Geneetiline eksam

Geneetilisi uuringuid saab kasutada selle või selle geneetilise rikkumise esinemise ohu korral peres. Selline testimine on vastuvõetav ainult juhul, kui haiguse geneetilise pärimise struktuur on hästi uuritud, on võimalik efektiivne ravi ning kasutatakse usaldusväärseid, usaldusväärseid, väga tundlikke, spetsiifilisi ja kahjutuid analüüsimeetodeid. Konkreetse põlvkonna ülekaal peab olema piisavalt kõrge, et õigustada katsetesse tehtud jõupingutusi.

Geneetiline testimine võib disainida selgitada heterozygote kandjaid retsessiivse geeni häired, kuid see ei väljendata (nt Tay-Sachsi tõve Ashkenazi juutide sirprakuline aneemia nahavärvusega thalassemia mitmes etnilised grupid). Kui heterosügootne paar on ka heterosügoot, on abikaasadel oht, et nad on haige lapse.

Enne sümptomite tekkimist võivad testid olla vajalikud, kui surmapõhjustatud pärilik häire esineb perekonna ajaloos, mis esineb hiljem elu jooksul (nt Huntingtoni tõbi, rinnavähk). Testimine määrab rikkumise arengu riski, mis tähendab, et isik saab hiljem võtta ennetavaid meetmeid. Kui test näitab, et isik on rikkumise kandja, saab ta ka otsuseid lapse sünd tekkida.

Sünnitusjärgne testimine võib hõlmata ka amniokenteesi, koorioni villuse proovide võtmist, nabanööri analüüsi, ema vereanalüüsi, emaka seerumianalüüsi või loote inkarnatsiooni. Sünnituskatsete sagedased põhjused on emade vanus (üle 35); häire perekonna ajalugu, mida saab diagnoosida sünnieelsete meetoditega; ema seerumi analüüsi tulemuste kõrvalekalded, samuti teatud sümptomid, mis ilmnevad raseduse ajal.

Lapsevanemate uurimine võimaldab fenüülpürovihilise oligofreenia, galaktoos-diabeedi ja hüpotüreoidismi profülaktikat (eriline dieet või asendusravi).

Perekonnaseisundi loomine. Geneetilises konsultatsioonis kasutatakse laialdaselt perekonna sugupuu (genealoogiline puu) loomine. Sellisel juhul kasutatakse perekonnaliikmete tähistamiseks tingimuslikke sümboleid ja nende tervisliku seisundi kohta vajalikku teavet. Mõnedel samadel fenotüüpidel esinevatel perekondlikel häiretel on mitu pärilikku mustrit.

[1], [2], [3], [4]

Mitokondiaalse DNA häired

Mitokondrid sisaldavad unikaalset ümmargust kromosoomi, mis kannab teavet 13 proteiini, erinevate RNA-de ja mitmete reguleerivate ensüümide kohta. Kuid tuumagensi geenides sisaldub rohkem kui 90% mitokondriaalseid valke sisaldav teave. Igas rakus on oma tsütoplasmas mitu sada mitokondrit.

Mitokondriaalsete anomaaliate või nukleaarse DNA anomaalia (nt hävitamine, dubleerimine, mutatsioonid) võivad põhjustada mitokondriaalseid häireid. Kõrgenergia kuded (näiteks lihased, süda, aju) on mitokondrite anomaaliate tõttu spetsiifilise funktsioonihäirega piirkonnas. Erinevat tüüpi koefunktsiooni häired korreleeruvad teatavate mitokondriaalsete DNA anomaaliatega.

Mitokondriaalse anomaaliaid esineda palju ühiseid häired, näiteks siis, kui mõned liigid Parkinsoni tõbi (mis võib põhjustada ulatuslikke mitokondriaalse deletsioonmutatsioonide rakud basaalganglionite) ja paljud muud tüüpi häired lihastele.

DNA mitokondrite anomaaliad määratakse pärilikult emalt. Kõik mitokondrid on päritud munaraku tsütoplasmast, nii et kogu haige ema järglastel on oht selle pärilikuks saamiseks, kuid haigestunud isa puhul pole riski rikkuda. Erinevad kliinilised ilmingud on reegel, mida võib osaliselt seletada pärilike mutatsioonide ja normaalsete rakkude ja kudede mitokondriaalsete genoomide (heteroplasm) kombinatsioonide varieeruvusega.

Mitokondriaalsed häired

Rikkumine	Kirjeldus
Krooniline progresseeruv välimine oftalmopleegia	Ektoopiliste lihaste progresseeruv halvatus, millele eelneb tavaliselt kahepoolne, sümmeetriline ja progresseeruv väljajätmine, mis algab enne halvatus kuud või aastaid
Kearns-Seyr'i sündroom	Kroonilise progresseeruva välise oftalmopleegia multi-süsteemne variant, mis põhjustab ka südame blokeerimist, võrkkesta pigmendi degeneratsiooni ja kesknärvisüsteemi degeneratsiooni
Pärilik optiline neuropaatia Leber	Ebastabiilne, kuid sageli hävitav, kahepoolne nägemise kadu, mis kõige sagedamini esineb noorukieas, kuna see on punktmutatsioon DNA-i mitokondrites
Merrffi sündroom	Müokloonilised krambid, karm punased kiud, dementsus, ataksia ja müopaatia
Melassi sündroom	Mitokondriaalne entsefalomüopaatia, laktatsidoos ja insult sarnased häired
Pearsoni sündroom	Sideroblastiline aneemia, pankrease puudulikkus ja progresseeruv maksahaigus, mis algab esimestel elukuudel ja lõpeb sageli lapse surmaga

Ühe geeni defektid

Geneetilised häired, mis on põhjustatud ainult ühe geeni rikkumisest ("Mendeli häired"), on analüüsimiseks kõige lihtsamad ja praegu kõige põhjalikumalt uuritud. Teadus kirjeldas mitmeid selliseid rikkumisi. Ühe geeni defektid võivad olla autosoomsed või seotud X-kromosoomiga, domineerivad või retsessiivsed.

[5], [6], [7], [8],

Autosomaalne valitsev tunnus

Autosomaalse dominantliku tunnuse ekspressiooniks on vaja ainult ühte autonoomse geeni alleeli; see tähendab, et see mõjutab heterosügooti ja ebanormaalse geeni homosügooti.

Üldiselt kehtivad siin järgmised reeglid:

• Haigel on haige vanem.
• Heterosügootne haige vanem ja terve vanemaga on keskmiselt sama palju haigeid ja tervislikke lapsi; see tähendab, et haiguse tekkimise oht on iga lapse jaoks 50%.
• Haigestunud vanemate tervislikud lapsed ei edasta oma järglastele rida.
• Naistel ja meestel on sama haiguse tekke oht.

[9], [10], [11], [12]

Autosomaalne retsessiivne tunnus

Autosoomse retsessiivse tunnuse ekspressiooniks on vaja ebanormaalse alleeli kahte eksemplari. Mõned protsent põlvkondade heterosügootide (kandjad) on kõrge mõjul algataja (st rühm on alustatud mitu isikut, kellest üks oli kandjaga) või tingitud asjaolust, et kandjad on selektiivne eelis (nt heterosügootsusele sirprakuline haigus kaitseb malaaria vastu).

Üldiselt kehtivad järgmised pärandi eeskirjad:

• Kui haige laps on sündinud tervetele vanematele, on mõlemad vanemad heterosügootsed ja keskmiselt üks neljast oma lapsest haige, üks neist kahest on heterosügootne ja üks neljast on terved. 
• Kõik haige vanema lapsed ja genotüübi normaalne inimene on fenotüübiliselt normaalsed heterosügootid.
• Keskmiselt on nakatunud poole haigestunud lapse ja ühe heterosügootse kandjaga, 1/3 neist on heterosügootne.
• Kõik kahe haige vanema lapsed haigestuvad.
• Mehed ja naised on nakkusele võrdselt haavatavad.
• Heterosügootide kandjad on fenotüübiliselt normaalsed, kuid need on jooned. Kui tunnus on põhjustatud spetsiifilise valgu (nt ensüümide) defektist, on heterosügootsele isikule tavaliselt selle valgu piiratud kogus. Kui haigus on teada, on molekulaarsete geneetiliste meetodite abil võimalik tuvastada heterosügootseid, fenotüübiliselt normaalseid inimesi.

Sugulased päristavad kõige tõenäolisemalt sama mutantset alleeli, sel põhjusel suurendavad lähedaste sugulaste (ühe sõrmega) abielud haigete laste tõenäosust. Vanema-lapsepõlves või õde-vennas suurendab haige lapse haigestumise risk 50% ulatuses samade geenide tõttu.

[13], [14],

X-kromosoomiga seotud domineeriv

X-kromosoomiga seotud domineerivad funktsioonid sisalduvad X-kromosoomis. Enamik neist on väga haruldased. Tavaliselt nakatatakse mehi, kuid naised, kellel on ainult üks ebanormaalne alleel, on samuti nakatunud, vähem tõsiselt.

Üldiselt kehtivad järgmised pärandi eeskirjad:

• Haiglane läbib joont kõigile tema tütardele, kuid mitte tema poegadele; Kui haige mees abiellub haige naisega, võib neil olla haige poeg.
• Patsiendid, kellel on heteroseksügootne naissoost sugu, läbivad pooled oma lapsi.
• Rasedad homosügootsed naised läbivad sirge kõigile oma lastele.
• 2 korda rohkem haigeid naisi kui meestel on rida, välja arvatud juhul, kui see põhjustas surma meestel.

X-kromosoomiga seotud domineeriva pärandi võib olla raske eristada autosoomide valitsevast pärandist, välja arvatud juhul, kui kasutatakse molekulaarseid katseid. See nõuab suurt sugupuu tingimusega suuremat tähelepanu laste haige vanemad, sest üleandmise tunnused inimeselt inimesele kõrvaldab haaret X kromosoomi (meestel edasi oma poegi ainult Y-kromosoomi). Mõned X-seotud domineerivad häired põhjustavad meeste suremust.

X-kromosoomiga seotud retsessiivne geen

X-kromosoomiga seotud retsessiivsed tunnused sisalduvad X-kromosoomis.

Üldiselt kehtivad järgmised pärandi eeskirjad:

• Peaaegu kõik patsiendid on meessoost esindajad. 
• Heterosügootsed naised on tavaliselt fenotüübiliselt normaalsed, kuid kuidas kandjad võivad anomaaliat oma lastele edasi anda (kuid tunnus võib kujutada endast uut mutatsiooni mehe kehas).
• Üks haige mees ei anna seda tunnust oma poegadele.
• Kõik haige mehe tütred on kriipsu kandjad.
• Naistekandur läbib rea poole oma pojast.
• Riba ei edastata ema vedaja tütardele (kui nad ei päri rida - näiteks värvipimedus - oma isalt), kuid pooled neist on kandjad.

Haige naine tavaliselt peab olema omaniku ebanormaalne geen nii X-kromosoomi (homosügoodid) jaoks tunnus saadud ekspressiooni, st. E. See on haige ema ja isa, kellel on mutatsioon heterosügoo või homosügootne.

Mõnikord ekspresseerub geen X-kromosoomiga seotud mutatsioonide puhul heterosügootseks, kuid selliseid naisi mõjutab see väga harva nii tõsiselt kui meestel, kellel on ainult üks geenide paar (poolsigotonid). Heterosügootsed naised võivad haigestuda, kui esineb struktuuriline kromosomaalne ümberkorraldamine (näiteks X-autosoomide translokatsioon, X-kromosoomi puudumine või hävimine) või moonutatud X-inaktiveerimine. Viimane toimub varases arengujärgus; see hõlmab tavaliselt isa või emaga päritud X-kromosoomi juhuslikku, kuid tasakaalustatud inaktiveerimist. Mõnikord esineb kõige suurem osa inaktiveerimisest X-kromosoomist, mis pärineb ühelt vanemalt; see nähtus ja seda nimetati moonutatud X-inaktiveerimiseks.

Co-dominance

Kododomeeruva pärimise korral erineb heterosügooti fenotüüp mõlema homosügooti fenotüübist. Iga geneetilise lookuse alleelil on tavaliselt tugev mõju. Näiteks codominance avastatud veregrupi antigeenide (näiteks AB, MN), leukotsüütide antigeenide (nt DR4, DR3), seerumivalkude millel on erinevad elektroforeetilise liikuvuse (nt albumiini, puutetundlikud globuliin) ja ensümaatilised protsessid (nt paraoksonaas )

[15], [16]

Multifaktoriaalne pärand

Paljusid funktsioone (näiteks kasvu) jagatakse piki paraboolset painduvat (tavaline jaotumine); see jaotus on kooskõlas liini polügeense määratlusega. Iga funktsioon lisab midagi või võtab midagi kuradilt, sõltumata teistest geenidest. Sellise levitamisega leiab väga väike arv inimesi äärmustest ja enamik neist on keskel, kuna inimesed ei päri mitut tegurit, mis toimivad ühes suunas. Erinevad keskkonnategurid, mis kiirendavad või aeglustavad lõpptulemust, aitavad kaasa normaalse leviku saavutamisele.

Paljud suhteliselt tavalised kaasasündinud häired ja perekondlikud haigused on multifaktoriaalse pärandi tulemus. Haigestunud isikul on häire geneetika ja keskkonna tegurite summa. Sellise tunnusjooni tekkimise oht on esimese astme sugulastel (50% haigestunud geenidest) palju suurem kui kaugematel sugulastel, kes tõenäoliselt pärivad vaid mõne ebanormaalse geeni.

Mitmete tegurite poolt põhjustatud sage häired hõlmavad hüpertooniat, arterioskleroosi, diabeedi, vähki, seljaaju haigusi ja artriiti. Paljud spetsiifilised geenid on vastuvõtlikud diagnoosile. Geneetiliselt kindlaksmääratud eelsoodumusega tegurid, sealhulgas perekonna ajalugu, biokeemilised ja molekulaarsed parameetrid, aitavad identifitseerida inimesi, kellel on haiguse tekkimise oht ennetusmeetmete võtmiseks.

Tavatu pärand

Mosaiik. Mosaiik on kahe või enama genotüübi või fenotüübiga erineva rakuliini esinemine, kuid läheb tagasi samasse zigoodi. Mutatsioonide tõenäosus on suurte rakkude jagunemise ajal suurtes paljukellaarsetel organismidel. Iga kord, kui raku jagunemine on genoomis arvutuste kohaselt, on 4 või 5 muudatust. Seega on mis tahes suures paljukuljelisel organismil pisut erineva geneetilise koostisega rakkude subkloonid. Need somaatilised mutatsioonid - mutatsioonid, mis tekkisid rakkude mitootilise jaotuse ajal - ei pruugi põhjustada märgatavat tunnust ega haigust, kuid neid võib liigitada häireteks, mille tagajärjeks on killulised muutused. Näiteks McCune'i-Albright sündroom põhjustab fragmentaarse düsplastilise muutus luust, endokriinnäärmetes fragmentaarse pigmentatsiooni ja harvadel juhtudel häireid südame või maksa. Kui selline mutatsioon esineks kõigis rakkudes, põhjustab see varase surma, kuid mosaiik (kimäär) elutseb, kuna normaalsed kuded toetavad ebanormaalsete kudede tööd. Mõnikord tundub, et ühe geenijäirega vanemal on haiguse nõrk vorm, kuid tegelikult on see mosaiik. Järglased võivad mõjuda raskemas vormis, kui nad pärivad embrüonaalset rakku mutatsiooniga alleelides ja seetõttu saavad nad igas rakus anomaaliumi. Mõnes embrüos ilmneb kromosoommosaiik ja seda saab platsentris detekteerida koorioni villi proovide võtmisega. Enamik embrüosid ja looteid, millel on kromosomaalsed kõrvalekalded, on altid spontaansele rasedusele. Kuid normaalsete rakkude esinemine arengu varases staadiumis võib toetada mõningaid kromosomaalseid kõrvalekaldeid, mis võimaldavad beebil sündida elus.

Genoomne imprinting. Genoomne imprinting on geneetilise materjali diferentseeritud ekspressioon, olenevalt sellest, kas see on päritud emalt või isalt. Erinev väljendus tuleneb geeni erinevast aktiveerimisest. Genoomne imprinting sõltub kudedest ja arengutasemest. Mõnes kudedes võib ilmneda kahe vanema ekspressiooniga alleel, mis pärineb mõlema vanema ekspressioonist, kusjuures ühele vanemale pärinev alleel avaldub teistes kudedes. Sõltuvalt sellest, kas geneetiline manifestatsioon on päritud emalt või isalt, võib geneetilise geeni trükimise korral tekkida uus sündroom. Erilist tähelepanu tuleks pöörata genoomsele jäljendamisele juhul, kui rikkumised või haigused edastatakse põlvkonna kaudu.

Ühe vanema düsoosia. Üks vanemate disomioon tekib siis, kui kaks paari kromosoomi pärinevad ainult ühest vanemast. See toimub väga harva ja nagu tavaliselt arvatakse, on see seotud trisoomse vabanemisega. See tähendab, et algselt oli sigootil kolm kromosoomi, kuid üks neist oli kadunud, mis põhjustas kaalutletud häbistamist kolmandikul juhtudel. Sellisel juhul võib ilmneda trükkimise tagajärg, sest teise ema kohta puudub teave. Samuti, kui seal on koopiad sama kromosoomi (izodisomiya), mis sisaldavad ebanormaalne alleeli autosoomne retsessiivne häired, haiged inimesed on risk viimane hoolimata asjaolust, et see on kandja vaid üks vanem.

Triplet (trinukleotiidi) korduvad häired. Nukleotiidi triplett tekib tihti ja mõnikord on palju kordusi. See juhtub, et mitmed kolmikud geeni kasvab põlvest põlve (normaalse geeni on suhteliselt madal tripletikordused). Kui geen edasi ühelt põlvkonnalt teisele või mõnikord tekib tänu rakkude jagunemise kehas, triplet kordamine võib vohada ja kasvada, takistades normaalset funktsiooni geeni. Selline suurenemine võib käigus tuvastatud molekulaar uuringutes seda tüüpi geneetilise muundamise ei ole tavaliselt, kuid see toimub teatud häirete (nt düstroofsete müotooniale, habras X-vaimne alaareng), eriti need, mis on seotud kesknärvisüsteemi (nt Huntingtoni tõbi).

Ennetamine (ennetamine). Eeldused tekivad siis, kui haigus on varases faasi alguses ja see on iga järgneva põlvkonna ajal selgem. Eeldamine võib tekkida siis, kui vanem on mosaiik (kimäär) ja lapsel on kõigis rakkudes täielik mutatsioon. Samuti on see võimeline ilmnema kolmekordise korduvkasvusega, kui korduste arv ja sellest tulenevalt fenotüübi kahjustuse tõsidus suureneb iga järgneva järglaskonnaga.