X-seotud hüper-IgM sündroom tüüp 1 (HIGM1)

X-seotud hüper-IgM-I tüüpi sündroom (NIGM1) on haiguse kõige levinum vorm: see variant moodustab ligikaudu 70% hüper-IgM-i sündroomide juhtumitest.

Rohkem kui kümme aastat tagasi leiti geen, mille mutatsioonid viivad haiguse HIGM1 vormi arengusse. Aastal 1993 avaldati viie iseseisva uurimisrühma tulemused, mis näitavad, et CD40 ligandi geeni (CD40L) mutatsioonid on hüper-IgM-i sündroomi X-seotud kujul esinev molekulaarne defekt. Gp39 (CD154) - CD40L-i kodeeriv geen paikneb X-kromosoomi pikkal käel (Xq26-27). Ligand CD40 ekspresseeritakse aktiveeritud T-lümfotsüütide pinnal.

Praeguseks on avastatud rohkem kui 100 geeni CD40L ainulaadset mutatsiooni. Mutatsioonid esinevad kogu geeni ulatuses. Mõnede mutatsioonide korral võib ekspresseerida väikeses koguses CD40L-i, mis põhjustab haiguse kergemat kliinilist fenotüüpi. XHIGMiga patsientidel esineb paljusid infektsioosseid ilminguid kombineeritud immuunpuudulikkuse tõttu. Defekt on otsene tagajärg antikeha interaktsiooni rikkumise retseptori paari CD40-CD40L, põhjustades häireid signaali läbi CD40 B-lümfotsüüdid ja IgG sünteesi. Cell defekti tõttu, mis purustatud nakkusvastast resistentsus rakusiseste patogeenide vastu ja oportunistlikud infektsioonid arendanud ja häiritud küpsemist T lümfotsüüdi rikkumisega tekitatud interaktsiooni T lümfotsüüte antigeeni esitlevate rakkude (APC). Tõenäoline IgM patsientidel suureneb koos vanusega, eriti kui ilmneb hilise algusega asendusravi, mis peegeldab suuremat krooniliste antigeense stimulatsiooni kui otsene tagajärg molekulaarsel defekti.

X-seotud hüper-IgM sündroomi tüüp 1 (NIGM1) sümptomid

HIGM1 esimesed kliinilised ilmingud on tingitud erinevate kohtade infektsioonidest.

Nagu teistel antikehade tootevigadel, on HIGMI kliinilises pildis domineerivad ka korduvad bakteriaalsed infektsioonid. Suurima sagedusega on märgitud bronhopulmonaalse süsteemi erinevate osakondade, ENT organite kaasamist. Korduvat kopsupõudu iseloomustab pikaajaline voolavus, ebapiisav vastus standardsetele antibiootikumidele.

Lisaks hõlmab nakkuslik spekter Toxoplasma gondii P.carinii, krüptosporidia, mükobaktereid, st rakuliste defektidega seotud oportunistlikud infektsioonid. Samuti on täheldatud viiruslikke ja seeninfektsioone. Ligikaudu üks kolmandik hüper-IgM-ga patsientidest, kellel on diagnoositud immuunpuudulikkuse seisund, paigutatakse, kui patsiendil tekib 1-aastase pneumoküstilise pneumoonia.

XHIGM-i sündroomi iseloomulikkus on seedetrakti kaasamine nakkusprotsessis koos erinevate osakondade haavandiliste kahjustustega. Kõhulahtisus, mis tekib 50% -l patsientidest, võib olla nii äge kui ka krooniline ning sageli on see põhjustatud krüptosporidioosist. See nakkus on samuti seotud skleroseeruva kolganitiga, mis on X-ga seotud gynep-IgM sündroomi raske ja tihti surmaga lõppev komplikatsioon. Maksahaiglaste ja sapiteede suur esinemissagedus on samuti iseloomulik XHIGMiga patsientidele. Tavaliselt ei ekspresseerita CD40 sapipiheliumi kaudu ja selle ekspressioon tekib põletikul, infektsioonil. CD40-rakkude sapiteede puudumine seedeelundkonna epiteelil CD40 ligandiga põhjustab nende kontrollimatut proliferatsiooni. Selle patsiendirühma maksakahjustusi võib tuvastada üheks kõige tõsisemaks komplikatsiooniks, mis määrab haiguse kulgu ja prognoosi.

Hüper-IgM-i sündroomiga patsientidel esineb kesknärvisüsteemi infektsioonide hulgas enteroviiruste ja toksoplasma põhjustatud meningoentsefaliiti.

Kõige tavalisem mittenakkuslike haiguseks on ilming neutropeenia. Neytoropeniya, kellel esineb taastuv stomatiidi esineb 50% juhtudest X-kromosoomiga seotud hüper-IgM sündroom, mõnedel patsientidel ajal neutropeenia, raske, sagedaste ägenemiste samas kui teised - on vahelduva iseloomuga, geneesi neutropeenia temperatuuril XH1GM ole selge, autoantikehade neutrofiilid ei ole määratud puudub selge korrelatsioon mutatsioon ühes CD40 ligandi geeni ja arengut neutropeenia. Neutropeenia on leitud ka nakatunud patsientide parvoviirus B19 infektsioon. B-lümfotsüüdid, tüümuse epiteelirakkudes ja võimalusel teistega (mikrokeskkonda luuüdi rakud) eritavad granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva faktoriga vastuseks CD40 retseptori stimuleerimist, kuid see ei ole seletatav puudumisel neutropeeniat ülejäänud patsientidel vaeguse CD40 ligand.

Autoimmuunhäired on hüper-IgM sündroomi iseloomulik tunnus. Autoimmuunsete komplikatsioonide seas on kõrge mittespetsiifilise haavandilise koliidi sagedus, skleroseeriv kolagitis. Arenenud on ka immuunne tsütopeenia, seronegatiivne artriit, nefriit,

Giper-IgM-i sündroomi X-seotud kujul on iseloomulik lümfadenopaatia, mõnel juhul märkimisväärne hepatosplenomegaalia. Lümfisõlmede CD40L puudulikkusega patsientide iseloomustavad häireid struktuuri, hüpoplaasia või puudumisel germinaalkeskmed tõttu ebatõhusad CD40 interaktsioon-CD40L in eksgrafollikulyarnyh tsoonid ning järelikult häireid raku värbamist eellasrakkude terminali tsentrit.

X-seotud hüper-IgM sündroomi tüüp 1 (NIGM1) diagnoos

Immunoloogiliselt iseloomustab CD40L mutatsioonidega patsiente seerumi IgG, IgA, IgE järsk vähenemine normaalsetel või kõrgetel IgM tasemetel.

Tsirkuleerivate B-lümfotsüüdid ja suuremate alampopulatsioonidele lümfotsüüdid normaalselt, kuigi elanikkond IgDSD27 + mälu B lümfotsüüdid nendel patsientidel on oluliselt vähenenud. Enamikul juhtudel proliferatiivseks vastuseks anti-CD3 antikehad ja PHA ei puruneks, positiivsetel nahatestidel bakteriaalsete ja seente antigeenidega. Funktsioon CD40 retseptori B-lümfotsüüdid kujul X-kromosoomiga seotud hüper-IgM säilinud demonstreerida nende võimega in vitro IgG ja IgE produktsiooni perifeerse vere lümfotsüütides, kui nende inkubeerimist koos CD40-vastase antikeha või lahustuva CD40L juuresolekul tsütokiinide. Patsientidel, kellel on X-liiteline kujul puudub või drastiliselt vähenenud (harva) ekspressiooni CD40L aktiveeritud CD4 + lümfotsüütide on diagnostiline kriteerium X-seotud kujul hüper-IgM,

X-seotud hüper-IgM sündroomi tüüp 1 (NIGM1)

Kui patsiendi vanus on alla 8 aasta, tõsiste nakkushaiguste puudumisel ja ka optimaalse doonori olemasolul, on luuüdi tüvirakkude siirdamine valikuline teraapia. Konservatiivne ravi XHIGM sisaldab profülaktilist asendust intravenoossete immunoglobuliinipreparaatidega (DIGI) annustes 400-600 mg / kg kuus.

IgG-i enneaegset transfusiooni taset patsientidel tuleb säilitada kontsentratsioonil 500 mg / dl. Infektsioonide kontrollimine saavutatakse, säilitades seerumi IgG standardse taseme, antibiootikumravi. Väikelapsed on eriti vastuvõtlikud pneumotsüstiinfektsioonile ja kopsupõletikule ning seetõttu peavad nad trimetoprimi / sulfametoksasooli (biseptool) profülaktikaks. Neutropeeniaga patsientidel on ette nähtud tsütotoksilist kolooniat stimuleeriva faktori (granitotsüütide, neurogeeni) granuleerimispreparaadid. Raskete autoimmuunsete komplikatsioonide tekkega kaasatakse teraapias glükokortikosteroidid, immunosupressiivsed ravimid, intravenoosne immunoglobuliin suurtes annustes (1-5 g / kg). Maksa ja sapiteede kahjustuste tekke vältimiseks on vajalik nende seisundi hoolikas jälgimine, sh vajadusel regulaarselt ultraheli, maksa biopsia. Kuna kroonilise kolaagiidi tekkimine nendel patsientidel on seotud krüptosporidioosiga, tuleb välistada võimalikud infektsiooniallikad, st kasuta keedetud või filtreeritud vett.

X-seotud hüper-IgM sündroomi tüüp 1 (NIGM1)

XHIGMi pikaajaline prognoos on ebasoodne. Mitmekordne Euroopa uuring näitas, et ainult 20% patsientidest elueeruvad kuni 25-aastased. Surmapõhjuste on nakkuse varases eas, haigused maksas ja tuumori protsesside Seoses sellega optimaalne selliste patsientide ravi on luuüdi siirdamisega HLA identsed järglasele, ühesuguse või sõltumatutele doonori nabanööriverest on osaliselt ühilduv. Kuigi esimesed andmed luuüdi siirdamine nendel patsientidel olid väga julgustavad tulemused hiljutises uuringus täheldati XHIM, siirdatud Euroopa keskuste, näitas ainult 68% ellujäämismäär.