Vere paratüroidhormoon

Paratüroidhormooni võrdluskontsentratsioon (norm) täiskasvanutel on 8-24 ng / l (RIA, N-terminaalne PTH); terviklik PTH molekul - 10-65 ng / l.

Paratüroidhormoon - polüpeptiid, mis koosneb 84 aminohappejäägist, moodustub ja sekreteerib paratüroidnäärmeid kõrge molekulaarse prohormone kujul. Progormoon pärast rakkudest väljumist läbib paratüreoidhormooni moodustumisega proteolüüsi. Paratüreoidhormooni produktsioon, sekretsioon ja hüdrolüütiline lõikamine reguleerib kaltsiumi kontsentratsiooni veres. Selle vähendamine toob kaasa sünteesi stimuleerimise ja hormooni vabanemise ning langetamine põhjustab vastupidist mõju. Paratüroidhormoon suurendab kaltsiumi ja fosfaadi kontsentratsiooni veres. Paratüroidhormoon toimib osteoblastides, põhjustades luukoe demineraliseerimise suurenemist. Aktiivne mitte ainult hormoon ise, vaid ka selle amino-terminaalne peptiid (1-34 aminohapet). Seda moodustab paratüreoidhormooni hüdrolüüs hepatotsüütides ja neerudes rohkem koguses, seda madalam on kaltsiumi kontsentratsioon veres. Osteoklastides aktiveeritakse vahepealset luumaterjali hävitavad ensüümid ja neerude proksimaalsete torupillide rakkudes fosfaatide vastupidine reabsorptsioon. Kaltsiumisisene imendumine suureneb.

Kaltsium on imetajate elus üks vajalikke elemente. Ta osaleb mitmete oluliste rakuväliste ja rakusisese funktsioonide täitmisel.

Kontsentratsioon rakuväline ja rakusisese kaltsiumi rangelt reguleeritud suunamata transporti läbi rakumembraani ja rakusisese membraani organelle. Selline valikuline transpordikulud viib suure erinevuse eksatsellulaarse ja rakusisese kaltsiumi (üle 1000 korda). Selline märkimisväärne erinevus muudab kaltsiumi mugavaks intratsellulaarseks messengeriks. Seega skeletilihaste ajutine kasv tsütosooli kaltsiumi kontsentratsioon põhjustab tema interaktsioon kaltsiumi siduvad valgud - troponiin C ja kalmoduliin, vallandades lihaskontraktsiooni. Ergastava ja kokkutõmbumine silelihaste südamelihaserakkudes ja on ka kaltsiumi sõltuv. Peale selle rakusisese kaltsiumi kontsentratsiooni reguleerib mitmeid teisi rakulisi protsesse, aktiveerides proteiinkinaasi ja fosforüülimise ensüüme. Kaltsium osaleb toime ja teised raku kullerid - tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP) ja inositool-1,4,5-trifosfaat ning seeläbi vahendab rakulist vastust erinevaid hormoone, sealhulgas epinefrii, glükagoon, vazonressin, koletsüstokiniin.

Kokku inimorganismis ligikaudu 27000 mmol (umbes 1 kg) kaltsiumi kujul hüdroksüpatatiidilahusega luus ja ainult 70 mmol rakusisese ja rakuvälise vedeliku. Ekstratsellulaarse kaltsiumi esitatud kolmes vormis: ioniseerimata (või sellega seotud valgud, peamiselt albumiini) - umbes 45-50%, ioniseeritud (kahevalentsete katioonide) - umbes 45%, ja mis koosneb kaltsiumist aniooni kompleksid - umbes 5%. Seega moodustab kaltsiumi kontsentratsiooni mõjutab oluliselt verealbumiin (määramiseks kõigi kaltsiumi kontsentratsiooni alati soovitatav korrigeerida määra sõltuvalt seerumi albumiini). Kaltsiumi füsioloogilised mõjud on põhjustatud ioniseeritud kaltsiumist (Ca ++).

Kontsentratsioon ioniseeritud kaltsiumi sisaldus veres hoitakse jooksul väga kitsastes piirides - 1,0-1,3 mmol / l, reguleerides voolu Ca ++ ja sealt välja skelett, ning läbi epiteeli neerutuubulitesse ja sooles. Peale selle, nagu joonisel näidatud, stabiilse kontsentratsiooni Ca ++ ekstratsellulaarvedelikus saab säilitada vaatamata märkimisväärsetes kogustes toiduainest, mis haaravad luude kaltsiumi ja filtreeritakse neerude (näiteks vahemikus 10 grammi Ca ++ esmasel neeru- filtraat reabsorbeeritakse uuesti verre 9,8 g).

Kaltsiumi homöostaasi on väga keeruline tasakaalustatud ja mitmekomponentsete mehhanismi, põhi toimimist, mis on kaltsiumi retseptoritega rakumembraanid tunnistades minimaalne kõikumised kaltsiumi taset ja vallandavad rakulise kontrollimehhanisme (nt kaltsiumi vähendamise viib suurenenud sekretsioon parathormoon ja vähenenud sekretsiooni kaltsitoniin) ja efektori elundite ja koe (luud, neerud, sooled), vastata hormoonid kaltsiytropnye poolt vastava muutuse transport Ca ++.

Kaltsiumi metabolismi korreleerub tihedalt fosfori metabolismi (peamiselt fosfaati - -RO4) ning nende kontsentratsioon veres on seotud pöördvõrdeliselt. See suhe on eriti oluline anorgaanilised ühendid kaltsiumfosfaat, mis on otseselt ohtlikuks keha tänu nende Lahustumatuse veres. Seega produktiga kokku kaltsiumi kontsentratsiooni ja kogu vere fosfaadi toetavad väga rangelt illustreeriv mitte üle kiirusega 4 (mõõdetuna mmol / l), sest väärtus selle indeksi üle 5 algab aktiivse kaltsium- Fosfaatsoolade, põhjustades veresoonte kahjustused (ja kiire areng ateroskleroos) lupjumise pehmete kudede ja ummistus väikestes arterites.

Kaltsiumi homöostaasi peamised hormonaalsed mediaatorid on paratüreoidhormoon, D-vitamiin ja kaltsitoniin.

Kaltsiumikodulaatoris on keskne roll paratüroidhormooni, mis on toodetud kõhupiirkonna näärmete sekretoorsete rakkude poolt. Selle kooskõlastatud tegevus luude, neerude ja soolte puhul suurendab kaltsiumi transportimist ekstratsellulaarsesse vedelikku ja suurendab kaltsiumi kontsentratsiooni veres.

Paratüroidhormoon on 84-aminohappeline valk massiga 9500 Da, mida kodeerib 11. Kromosoomi lühikese käe all paiknev geen. See moodustub 115-aminohappest enne pro-paratüreoidhormooni, mis satub endoplasmaatilisse retikulumisse, kaotab 25-aminohappe koha. Vahepro grammaaton transporditakse Golgi seadmesse, kus sellest eraldatakse heksapeptiidi N-terminaalne fragment ja moodustub hormooni lõplik molekul. Paratüroidhormoonil on tsirkuleerivas veres väga lühike poolväärtusaeg (2-3 min), mille tulemusena see lõhustatakse C-otsa ja N-otsa fragmentidesse. Ainult N-terminaalne fragment (1-34 aminohappejäägid) säilitab füsioloogilise aktiivsuse. Paratüreoidhormooni sünteesi ja sekretsiooni otsene regulaator on Ca ++ kontsentratsioon veres. Paratüroidhormoon seondub sihtrakkude spetsiifiliste retseptoritega: neeru- ja luurakud, fibroblastid. Kondrotsüüdid, müotsüütide anumad, rasvarakud ja platsenthormoonilised trofoblastid.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Paratüroidhormooni toime neerudele

Distaalse nefronite paigutatud PTH retseptorid ja kaltsiumi retseptorid, mis võimaldab rakuvälise Ca ++ pakkuda lisaks otsesele (via kaltsiumi retseptorid), vaid ka kaudsed (modulatsiooni teel tase PTH veres) mõju neerude komponendi kaltsiumi homöostaasi. Rakusisesed mediaatoriks toime parathormoon tegude c-AMP, mis eritumine on biokeemiline marker aktiivsuse kõrvalkilpnäärmetes. Paratüroidhormooni toimed on järgmised:

1. suurendada reabsorptsioonile Ca ++ distaalses toruke (samal ajal juures ülejaotus PTH Ca ++ eritumist uriiniga suureneb suurenemise tõttu kaltsiumi tingitud hüperkaltseemia filtreerimist);
2. fosfaadi eritumise suurenemine (mõjutades proksimaalseid ja distaalseid tuubuleid, parathiroidhormoon inhibeerib Na-sõltuvat fosfaadi transporti);
3. suurenenud eritumine vesinikkarbonaat tänu pärssimine reabsorptsiooniga proksimaaltorukeste, mis viib uriini alkaliseerimisetapiga (ja kui ülemäärase PTH sekretsiooni - erivormiks tubulaaratsidoos põhjuseks on tihe väljavõtmine torukujulise leelise aniooni);
4. vaba vee vabanemise tõus ja seega uriini maht;
5. suureneb aktiivsus vitamiin D-la-hüdroksülaasi sünteesimiseks aktiivseks vormiks D3-vitamiini, mis katalüüsib mehhanism kaltsiumi imendumist soolestikus, mõjutades nii kaltsiumi metabolismi digestivnuyu komponenti.

Vastavalt sellele määratakse eespool kirjeldatud esmane hüperparatüreoidismile põhjustatud ülemäärasest PTH toime tema renaalse mõju on ilmselge nagu hüperkaltsiuuriaga, hüpofosfateemiaga, hüperkloreemiliseks atsidoos, polüuuria, polüdipsia ja suurenenud eritumine neerude cAMP fraktsioonist.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Paratüroidhormooni toime luule

Parathormoon okazyaet nii anaboolseid ja kataboolse mõju luukoe, mida saab lahutada näiteks varases faasis meetme (Ca ++ mobilisatsiooni luudest kiiret tasakaalu taastamiseks koos ekstratsellulaarvedelikus) ja hilise faasi, mille vältel ensüümi stimuleeritakse sünteesi luust (näiteks lüsosomaalsed ensüümid), soodustades luude resorptsiooni ja ümberkujundamist. Peamiselt kasutatakse punkti PTH luu on osteoblastid, osteoklastid kuna ilmselt on PTH retseptoreid. Toimel parathormoon osteoblastid toota erinevaid vahendajaid, mille hulgas eriline koht on hõivatud põletikustimulaatorid tsütokiini interleukiin-6 ja osteoklastide diferentseerumist faktor on võimas stimuleeriv mõju diferentseerumine ja proliferatsioon osteoklastide. Osteoblastid võivad ka osteokraadi funktsiooni põhjustada osteoprotegeriini tekitamise. Seega osteoklastide luu resorptsioon toimub osteoblastide kaudu kaudselt. See suurendab leeliselise fosfataasi vabanemist ja hüdroksüproliini eritumist uriiniga, mis on luumagneesi hävitamise marker.

Unikaalne kahekordne toime parathormooni luu avastati 30-ndatel XX sajandil, kui see oli võimalik luua mitte ainult resorptiivsete vaid ka oma anaboolsed mõju luukoe. Kuid ainult 50 aastat hiljem, tuginedes eksperimentaaluuringuid rekombinantse parathormoon sai teada, et pikaajalisel konstantse mõju liig parathormoon on osteorezorbtivnoe tegevus ja pulsi katkendliku voolu sellest verre stimuleerib luumuutusi [87]. Praeguseks sünteetilised PTH (Teriparatiidi) üksnes ravim on terapeutilise toimega osteoporoosi (ja mitte lihtsalt peatada selle arenemist) arvu lubatud kasutada USA FDA.

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Paratüroidhormooni toime soolele

Prathormoonil ei ole otsest toimet kaltsiumi imendumisele seedekulglas. Need toimed on vahendatud aktiivse (1, 25 (OH) 2D3) D-vitamiini sünteesi reguleerimisega neerudes.

Paratüroidhormooni muud mõjud

In vitro katsetes avastati parathormooni teisi toimeid, mille füsioloogiline roll pole veel täielikult arusaadav. Seega on välja selgitatud võimalus verevoolu muutmiseks soolestikus, lipolüüsi suurendamine adipotsüütides, glükoneogeneesi suurenemine maksas ja neerudes.

Ülalkirjeldatud vitamiin D3 on kaltsiumi homöostaasi reguleerimise süsteemi teine tugev humoraalne aine. Tema võimas ühesuunalisi meetmeid, põhjustab suuremat kaltsiumi imendumist soolestikus ja kontsentratsiooni tõstmiseks Ca ++ sisaldust veres, õigustab nimi see teiste faktorite - hormooni biosünteesi D. D-vitamiin on keeruline multistep protsessi. Inimvere võib üheaegselt olla umbes 30 metaboliidid, derivaadid või lähteainete kõige aktiivsemad 1,25 (OH) 2-dihüdroksüülmetaboliidiks kujul hormoon. Esimeseks sammuks on sünteesis hüdroksüleerimisel asendis 25 süsinikuaatomi stüreen tsükkel D-vitamiini, mis on kas söödetakse koos toiduga (ergokaltsiferool) või tekib nahas mõjul ultraviolettkiirgusele (kolekaltsiferool). Teine samm korratakse hüdroksüleerimisel asendis 1a molekuli spetsiifilise ensüümi neerude proksimaalse torukesed - D-vitamiini-la-hüdroksülaasi. Mitmete D-vitamiini derivaate ja isovormide vaid kolm väljendunud metaboolne aktiivsus - 24,25 (OH) 2D3, l, 24,25 (OH) 3D3 ja l, 25 (OH) 2D3, kuid ainult viimane tegude ühesuunaliselt ja 100 korda tugevam kui muud vitamiini variantid. Tegutsev spetsiifiliste retseptorite enterotsüüdi tuumades, vitamiin Dg stimuleerib sünteesi tranportproteiin veavad kaltsiumi ja fosfaadi transporti läbi rakumembraani verre. Negatiivset tagasisidet kontsentratsioonides 1,25 (OH) 2-vitamiini Dg ja Ia-hüdroksülaasi aktiivsust näeb autoregulation ole vastuvõtul liig vitamiin D4.

Samuti on D-vitamiini mõõdukas osteorheptiivne toime, mis avaldub ainult paratüroidhormooni olemasolul. Vitamiin Dg avaldab ka paratüreoidhormooni sünteesi kõrvalkilpnäärmetega pärssivat annusest sõltuvat pöörduvat toimet.

Kaltsitoniin on kaltsiumi ainevahetuse hormonaalse regulatsiooni kolmas põhikomponent, kuid selle toime on eelmisest kahest ainest palju nõrgem. Kaltsitoniin on 32 aminohapet sisaldav valk, mis sekreteeritakse kilpnäärme parafolikulaarsete C-rakkude poolt rakuvälise Ca ++ kontsentratsiooni suurenemisele. Selle hüpokaltseemiline toime saavutatakse osteoklastide aktiivsuse pärssimise ja kaltsiumi eritumise suurenemisega uriinis. Seni pole kaltsitoniini füsioloogiline roll inimestel täielikult kindlaks tehtud, kuna selle mõju kaltsiumi metabolismile on tähtsusetu ja teiste mehhanismidega kaetud. Kaltsitoniini täieliku puudumise pärast täielikku kilpnääreektoomiat ei kaasne füsioloogiline kõrvalekalle ega vaja asendusravi. Selle hormooni märkimisväärne ülejääk, näiteks medullaarse kilpnäärmevähiga patsientidel, ei põhjusta oluliselt kaltsiumi homöostaasi.

Paratüroidhormooni sekretsiooni reguleerimine on normaalne

Parathormooni sekretsiooni kiiruse peamine regulaator on rakuväline kaltsium. Isegi väike Ca ++ kontsentratsiooni langus veres põhjustab parathormooni sekretsiooni kiiret suurenemist. See protsess sõltub hüpokaltseemia raskusastmest ja kestusest. Ca ++ kontsentratsiooni esmane lühiajaline vähenemine põhjustab paratüroidhormooni vabanemist sekreteerivates graanulites esimese paari sekundi jooksul. Pärast hüpokaltseemia kestuse 15-30 minuti möödumist suureneb paratüroidhormooni tõeline süntees. Kui stimulatsioon jätkub, siis esimese 3-12 tunni jooksul (rottidel) täheldatakse parathormooni maatriks-RNA kontsentratsiooni mõõdukat suurenemist. Pikaajaline hüpokaltseemia stimuleerib paratüreoidsete rakkude hüpertroofiat ja proliferatsiooni, mida saab tuvastada mõne päeva või nädala jooksul.

Kaltsium toimib paratüroidnäärmetele (ja teistele efektororganitele) spetsiifiliste kaltsiumi retseptorite kaudu. Esimest korda tegi ta ettepaneku sarnaste Browni struktuuride olemasolu kohta 1991. Aastal ja hiljem retseptor eraldati, klooniti, uuriti selle funktsioone ja jaotust. See on esimene retseptorid, mis leiti inimesel, kes otseselt iooni tunnustab, mitte orgaanilist molekuli.

Inimese Ca ++ retseptor kodeerib geeni kromosoomis 3ql3-21 ja koosneb 1078 aminohappest. Retseptori valgu molekul koosneb suurest N-otsasest rakuvälisest segmendist, keskmembraanist südamikust ja lühikese C-terminaalse intracytoplasmic sabast.

Retseptori avastus võimaldas seletada perekondliku hüpokaltsüaurse hüperkaltseemia tekkimist (leiti üle 30 erineva retseptori geeni mutatsiooni selle haiguse kandjatel). Hiljuti on tuvastatud perekondlikku hüpoparatüreoidismi põhjustavate Ca ++ retseptori mutatsioonide aktiveerimine.

Ca ++ - retseptori ekspresseeritakse laialdaselt organismis, ja mitte ainult osalenud organitele kaltsiumi metabolismi (paratüroidnäärmes, neeru-, kilpnäärme- C-rakud, luu), vaid ka teistes organites (ajuripatsi, platsenta, keratinotsüüdid, rinnanäärme näärmed, gastriini sekreteerivad rakud).

Hiljuti on leitud kõrvalmõõtmetes rakkudesse, platsenta, proksimaalsetest neerutuubulitest paiknevat muud membraani kaltsiumi retseptorit, mille roll nõuab veel kaltsiumi retseptori uurimist.

Paratüreoidhormooni sekretsiooni muude modulaatorite hulgas tuleks magneesiumit mainida. Ioniseeritud magneesium mõjutab paratüreoidhormooni sekretsiooni, mis on sarnane kaltsiumi toimega, kuid palju vähem väljendunud. Kõrget Mg ++ sisaldust veres (mida võib esineda neerupuudulikkus) pärsib PTH sekretsioon. Samal ajal põhjustab see hüpomagneseemia ei suurenda sekretsiooni parathormoon ühena oodata vähendati tema paradoksaalne, et ilmselt tingitud rakusisese pärssimine PTH sünteesi puudulikkusega magneesiumioonid.

Nagu juba mainitud, mõjutab D-vitamiin otseselt ka paratüreoidhormooni sünteesi geneetiliste transkriptsioonimehhanismide kaudu. Lisaks vähendab 1,25- (OH) D madala seerumi kaltsiumiga paratüreoidhormooni sekretsiooni ja suurendab selle molekuli rakusisest lagunemist.

Teised inimese hormoonid mõjutavad parathormooni sünteesi ja sekretsiooni teatud moduleerivat toimet. Seega, katehhoolamiinid, mis toimivad peamiselt 6-adrenergiliste retseptorite kaudu, võimendavad paratüreoidhormooni sekretsiooni. See on eriti väljendunud hüpokaltseemias. 6-adrenergiliste retseptorite antagonistid vähendavad tavaliselt paratüreoidhormooni kontsentratsiooni veres, kuid hüperparatüreoidismi korral on see toime minimaalne, kuna paratüroidrakkude tundlikkus muutub.

Glükokortikoidid, östrogeenid ja progesteroon stimuleerivad paratüreoidhormooni sekretsiooni. Lisaks võivad östrogeenid moduleerida paratüreoidsete rakkude tundlikkust Ca ++ vastu, mõjutada paratüreoidhormooni geeni ja selle sünteesi transkriptsiooni stimuleerimist.

Paratüroidhormooni sekretsiooni reguleerib ka selle vabanemise rütm veres. Nii et lisaks stabiilse toonilise sekretsioonile on sisse seatud impulsiheide, mis moodustab kokku 25% kogumahust. Akuutse hüpokaltseemia või hüperkaltseemia korral reageerib esimene sekretsiooni pulssikomponent ja seejärel, pärast esimest 30 minutit, reageerib ka tooniline sekretsioon.