiab veres vaske seotuna. Organism saab toiduga umbes 2-3 mg vaske päevas, umbes pool sellest kogusest imendub soolestikus, siseneb verre, seondub tseruloplasmiiniga, toimetatakse kudedesse ja kuulub spetsiifiliste apoensüümide koosseisu.

Vask osaleb vereloomes ja luukoe moodustumisel. Väike kogus vaske leidub veres ioniseeritud kujul ja eritub uriiniga.

Kui tseruloplasmiini süntees on häiritud, suureneb tseruloplasmiiniga mitteseotud vase tase veres ja see hakkab ladestuma organitesse ja kudedesse - maksa, neerudesse, ajju, kõhunäärmesse jne. Seda soodustab vase suurenenud imendumine soolestikus, mida täheldatakse ka selle haiguse korral. Vase kogunemine pärsib oksüdatiivsete ensüümide sulfhüdrüülrühmade aktiivsust, häirib kudede hingamist, glükolüüsi ja avaldab ajule toksilist mõju.

Molekulaarsed geneetilised mehhanismid

Haigus pärandub autosomaalselt retsessiivselt. Selle levimus on ligikaudu 1:30 000 ja defektse geeni kandmise sagedus on 1:90. Wilsoni tõve geen asub 13. kromosoomi pikal harul; see on kloonitud ja uuritud. Geen kodeerib vaske transportivat ATPaasi, mis seob 6 vase aatomit. Selle kandja asukoht rakus ja täpne funktsioon on ebaselged. See võib olla seotud vase eritumisega sapiga või selle ülekandega tseruloplasmiinile. Praegu on Wilsoni tõve puhul tuvastatud üle 25 erineva geenimutatsiooni. Enamik neist viib muutusteni ATPaasi funktsionaalses domeenis, mitte vaske siduvates piirkondades. Paljudel patsientidel ei ole mutatsiooni võimalik tuvastada. Eeldatakse, et funktsionaalse domeeni rikkumiseni viivate mutatsioonide korral avaldub haigus varasemas eas. Enamikul patsientidest on iga kromosoomi mutatsioonid erinevad, mistõttu on raske kindlaks teha fenotüübi ja genotüübi vastavust. Mutatsioonide mitmekesisus muudab nende uurimise üksikutel patsientidel diagnoosi seadmiseks sobimatuks.

Olulist rolli geeni asukoha kindlaksmääramisel mängis haplotüübi analüüs, mis uurib 13. kromosoomis defektse geeni lähedal asuvate mikrosatelliitmarkerite alleele. Kuid isegi pärast defektse geeni kloonimist pole see analüüs oma olulisust kaotanud ja seda kasutatakse Wilsoni tõve välistamiseks patsiendi õdedel ja vendadel või nende homo- või heterosügootsuse kindlakstegemiseks defektse geeni või normi suhtes.

See on oluline, sest heterosügootsetel kandjatel haigus ei teki. Haplotüübi ja mõnede mutatsioonide vahel on seos, mis aitab tuvastada uusi mutatsioone.

LEC (Long-Evans Cinnamon) rotid on Wilsoni tõve uurimise loomulik mudel. Neil esineb maksa märkimisväärne vase akumuleerumine, madal seerumi tseruloplasmiini tase ning äge ja hiljem krooniline hepatiit elu esimestel kuudel. Neid muutusi saab penitsillamiiniga ära hoida. Nende sugulusaretatud rottide geneetiline defekt põhineb vaske transportiva ATPaasi geeni deletsioonil, mis on homoloogne Wilsoni tõve geeniga.

Wilsoni tõve korral, aga ka loomkatsetes täheldatud vase eritumise vähenemine sapiga viib toksiliste vasekoguste kogunemiseni maksas ja teistes kudedes. Lipiidide peroksüdatsioon põhjustab mitokondrite kahjustusi, mida saab katses E-vitamiiniga vähendada.

Tavaliselt on vastsündinutel maksas märkimisväärselt kõrgenenud vase tase ja seerumi tseruloplasmiini tase langenud. Vastsündinud merisigadel muutuvad kudede vase tase ja plasma vaske siduvate valkude tase peagi sarnaseks täiskasvanute omaga. Pole selge, kas see protsess on seotud Wilsoni tõve geeni aktiivsuse muutustega.

Patomorfoloogia

Maks

Maksakoe muutuste aste võib varieeruda - periportaalsest fibroosist kuni submassiivse nekroosini ja raske suure sõlmelise tsirroosini.

Histoloogiline uuring näitab balloonilaadset degeneratsiooni ja mitmetuumalisi maksarakke, glükogeeni kogunemist ja hepatotsüütide tuumade glükogeeni vakuolisatsiooni. Iseloomulik on hepatotsüütide rasvane infiltratsioon. Kupfferi rakud on tavaliselt suurenenud. Mõnedel patsientidel on need muutused eriti väljendunud; tuvastatakse Mallory kehakesi, mis sarnaneb ägeda alkohoolse hepatiidi morfoloogilise pildiga. Mõnedel patsientidel täheldatakse kroonilisele hepatiidile iseloomulikke muutusi maksas. Wilsoni tõve histoloogilised muutused maksas ei ole diagnostilised, kuid ülaltoodud muutuste tuvastamine noortel maksatsirroosiga patsientidel võimaldab kahtlustada seda haigust.

Vase tuvastamise meetod rubeaanhappe või rodamiinvärvimise abil on ebausaldusväärne, kuna vask on ebaühtlaselt jaotunud ja puudub regeneratiivsetes sõlmedes. Vase akumuleerumine toimub tavaliselt periportaalsetes hepatotsüütides ja sellega kaasneb atüüpiliste lipofustsiini ladestuste ilmnemine.

Elektronmikroskoopia

Isegi asümptomaatilistel juhtudel tuvastatakse autofaagilisi vakuoole ja suuri muutunud mitokondreid. Rasvane infiltratsioon võib olla seotud mitokondrite kahjustusega. Näha on rakkudevahelise ruumi infiltratsiooni kollageenkiududega, samuti heledate ja tumedate maksarakkudega.

Teiste organite kahjustus

Neerudes tuvastatakse rasvaseid ja hüdroopilisi muutusi, samuti vase sadestumist proksimaalsetes keerdunud tuubulites.

Kayseri-Fleischeri rõngas moodustub vase sisaldava pigmendi ladestumisel Descemeti membraanile sarvkesta tagumise pinna perifeeria suunas.