Kantserogeenid: mis see on ja mis nad on?

Kasvajate tekkimine on kantserogeensete faktorite ja keha vastasmõju tulemus. Maailmaorganisatsiooni (WHO) hinnangul on keskkonnateguritega seotud vähk 80-90%. Kantserogeenid mõjutavad kogu eluea jooksul inimkeha pidevalt.

Spetsiifiliste agensite esilekutsumised, mis põhjustavad esialgu kasvajaid kutsehaiguse valdkonnas. Nad arenesid järk-järgult ja läksid läbi olulise evolutsiooni. Alguses oli R.Virhovi ideede äratundmise rolli vähiarengu ajal domineerimise perioodil omistatud nii mehaanilised kui ka keemilised kroonilised kahjustused. Kuid alates XX sajandi algusest. Eksperimentaalse onkoloogia, keemia, füüsika, viroloogia ja tänu süstemaatilsetele epidemioloogilistele uuringutele tekkisid selged konkreetsed mõtted kantserogeensete ainete kohta.

WHO ekspertkomisjon andis järgmise mõiste kantserogeenile: "kantserogeenid - ained, mis võivad põhjustada või kiirendada kasvajad, sõltumata selle toimemehhanismi või aine spetsiifilise toime. Kantserogeenid on ained, mis oma füüsikaliste või keemiliste omaduste tõttu võivad põhjustada pöördumatuid muutusi või kahjustusi somaatiliste rakkude kodostaatilise kontrolli teostanud geneetilise aparaadi nendes osades "(WHO, 1979).

Nüüd on kindlalt tõendatud, et kasvajad võivad põhjustada keemilisi, füüsikalisi või bioloogilisi kantserogeene.

[1], [2], [3], [4], [5],

Keemilised kantserogeenid

Eksperimentaalsed uuringud tuumorite eksperimentaalse induktsiooni kohta loomade mitmesuguste ainetega, alanud XX sajandi alguses. Yamagiwa ja K. K. Ichikawa (K. Yamagiwa ja K. Ichikawa, 1918), mida juhtis avastamiseni suur hulk keemilisi ühendeid erinevate struktuuride, mida nimetatakse ühiselt blastomogenic või kantserogeensed ained.

Üks selle probleemi silmapaistvatest teaduritest oli E. Kennaway, kes tõi välja 1930. Aastatel. Benz (a) püreen - esimene nüüdsest teadaolevatest kemikaalidest põhjustatud kantserogeenidest. Samal ajavahemikul T. Yoshida (T. Yoshida) ja R. Kinoshita (R. Kinosita) avas kantserogeensed aminoazosoedineny rühm ja Y. Heuper (W. Heuper) esimese näitas kantserogeensed aromaatsed amiinid. 1950. Aastatel. P. Magee ja J. Barnes, millele järgneb G. Druckrey jt näitas kartsinogeensete N-nitrosoühendite rühma. Samal ajal näidati mõnede metallide kantserogeensust, avastati üksikute looduslike ühendite (aflatoksiinid) ja ravimite kartsinogeensed omadused. Need eksperimentaalsed uuringud kinnitasid inimestel kasvajate esinemise epidemioloogiliste vaatluste tulemusi.

Praegu jagatakse kõik tuntud keemilised kantserogeenid keemiliste struktuuride järgi klassidesse.

1. Polütsüklilised aromaatsed süsivesinikud (polütsüklilised aromaatsed süsivesinikud).
2. Aromaatsed aso-ühendid.
3. Aromaatsed aminoühendid.
4. Nitroosühendid ja nitraadid.
5. Metallid, metalloidid ja anorgaanilised soolad.

Keha kantserogeenid sõltuvad kehas olevast toimest, mis jagunevad kolmeks rühmaks:

1. kantserogeenid, mis põhjustavad kasvajaid peamiselt kasutuskohas;
2. kaugeleulatuva toimega kantserogeenid, põhjustades kas ühes või teises elundis kasvaja;
3. mitmekordse toimega kantserogeenid, provotseerivad erineva morfoloogilise struktuuri ja erinevate organite kasvajaid.

Rahvusvaheline Vähiuuringute Agentuur (Lyon, Prantsusmaa), mis on Maailma Terviseorganisatsiooni spetsialiseeritud asutus, viis läbi kantserogeensete tegurite teabe sünteesi ja analüüsi. Ameti poolt avaldatud üle 70 mahu sisaldab andmeid, mis näitavad, et kantserogeensusega on seotud umbes 1000 kahtlustatavat ainet, et inimestel on vähktõbe põhjustatud ainult 75 ainet, tootmisriskid ja muud tegurid. Kõige usaldusväärsemad tõendid on paljude aastate jooksul paljudes riikides läbi viidud suurte inimeste rühmade epidemioloogiliste vaatluste tulemused, mis näitasid, et kokkupuude tootmiskeskkonna ainetega on põhjustanud pahaloomuliste kasvajate teket. Siiski ei ole otseselt, kuid kaudselt tõendeid vähktõve esinemisest sadade muude ainete kantserogeensuse kohta. Näiteks mitmesuguste loomaliikide eksperimentides põhjustavad kemikaalid, nagu nitrosoamiinid või benso (a) püreen, vähki. Nende mõjul võivad kunstlikus keskkonnas kasvatatud normaalsed inimrakud muutuda pahaloomulisteks rakkudeks. Kuigi selliseid tõendeid ei toeta statistiliselt märkimisväärne hulk inimeste tähelepanekuid, ei ole selliste ühendite kantserogeenne oht kahtlust.

Rahvusvaheline Vähiuuringute Agentuur on koostanud kantserogeensuse uurimiseks uuritud tegurite üksikasjaliku klassifikatsiooni. Vastavalt sellele liigitusele jagunevad kõik kemikaalid kolme kategooriasse. Esimesse kategooriasse - ained, kantserogeensed inimestele ja loomadele (asbest, benseen, bensidiinkõrvalsaaduse, kroomkloriid, vinüülkloriidi ja teised.). Teine kategooria on tõenäolised kantserogeenid. See kategooria omakorda jaotatud alarühma A (kantserogeenidega on väga tõenäoline), tingimusel sadu ainete kantserogeensed loomade kahe või enama liiki (aflatoksiin, benso (a) püreen, berülliumi jt.) Ja alagrupi B (kantserogeenidega vähest tõenäosust ), mida iseloomustavad sama liigi loomade kantserogeensed omadused (adriamütsiin, klorofenoolid, kaadmium jne). Kolmas kategooria on kantserogeenid, ained või ühendite rühmad, mida ei saa andmete puudumise tõttu liigitada.

Nimetatud ainete loetelu on praegu kõige veenvam rahvusvaheline dokument, mis sisaldab andmeid kantserogeensete ainete kohta ja nende kantserogeensete ohtude kohta inimestele.

Sõltumata struktuurist ja füüsikalis-keemilistest omadustest on kõigil keemilistes kantserogeenides mitmeid ühiseid omadusi. Kõigepealt iseloomustab kõiki kantserogeene pika latentse toimeajaga. On vaja eristada tõelist või bioloogilist ja kliinilist varjatud perioodi. Rakkude pahaloomuline kasvu ei alustata nende kokkupuutel kantserogeeniga. Keemiline kantserogeene organismis läbib biotransformatsiooni protsessid, mille tulemusel moodustus kantserogeensete metaboliidid, mis tungib raku põhjustada sügavat kahjustusi, fikseeriti selle geneetiline aparaat, põhjustades raku pahaloomulisuse.

Tõeline või bioloogiline latentsus on ajavahemik alates kantserogeensete metaboliitide moodustumisest organismis enne pahaloomuliste rakkude kontrollimatut paljunemist. Tavaliselt kasutatakse kliinilise varjatud perioodi kontseptsiooni, mis on tunduvalt pikem kui bioloogiline. See arvutatakse aja jooksul alates kontakti viimisest kantserogeense ainega enne kasvaja kliinilist avastamist.

Kantserogeenide toimemehhanismi teine märkimisväärne regulaarsus on doosi-aja-mõju seos: mida suurem on aine ühekordne annus, seda lühem latentsusperiood ja kasvajate esinemissagedus suurem.

Teine kantserogeenide toimet iseloomulik korrektsus on vähktõve arengule eelnevad lavastatud morfoloogilised muutused. Need etapid hõlmavad hajuvat mitte-ühtset hüperplaasiat, fokaalseid proliferaate, healoomulisi ja pahaloomulisi kasvajaid.

Keemilised kantserogeenid on nende olemusest lähtuvalt jagatud kahte rühma. Enamus kantserogeenseid keemilisi ühendeid on antropogeensed, nende välimus keskkonnas on seotud inimese tegevusega. Praegu on teada paljud tehnoloogilised toimingud, mille puhul võib moodustada näiteks kõige tavalisemaid kantserogeene, polütsüklilisi aromaatseid süsivesinikke. See on peamiselt kütuse ja muude orgaaniliste materjalide põletamise ja termilise töötlemisega seotud protsessid.

Teine rühm - looduslikud kantserogeenid, mis ei ole seotud tootmise või muu inimtegevusega. Nende hulka kuuluvad mõnede taimede (alkaloidid) või hallitusseened (mükotoksiinid) elulise aktiivsusega tooted. Seega on aflatoksiinid erinevatest toiduainetest ja toidust parasiitidest pärinevate vastavate mikroskoopiliste vormide metaboliidid.

Varem eeldati, et seened, mis toodavad aflatoksiine, on tavalised ainult troopilistes ja subtroopilistes riikides. Kaasaegsete ideede kohaselt on nende seente ja järelikult ka aflatoksiinide saastumise võimalik oht, mis on peaaegu üldine, välja arvatud külma kliimaga riikides, näiteks Põhja-Euroopas ja Kanadas.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Füüsikalised kantserogeenid

Nendeks on järgmised kantserogeenid:

• mitmesugused ioniseeriva kiirguse tüübid (röntgen, gammakiirgus, aatomi aatomiosakesed - prootonid, neutronid, alfa, beetaosakesed jne);
• ultraviolettkiirgus;
• kudede mehaaniline kahjustus.

Tuleb märkida, et juba enne avastamist keemiliste kantserogeenide, 1902. E. Friebe (E. Frieben) kirjeldab nahavähk inimestel põhjustatud röntgenkiirtega ja 1910 George. Klunet (J. Clunet) esimese sai kasvajate loomadel kasutades röntgenikiirgust. Järgnevatel aastatel jõupingutusi paljud kiirgusbioloogia ja onkoloogia, sealhulgas kodumaise leiti, et kasvajaliste muutuste on mitte ainult erinevaid kunstlikult ioniseeriv kiirgus, kuid ka looduslikest allikatest, sealhulgas ultraviolettkiirguse päike.

Tänapäevases kirjanduses on tavaks viidata keskkonna füüsikalistele kantserogeensetele ainetele ainult kiirgusfaktorid - igasuguste ja tüüpide ioniseeriv kiirgus ja päikese ultraviolettkiirgus.

Arvestades kartsinogeneesiga nagu mitmeastmelise protsessi, kuhu kuuluvad initsiatsiooni, reklaami- ja progresseerumist leiti, et ioniseeriv kiirgus on nõrk mutageen aktiveerimisel protoonkogeenidega, mis võivad olla olulised varajases kartsinogeneesiga. Samas on ioniseeriv kiirgus väga tõhus kasvaja supressorgeenide deaktiveerimisel, mis on oluline kasvajate progresseerumisel.

Bioloogilised kantserogeenid

Viiruste roll tuumorite etioloogias tekkis 20. Sajandi alguses. Aastal 1910, P. Rous (P. Rous) Perevis esimese rakuvabadele filtraat kasvajate linnud ja selgitatud, et esinemine kasvaja viiruse kui kinnitas asendis A. Borrell (A. Borrell) ja isegi varem autorid viiruste põhjustajana vähk.

Nüüdseks on teada, et 30% kõigist vähktõvedest põhjustab viirusi, sealhulgas inimese papilloomiviiruseid. Inimese papilloomiviirus on määratletud emakakaela lamerakulise kartsinoomi puhul 75 ... 95% ulatuses. Inimese papilloomiviiruse tüüpi on leitud kasvajatel, kellel on suuõõne, orofarünks, kõri ja ninaõõne invasiivne vähk. 16. Ja 18. Klassi inimese papilloomiviirused mängivad olulist rolli pea ja kaelavähi, eriti orofarüngeaalse vähi (54%) ja kõri (38%) kartsinogeneesis. Teadlased uurivad herpesviiruse seost lümfoomidega, Kaposi sarkoomi, B-hepatiidi ja C-viirusega koos maksavähiga.

Kuid vähi esinemissagedus on suurusjärgus madalam kui viirusnakkuste sagedus. See viitab sellele, et kasvajaprotsessi väljatöötamiseks ei piisa ühe viiruse esinemisest. Samuti on vaja omada mingeid rakulisi muutusi või muutusi peremeesorganismi immuunsüsteemis. Seega onkoloogia ja onkoviiruse arengu praeguses staadiumis peaks arvama, et kliinilisest vaatenurgast ei ole onkogeensed viirused nakkavad. Viirused, samuti keemilised ja füüsikalised kantserogeenid, toimivad ainult kui eksogeensed signaalid, mis mõjutavad rakkude jagunemist ja diferentseerumist kontrollivad endogeenseid onkogeene-geene. Vähiarenguga seotud viiruste molekulaaranalüüs on näidanud, et nende funktsioon on vähemalt osaliselt seotud muutustega rakkude kasvu ja apoptoosi reguleerivates supressorvalkude kodeerimises.

Onkogeensuse seisukohast võib viirused tingimustega jagada "tõeliselt onkogeenseks" ja "potentsiaalselt onkogeenseks". Esimene, sõltumata rakuga interaktsioonitingimustest, põhjustab normaalsete rakkude muundumise kasvajarakkudesse, st on looduslikud, pahaloomuliste kasvajate loomulikud patogeenid. Nende hulka kuuluvad RNA-d sisaldavad onkogeensed viirused. Teine grupp hõlmab DNA-viirusi sisaldava võimelised põhjustama rakkude transformatsiooni ja pahaloomuliste kasvajate ainult laboris ja loomadel, kes ei ole loomulikud, naturaalsed kandjaid ( "peremehed") nende viiruste.

1960. Aastate alguses. LA Zilber lõplikul kujul formuleerida virusogeneticheskuyu hüpoteesi põhi postulaat mis on idee füüsilist integratsiooni viiruse genoomi ja normaalsete rakkude, st Kui löögi onkogeense viiruse nakatatud raku esimese süstib selle geneetiline materjal viiakse peremeesraku kromosoomi, muutub lahutamatu osa sellest - "geen" või "geenid battery" indutseerides ümberkujundamise normaalses rakus viiakse kasvajat.

Praegune viirusliku kartsinogeneesi skeem on järgmine:

1. viirus siseneb rakku; selle geneetiline materjal fikseeritakse rakus füüsilise lõimimise teel rakulise DNA-ga;
2. viiruse genoomis on spetsiifilised geenid - onkogeenid, mille saadused on otseselt vastutavad normaalse raku transformeerimise eest kasvajarakkudes; sellised geenid integreeritud viiruse genoomis peaksid hakkama toimima spetsiifiliste RNA ja onkoproteiinide moodustamisega;
3. onkoproteiinidele - tooted onkogeenide - tegutseda puuri nii, et see kaotab oma tundlikkust mõju reguleerivad selle jagunemise ja muutub kasvajaliste ja muud fenotüübiliste tunnuste (morfoloogilised, biokeemiline jne).

[14], [15], [16], [17], [18]