Wilsoni-Konovalovi haigus: patogenees

Wilsoni tõvega on geneetiline defekt sünteesi maksas tseruloplasmiiniga (vask oksüdaasi) seotud a2-globuliinid. Ceruloplasmiini tähtsus seisneb selles, et see hoiab vases veres seostatud olekus. Koos toiduga organismi saab päevas umbes 2-3 mg vaske, sooles, umbes poole kogusest verre, seondub tseruloplasmiiniga toimetatakse kudede ja aktiveeritud konkreetsetes apoensüümi.

Vask on seotud hematopoees'iga, luu moodustumisega. Väike kogus vaske on veres ioniseeritud kujul ja eritub uriiniga.

Kui lahendada sünteesi tseruloplasmiiniga tõstab veresuhkru vask, suitsetamine tseruloplasmiiniga ning see hakkab ladestuda elundite ja kudede -. Maksa-, neeru-, aju, pankreas jne See aitab kaasa neeldumise suurenemist vask soolestikus, mille suhtes on täheldatud ka seda haigust . Akumulatsiooni vask pärsib oksüdeerumist Sulfhüdrüülrühmi ensüümide annab koe hingamist ja glükolüüsi on toksiline toime ajus.

Molekulaarsed geneetilised mehhanismid

Haigus on pärilik autosomaalne retsessiivne tüüp. Selle levimus on ligikaudu 1:30 000 ja defektse geeni veo sagedus on 1:90. Wilsoni haiguse geen paikneb kromosoomi 13 pikkal käel, see on kloonitud ja uuritud. See geen kodeerib vaske ülekantavat ATPaasi, millega seondub 6 vask aatomit. Ruumi asukoht ja selle vektori täpne funktsioon on ebaselged. Võib-olla on ta seotud vase eritamisega sapiga või selle ülekandmisel ceruloplasmiinile. Praegu on Wilsoni tõvega tuvastatud rohkem kui 25 erinevat geeni mutatsiooni. Enamik neist põhjustab muudatusi ATPase funktsionaalses valdkonnas, mitte aga vaske ühendavates piirkondades. Paljudel patsientidel ei saa mutatsiooni tuvastada. On eeldus, et funktsionaalse domääniga põhjustatud mutatsioonide korral esineb haigus ennem juba varem. Enamikul patsientidel on mutatsioonid igal kromosoomil erinevad, mistõttu on raske tuvastada fenotüübi ja genotüübi vastavust. Mutatsioonide mitmekesisus muudab uuringud eraldi patsientidel diagnoosimise tuvastamiseks ebapraktiliseks.

Haplotüübi analüüs, milleks on kromosoomi 13 läheduses defektse geeni lähedal paiknevate mikrosatelliitmarkerite alleelide uurimine, mängis olulist rolli selle geeni lokaliseerimise kindlakstegemisel. Kuid isegi pärast defektse geeni kloonimist ei ole see analüüs oma tähendust kaotanud ja seda kasutatakse Wilsoni tõve välistamiseks patsiendi vennadelt ja õdedel või nende homo- või heterosügootsuse tuvastamiseks puuduliku geeniga või normiga.

See on oluline, sest haigus ei arene heterosügootsete kandjate puhul. Haplotüübi ja mõnede mutatsioonide vahel on seos, mis aitab uute mutatsioonide tuvastamisel.

LEC-liini rotid (Long-Evans Cinnamon) on loomulik mudel Wilsoni tõve uurimiseks. Esimestel elukuudel on neil märkimisväärne vase akumuleerumine maksas, seerumi tsükloplasmiini madal tase ja ägedate ja hiljem kroonilise hepatiidi tekkimine. Neid muutusi saab ennetada penitsillamiini manustamisega. Nende in vivo rottide geneetiline defekt põhineb vaskülekande geeni ATPaasi deletsioonil, mis on homoloogne Wilsoni haiguse geeniga.

Vase ja vase eritumise vähendamine Wilsoni tõvega, samuti loomade eksperimendis viib vase toksiliste koguste kogunemise maksa ja teistesse kudedesse. Lipiidide peroksüdatsiooni tulemusena tekib mitokondrite kahjustus, mida eksperimendis saab E-vitamiini abil vähendada.

Tavaliselt suurendasid vastsündmused oluliselt vase sisaldust maksas ja vähendasid seerumis tseruloplasmiini taset. Vastsündinud merisea korral muutub vask sisaldus kudedes ja vask siduvat valku plasmas varsti samaks kui täiskasvanud indiviididel. Ei ole selge, kas see protsess on seotud Wilsoni tõve geeni aktiivsuse muutumisega.

Patomorfoloogia

Maks

Maksakudede muutuste määr võib olla erinev - alates periporaalsest fibroosist kuni submissioosse nekroosi ja raske jämeda sõlmelise tsirroosiga.

Histoloogiline uurimine näitab balloon-düstroofiat ja paljutunnuseid maksarakke, glükogeeni kogunemist ja hepatotsüütide tuumade glükogeeni vakuleerimist. Iseloomulik hepatotsüütide rasvkromatograafiline infiltratsioon. Kuffffer-rakud on tavaliselt suurenenud. Mõnedel patsientidel on need muutused eriti väljendunud; avastati Mallory vasikas, mis sarnaneb ägeda alkohoolse hepatiidi morfoloogilise pildiga. Mõnedel patsientidel esineb muutusi maksas, mis on iseloomulikud kroonilisele hepatiidile. Maksa histoloogilised muutused koos Wilsoni tõvega ei ole diagnostilised, kuid selle haiguse puhul võib kahtlustada maksa tsirroosiga noortel patsientidel eespool kirjeldatud muutuste avastamist.

Vase avastamise meetod rubeenhappe või rodamiini värvimisega ei ole usaldusväärne, kuna vask jaotub ebaühtlaselt ja seal ei esine regenereerimist. Vase kogunemine toimub tavaliselt periportaalsete hepatotsüütidega ja sellega kaasneb lipofustsiini atüüpiliste hoiuste ilmumine.

Elektronmikroskoopia

Isegi haiguse asümptomaatilises suunas ilmnevad autofagilised vakuuumid ja suured muutunud mitokondrid. Rasvade infiltratsioon võib olla seotud mitokondrite kahjustusega. Te saate näha rakusisese ruumi infiltratsiooni kollageenikiududega, samuti maksas valguse ja tumedate rakkudega.

Muude elundite kaotus

Neerudes tuvastatakse rasvade ja hüdropiini muutused, vase sadestumine proksimaalsetes keerdunud torupillides.

Kaiseri-Fleisceri rõngas moodustatakse vase sisaldava pigmendi deponeerimisega descemeti kestesse sarvkesta tagapinna piiri ümber.