X-ga seotud hüper-IgM sündroom tüüp 1 (HIGM1)

X-kromosoomiga seotud hüper-IgM sündroomi 1. tüüp (HIGM1) on haiguse kõige levinum vorm, moodustades ligikaudu 70% hüper-IgM sündroomi juhtudest.

Rohkem kui 10 aastat tagasi avastati geen, mille mutatsioonid viisid haiguse HIGM1 vormi tekkeni. 1993. aastal avaldati viie sõltumatu uurimisrühma töö tulemused, mis näitasid, et CD40 ligandi geeni (CD40L) mutatsioonid on molekulaarne defekt, mis on X-kromosoomiga seotud hüper-IgM sündroomi aluseks. Valku gp39 (CD154) - CD40L - kodeeriv geen paikneb X-kromosoomi pikal harul (Xq26-27). CD40 ligand ekspresseerub aktiveeritud T-lümfotsüütide pinnal.

Praeguseks on CD40L geenis avastatud üle 100 unikaalse mutatsiooni. Mutatsioonid esinevad kogu geenis. Mõned mutatsioonid võivad ekspresseerida väikeses koguses CD40L-i, mis põhjustab haiguse leebemat kliinilist fenotüüpi. XHIGM-iga patsientidel esinevate laiaulatuslike infektsioossete ilmingute põhjuseks on kombineeritud immuunpuudulikkus. Antikehade moodustumise defekt on CD40-CD40L retseptoripaari häiritud interaktsiooni otsene tagajärg, mis viib signaaliülekande halvenemiseni CD40 B-lümfotsüütide ja IgG sünteesi kaudu. Rakudefekt, mille tõttu on häiritud infektsioonivastane resistentsus rakusiseste patogeenide suhtes, tekivad oportunistlikud infektsioonid ja T-lümfotsüütide küpsemine on häiritud, on põhjustatud T-lümfotsüütide häiritud interaktsioonist antigeeni esitlevate rakkudega (APC). On tõenäoline, et IgM tase patsientidel suureneb vanusega, eriti juhtudel, kui asendusravi alustatakse hilja, peegeldades kroonilist antigeenset stimulatsiooni, mitte molekulaarse defekti otsest tagajärge.

X-kromosoomiga seotud hüper-IgM sündroomi 1. tüüpi (HIGM1) sümptomid

HIGM1 esimesteks kliinilisteks ilminguteks võivad olla erineva lokalisatsiooniga infektsioonid.

Nagu ka teiste antikehade tootmise defektide puhul, domineerivad HIGMI kliinilises pildis korduvad bakteriaalsed infektsioonid. Kõige sagedamini on haaratud bronhopulmonaalsüsteemi ja kõrva-nina-kurguorganite erinevad osad. Korduvaid kopsupõletikke iseloomustab kalduvus pikaajalisele kulule ja ebapiisav ravivastus standardsele antibakteriaalsele ravile.

Lisaks kuuluvad nakkuslikku spektrisse Toxoplasma gondii P.carinii, krüptosporiidid, mükobakterid, st oportunistlikud infektsioonid, mis on iseloomulikud rakulistele defektidele. Samuti on märgitud viirus- ja seeninfektsioone. Ligikaudu kolmandikul hüper-IgM patsientidest diagnoositakse immuunpuudulikkus, kui patsiendil tekib 1-aastaselt pneumotsüstiline kopsupõletik.

XHIGM sündroomile on iseloomulik seedetrakti kaasatus nakkusprotsessi, mille käigus tekivad selle erinevate osade haavandilised kahjustused. Kõhulahtisus, mis tekib 50%-l patsientidest, võib olla nii äge kui ka krooniline ning on sageli põhjustatud krüptosporidioosi infektsioonist. Selle infektsiooniga kaasneb ka skleroseeriva kolangiidi kõrge esinemissagedus, mis on X-seotud ginep-IgM sündroomi raske ja sageli surmaga lõppev tüsistus. XHIGM-iga patsientidele on iseloomulik ka maksa- ja sapiteede kasvajate kõrge esinemissagedus. Tavaliselt sapiteede epiteelis CD40 ei ekspresseeru ning selle ekspressioon toimub põletiku ja infektsiooni ajal. Sapiteede epiteelirakkude CD40 seondumise puudumine CD40 ligandiga viib nende kontrollimatu proliferatsioonini. Maksakahjustus selles patsientide rühmas on üks raskemaid tüsistusi, mis määrab haiguse kulgu ja prognoosi.

Hüper-IgM sündroomiga patsientidel esinevate KNS-infektsioonide hulgas on täheldatud enteroviiruste ja toksoplasma põhjustatud meningoentsefaliiti.

Haiguse kõige levinum mittenakkuslik ilming on neutropeenia. Neutropeenia koos korduva stomatiidiga esineb 50%-l X-seotud hüper-IgM sündroomi juhtudest. Mõnedel patsientidel on neutropeenia kulg raske, sagedaste ägenemistega, teistel aga vahelduv. XH1GM-i neutropeenia teke ei ole täiesti selge, neutrofiilide vastaseid autoantikehi ei tuvastata ning CD40 ligandi geeni mutatsioonivariandi ja neutropeenia tekke vahel puudub selge seos. Neutropeeniat tuvastatakse ka B19 parvoviiruse infektsiooniga patsientidel. B-lümfotsüüdid, tüümuse epiteelirakud ja võimalik, et ka teised (luuüdi mikrokeskkonna rakud) eritavad CD40 retseptori stimuleerimisele vastuseks granulotsüütide kolooniat stimuleerivat faktorit, kuid see ei selgita neutropeenia puudumist ülejäänud CD40 ligandi puudulikkusega patsientidel.

Autoimmuunhaigused on hüper-IgM sündroomi iseloomulik ilming. Autoimmuunsete tüsistuste hulgas on mittespetsiifilise haavandilise koliidi ja skleroseeriva kolangiidi esinemissagedus kõrge. Immuuntsütopeeniad, seronegatiivne artriit, nefriit,

X-kromosoomiga seotud HI-IgM sündroomi vormi iseloomustab lümfadenopaatia, mõnel juhul märkimisväärne hepatosplenomegaalia. CD40L puudulikkusega patsientide lümfisõlmi iseloomustavad struktuurihäired, germinaaltsentrite vähearenenud või puuduv areng, mida seletatakse ebaefektiivse CD40-CD40L interaktsiooniga eksgrafollikulaarsetes tsoonides ja selle tulemusena terminaalkeskuse eellasrakkude värbamise häirega.

X-kromosoomiga seotud hüper-IgM sündroomi 1. tüüpi (HIGM1) diagnoosimine

Immunoloogiliselt iseloomustab CD40L mutatsioonidega patsiente seerumi IgG, IgA ja IgE järsk langus normaalse või kõrge IgM tasemega.

Ringlevate B-lümfotsüütide ja peamiste lümfotsüütide alampopulatsioonide arv on normaalne, kuigi IgD CD27+ mälu B-lümfotsüütide populatsioon on nendel patsientidel oluliselt vähenenud. Enamikul juhtudel ei ole proliferatiivne reaktsioon anti-CD3 antikehadele ja FHA-le häiritud, nahatestid bakteriaalsete ja seente antigeenidega on positiivsed. B-lümfotsüütide CD40 retseptori funktsioon X-seotud hüper-IgM vormis on säilinud, mida näitab in vitro perifeerse vere lümfotsüütide võime toota IgG ja IgE antikehi inkubeerimisel anti-CD40 antikehade või lahustuva CD40L-ga tsütokiinide juuresolekul. X-seotud vormiga patsientidel puudub CD40L ekspressioon aktiveeritud CD4+ lümfotsüütide poolt või on see järsult vähenenud (harva), mis on X-seotud hüper-IgM vormi diagnostiline kriteerium.

X-kromosoomiga seotud hüper-IgM sündroomi 1. tüüpi (HIGM1) ravi

Kui patsient on alla 8-aastane, tõsiste nakkuslike ilmingute puudumisel ja optimaalse doonori olemasolul on eelistatud ravi luuüdi tüvirakkude siirdamine. XHIGM-i konservatiivne ravi seisneb profülaktilises asendusravis intravenoossete immunoglobuliini (DIGI) preparaatidega annustes 400–600 mg/kg kuus.

Patsientidel tuleb enne vereülekannet hoida IgG tase 500 mg/dl juures. Infektsioonikontroll saavutatakse normaalse seerumi IgG taseme säilitamise ja antibakteriaalse ravi abil. Väikesed lapsed on eriti vastuvõtlikud Pneumocystis pneumooniale ja kopsupõletiku tekkele ning seetõttu peaksid nad saama profülaktikat trimetprimi/sulfametoksasooliga (Biseptol). Neutropeeniaga patsientidele määratakse graanuleid sisaldavad kolooniat stimuleeriva faktori preparaadid (Granocyte, Neurogen). Raskete autoimmuunsete tüsistuste korral kaasatakse ravisse glükokortikosteroidid, immunosupressiivsed ravimid ja suurtes annustes intravenoosne immunoglobuliin (1-5 g/kg). Maksa- ja sapiteede kahjustuste tekke vältimiseks on vajalik nende seisundi hoolikas jälgimine, sealhulgas regulaarne ultraheliuuring ja vajadusel maksa biopsia. Kuna kroonilise kolangiidi teke nendel patsientidel on seotud krüptosporidioosiga, on vaja välistada võimalikud nakkusallikad, st juua keedetud või filtreeritud vett.

X-kromosoomiga seotud hüper-IgM sündroomi 1. tüüpi (HIGM1) prognoos

XHIGM-i pikaajaline prognoos on endiselt halb. Mitmekeskuseline Euroopa uuring näitas, et vaid 20% patsientidest elab 25-aastaseks. Surma põhjuste hulka kuuluvad varajased infektsioonid, maksahaigused ja kasvajaprotsessid. Seetõttu on nende patsientide optimaalne ravi luuüdi siirdamine HLA-ga sobivalt õelt-vennalt, identselt mitteseotud doonorilt või osaliselt sobivalt nabaväädiverelt. Kuigi varased teated luuüdi siirdamisest nendel patsientidel olid väga julgustavad, näitasid hiljutise uuringu tulemused Euroopa keskustes siirdatud XHIM-i patsientide rühmas vaid 68% elulemust.