Parkinsoni tõbi: põhjused ja patogenees

Parkinsoni tõve põhjused

Parkinsonismi arengut võib seostuda ka teatud toksiinide, nagu mangaani, süsinikmonooksiidi ja MTPFiga kokkupuutega.

Mangaan . Katseloomade ja mineraatorite parkinsoni sündroom võib ilmneda mangaani suure kontsentratsiooni mõjul. Mangaani parkinsonismi patomorfoloogiline alus on kahvatu sfääri ja musta aine neuronite kadumine, tõenäoliselt metalli otsese mürgisuse tagajärjel.

Süsinikmonooksiid (süsinikmonooksiid). Parkinsonismi võib põhjustada kokkupuude süsinikmonooksiidi suure kontsentratsiooniga. See toksiline parkinsonismi variant tavaliselt ei reageeri levodopa preparaatidele, mis võimaldab seda eristada Parkinsoni tõvest. Selle sündroomi südames peitub kõhulahtiste neuronite ja kahvatu sfääri surm.

MPTP. Mitmed narkomaanid, kes manustati intravenoosselt intraperitoneaalselt meperidiini koos MPTF seguga, tekkis Parkinsoni tõve sündroom. Hiljem viidi selle laboratoorsetes loomades uuesti läbi ühe MPTP kasutuselevõtt. Arvatakse, et MPOt transformeerub MAO-tüübi B poolt aktiivseks metaboliidiks MPF +, mis akumuleerub dopamiinergilistes lõppvormides dopamiini kõrge afiinsusega transpordisüsteemi abil. Dopaminergilistes neuronites säilitatakse MPF +, mis on seotud neuromelaniiniga. Aeglaselt vabastav aine pärsib elektroonilise transpordi ahela I mitokondrite kompleksi, mis aitab kaasa neuronitele toksiliste vabade radikaalide liigse moodustamisele. Kuigi MPF + suudab inhibeerida kompleksi I teistes rakkudes, vabanevad nad kiiremini kui dopamiinergilised neuronid.

PET paljudel asümptomaatilistel isikutel, kes süstiti MPTF-i, ilmnes dopamiinergiliste lõpptulemuste arvu vähenemine. Mõned neist inimestest lõid seejärel Parkinsoni tõve sümptomid. See kinnitab veel kord eeldust, et neuronite vananemine võib kaasa aidata haiguse arengule.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Parkinsoni tõve patogenees

Parkinsoni tõve patomorfoloogiline alus on musta aine ja vähemal määral ka ventraalse rehvi dopamiini tootvate neuronite arvu vähenemine. Enne nende neuronite suremist moodustatakse nendes eosinofiilsete tsütoplasmaalsete koostiste, nn Levi keha. Kaotuse üle 80% ulatuses pigmenteeritud dopamiinergiliste neuronite mustaine toob kaasa märkimisväärse arvu vähenemine presünapsise dopamiinergiliste terminalide ja seega tsoonide dopamiini ja vähendada türosiinhüdroksülaas aktiivsust ja dopamiini vähenemine kest. Vähemal määral ilma dopamiinergiliste innervatsiooni sabatuumades, tuumas accumben, frontaalkoores, mis on saadud peamiselt innervatsiooni ventraalne tegmentaalne. Tase dopamiini metaboliitide nagu gomovanilnaya digidroksifenilatsetat happe või vähendatud vähemal määral kui dopamiini taset, mis näitab juurdekasv vooluringi aktiivsuse tõusu dopamiini ja dopamiinergiliste Ülejäänud lõpud. Postmortem uuringud on näidanud, et mitmed dopamiini D1 ja D2-retseptorite ravita Parkinsoni tõvega suurenenud. Kuid patsiendid on töödeldud sellised muutused ei avastatud mis tahes ravimi kestvam-nende retseptorite stimuleerimine, kas tingituna sekundaarseid muutusi postsünaptiline juttkeha neuronite.

Tänu väiksemale dopamiini vabanemist vähendatakse B2 retseptori vahendatud inhibitsiooni juttkeha, mis viib giperakgivnosti kaudse rada. Samaaegselt nõrgestatud D1-retseptorite poolt vahendatud stimulatsiooni juttkehas, mis viib vähenenud aktiivsuse otsest rada. Selle mudeli kohaselt, patsientidel Parkinsoni tõvega on raskusi ülesannete täitmisel rakendamisega seotud järjestikuste liikumiste, - otsene tee vähenemise tõttu funktsiooni ja ülemäärase pidurdamine seotud liikumise, mis viib oligokinezii ja aeglus, - tänu suurenenud aktiivsusega kaudne tee.

Parkinsoni tõvega väheneb noradrenergiliste neuronite hulk sinises kohas ja seejärel noradrenergilised otsad aju esiosas. Eksperimentaalse parkinsonismi loomadel ilmnes atsetüülkoliini tsirkulatsioon ajus, kuid neid muutusi ei kinnitunud Parkinsoni tõvega patsientide uuringus. Parkinsoni tõvega patsientidel vähendavad muskariinse kolinergilise retseptori antagonistid (kolinolüütikumid) sümptomite raskust, eriti värisemist.

Eksperimentaalse parkinsonismi ravis olevatel laboratoorsetel loomadel vähenes GABA retseptorite arv kahvatu sfääri välimisel segmendil ja selle suureneb kahvatu sfääri ja must aine sisaldus. Need andmed vastavad kaudse raja hüperaktiivsuse ja otsese raja hüpoaktiivsuse eeldustele Parkinsoni tõve korral. GABA retseptori agonistid võivad avaldada kasulikku mõju Parkinsoni tõvele, nõrgendades stressi, mis on põhjustatud sümptomite suurenemisest. Ajuuuringus Parkinsoni tõvega patsientidel täheldati serotoniini kontsentratsiooni vähenemist, kuid puuduvad kindlad tõendid närvide arvu vähenemise kohta õmblusniidi tuumades. Parkinsoni tõvega patsientidel, kes põevad depressiooni, on serotoniinergiliste markerite serotoniinergilised markerid tserebrospinaalvedelikus madalamad kui depressioonita patsientidel. Seepärast kasutatakse sageli Parkinsoni tõve afektiivsete häirete raviks serotoniinergilist süsteemi mõjutavaid antidepressante.

Streaktikas leiti suur enkefaliini ja dinorfiini kontsentratsioon. Esimene on peamiselt koondunud kaudse raja GABA-ergilise projektsiooni neuronidesse, teine - otsese raja GABA-ergilised neuronid. Kuigi kahkjaskera ja substantia nigra näitas kõrge kontsentratsioon opioidnyhi kannabinoidretseptoritega, peaaegu mingit uuringud tõhusust opioidid ja kannabinoidide parkinsonismi.

Kuigi glutamaati, substants P, neurotensiini, somatostatiin, koletsüstokiniin võib samuti osaleda patogeneesis Parkinsoni tõbi, praegu puudub vahenditega, mis selektiivselt mõjutada neid süsteeme. Teoreetilisest vaatenurgast võib Parkinsoni tõve korral olla efektiivne glugamatergilise ülekande inhibeerimine kortikaalsest või subtalamopalliardrajast. Praegu on selle hüpoteesi testimiseks käimas kliinilised uuringud.

Selektiivne tundlikkus. Parkinsoni tõve dopamiinergiliste neuronite surma võib seostada mitme teguriga. Esiteks, vanusega seotud dopamiinergiliste rakkude arvu vähenemine. Mõlemad postmortemi patomorfoloogilised uuringud ja positronide emissioonimonograafia andmed näitavad, et dopamiinergiliste neuronite loomulik vähenemine ja nende lõppedes esineb vanusega inimesel. See nähtus koos geneetilise ja välise teguri mõjuga võib seletada Parkinsoni tõve esinemissageduse suurenemist vanusega. On võimalik, et mõnedel inimestel on pärast sünnitust väiksem arv dopaminergilisi neuroneid. Seega võib eeldada, et isegi normaalse vananemise tulemusena väheneb neuronite arv alla läviväärtuse, mis põhjustab sümptomite tekkimist. Teistel on geneetilisi tegureid, mis kiirendavad neuronite vanusest tingitud surma. Ta märkis, et patsiendid, kes oma noorema aastat, kogenud mõju mõned toksiinid või nakkusetekitajate arvu vähendada dopamiinergiliste neuronite vanus võib suurendada sümptomid, ilmselt tänu "imposantne" vanus surma neuronite protsessi.

Ainult väike osa patsientidest Parkinsoni tõvega on pere iseloomu, geneetilise defekti saab päritud autosoomne dominantne muster või edastatud mitokondrite genoomid ema. Mitmes peres, kus oli autosoomne valitsev parkinsonismi pärimise tüüp, tuvastati mutatsioon alfa-sünukleiinide geenis. Seejärel leiti, et Levy keha põhikomponent on alfa-sünukleiin. Seoses sellega soovitatakse, et ebanormaalne akumuleerumine ja liitmise alfa-sünukleiin võib olla peamine tegur, mis põhjustab rakusurma stimulatsiooni kaudu mehhanisme raku programmeeritud enesetapu (apoptoos). Seega kogunemine alfa-sünukleiin võib seostada geneetiliselt määratud struktuuris muutusi, posttranslatsionaalse patoloogiliste muudab oma konformatsiooni või häire toimivad kogunemise vältimiseks rakuproteiinidest ja nendepoolse metaboolse lagunemise. Suur osa Parkinsoni tõvega patsientidest diagnoositakse mitokondrite düsfunktsiooniga, mis võib soodustada vabade radikaalide suurenenud moodustumist, mis on ebatõhusa energiavahetuse kõrvalprodukt. Mustainest tavaliselt on kõrges kontsentratsioonis antioksüdandid ( "puhastusvahendid" vabu radikaale), nagu glutatioon ja katalaasi, kuid nende sisaldust ajus väheneb tunduvalt Parkinsoni tõbi. Võimalik, et vabade radikaalide moodustamisel ja neutraliseerimisel esinev tasakaalustamatus mängib olulist rolli selle haiguse patogeneesis.

Eksogeensed tegurid. Esimese maailmasõja järel puhkenud gripipandeemiaga kaasnesid harvadel juhtudel Encomo encephalitis. Nendel patsientidel tekkis äge Parkinsoni tõve sündroom, millega sageli kaasnesid täiendavad ilmingud, näiteks okuloogilised kriisid. Teiste patsientide puhul tekkisid sarnased ilmingud kuud või aastaid pärast haiguse ägeda faasi. At histoloogilise uuringu aju Parkinsoni tõvega patsientide postentsefaliticheskogo avastatud neurofibrillaarsõlmed mustainest ja Lewy kehadega ei ole spetsiifiline Parkinsoni tõbi. Usutakse, et haigustekitaja haigus oli viirus, mis võib tungida neuronites mustainest ja põhjustada nende hävimise, põhjustades Parkinsoni sündroom kohe või edasi lükata. See viirus põhjustas märkimisväärset arvu parkinsonismi juhtumeid alates 1930. Aastatest. Hiljem on kirjeldatud teise etioloogia entsefaliidi põhjustatud parkinsonismi juhtumeid.