Trombootiline mikroangiopaatia: põhjused ja patogenees

Põhjused tromboosi mikroangiopaatiast varieerida. Eraldada nakkusliku vormid hemolüütiline-ureemiline sündroom, mitte nakkusega seotud, juhuslik. Enamikel juhtudel nakkusliku hemolüütiline-ureemiline sündroom (90% lastel ja 50% täiskasvanutest) on soolestiku Prodromou - tüüpiline seostatakse kõhulahtisuse või postdiareyny hemolüütiline ureemiline sündroom. Kõige tavalisem haigustekitaja sellisel kujul hemolüütilise-ureemiline sündroom on E. coli, mis toodavad verotoksiin (tuntakse endiselt ja shigasarnased toksiini selle struktuursed ja funktsionaalsed sarnasused toksiini Shigella dysenteriae I tüüpi põhjustab ka hemolüütiline ureemiline sündroom). Peaaegu 90% patsientidest kõhulahtisusega + hemolüütiline ureemiline sündroom majanduslikult arenenud riikides isoleeriti E. Coli serotüübi 0157: H siiski teada veel vähemalt 10 serotüüpide patogeeni seostatud Trombootiliste mikroangiopaatiast. Arengumaades koos E. Coli patogeeni on sageli Shigella dysenteriae'st I tüüpi.

Post-diarrheaalne hemolüütiline-ureemiline sündroom on lastel sagedamini esinev äge neerupuudulikkus. Esinenud kõhulahtisust + hemolüütiline-ureemiline sündroom on keskmiselt 1,5-2,1 juhtu 100 000 lapse kohta aastas, mille maksimaalne sagedus alla 5-aastastele (6/100 000 aastas). Täiskasvanutel vanuses 20-49 aastat on esinemissagedust vähendatud 1 100 000 -ni, ulatudes üle 50-aastastele isikutele vähemalt 0,5 / 100 000-ni. Postdiaarheoloogiline hemolüütilis-ureemiline sündroom on kogu maailmas laialt levinud, mõnikord on selle haiguspuhangud epideemilised, enim registreerudes lasteasutustes ja hooldekodudes. Haigusnähtust iseloomustavad hooajalised kõikumised, selle tipp langeb suvekuudel. Kõhulahtisuse + hemolüütilis-ureemilise sündroomi loomulikuks reservuks on kariloomad. Bakteriaalne toidu saastumist, eelkõige liha ja piima, samuti vesi võib põhjustada verevalumi koliit, mida komplitseeris hemolüütiline ureemiline sündroom 10,5% juhtudest. Kõige sagedasemad on lapsed vanuses 9 kuud kuni 4 aastat, kellel on võrdselt tõenäolised poisid ja tüdrukud.

10% hemolüütiline-ureemiline sündroom lastel ja üle 50% täiskasvanutel toimuks ilma kõhulahtisusega prodromaal- (nn ebatüüpilised, ei seostata kõhulahtisus, D-HUS). Kuigi see võib olla nakkusliku milline (arendades läbinud viirusinfektsioonid, poolt põhjustatud infektsioonide pneumokokk, toodavad neuraminidaasi, AIDS), tavaliselt selles vormis hemolüütiline-ureemiline sündroom ei seostata infektsiooni teatud juhtudel. Enamik D-HUS-i juhtumeid on idiopaatilised, mõned on pärilikud.

Trombotsütopeeniline purpur on palju haruldasem hemolüütiline-ureemiline sündroom (0,1-0,37 100 000), peamiselt täiskasvanud naised. Maksimaalne esinemissagedus langeb elu 3-4-de kümnendil. Trombotsütopeeniline purpur võib tekkida de novo, ilma eelneva tegurid (klassikaline või idiopaatiline trombotsütopeeniline purpur), kuid on olemas perekondliku haiguse vormi. Selles vormis enamuse patsientide haigus muutub krooniliseks, sagedasteks ägenemisteks.

Koos hemolüütiline-ureemiline sündroom ja trombotsütopeeniline purpur paisata sekundaarsed vormid trombootilise mikroangiopaatia. Sümptom, sarnane morfoloogia ja kliinilised tunnused HUSi / TTP, võib areneda naistel raseduse ajal ja pärast sünnitust, pahaloomuline hüpertensioon ja süsteemsed haigused - süsteemne erütematoosluupus ja süsteemne skleroos, AIDS. Lõpus XX sajandil oma välimuse ka ühines antifosfolipiidsündroomiga. Areng võib trombootilise mikroangiopaatia patsientidel pahaloomulisi kasvajaid (50% juhtudest, milles ilmneb metastaatilise adenokartsinoomi kõhuga, vähemalt - käärsoolevähk, rinnavähk, kopsuvähiga), suublates luuüditransplantaatide, südame, maksa ja neerude kaudu. Hiljuti üha sagedamini kirjeldada tromboosi mikroangiopaatiast kohaldamisel ravimite loetellu laieneb pidevalt. Kõige sagedamini arengut HUS / TTP tulemuseks suukaudsete kontratseptiivide, vähivastased ravimid (mitomütsiin, tsisplatiin), kaltsineuriini inhibiitorid (tsüklosporiin, takroliimus), klopidogreel, alfainter hiniini.

Trombootilise mikroangiopaatia patogenees

Trombootiline mikroangiopaatia on paljude erinevate patogeensete mehhanismidega haiguste puhul ühine seisund. Kuid vaatamata sellele, kas arendada trombootilise mikroangiopaatia primaarne või sekundaarne, on kesksel kohal patogeneesis vaskulaarse endoteeli kahjustusi sihtorganites, peamiselt neerudes. Kui see trigger endoteelirakkude aktivatsiooni mehhanismid on erinevad: bakterite ekso- ja endotoksiinid tüüpilistes vormid hemolüütiline-ureemiline sündroom, kokkupuude antikehad või immuunsüsteemi kompleksid süsteemsed haigused, ravimid.

Kõige paremini uuritud postdiareynogo patogeneesis hemolüütiline-ureemiline sündroom. Selles vormis haigusest, haigustekitaja mis enamikul juhtudel on E. Coli serotüübi 0157: H7, mikrovcrcsoonie endoteeli kahjustusi neerus indutseerib verotoksiin. Verotoksiin koosneb allüksuses tsütotoksilise toimega ja 5 subühikute B, mis seostuvad spetsiifiliste glükolipiidretseptoritel rakumembraani, võimaldades tungimine raku A. Pärast subühiku Subühikulise internalization pärsib valgu sünteesi, mis viib raku surma. Retseptorid verotoksiini kindlaks mikrovaskulaarendoteeli membraanid, kaasa arvatud glomerulaarfiltratsiooni kapillaarid, peamiselt lapsepõlves. Mis vanusest, nende arv väheneb, mis selgitab ülekaalus esinemissagedust hemolüütiline-ureemiline sündroom lastel. Sissevõtmisel saastunud toidu või veega verotoksinprodutsiruyuschie tüvede E. Coli seostuvad spetsiifiliste retseptoritega limaskesta käärsoole toota ekso- ja endotoksiine mitmekordselt ja põhjustada kahjustusi ja rakusurma, mis viib arengut koliit, sageli hemorraagilise. Kuidas suurde vereringesse, verotoksiin organkahjustuse, mis väljendub enamasti kliiniliste sümptomite hemolüütiline-ureemiline sündroom, vähemalt - trombotsütopeeniline purpur.

Bakteriaalne lipopolüsahhariidi (endotoksiin) võivad toimida sünergiliselt verotoksiin, kahjude suurenemist endoteelirakkude poolt induktsiooni kohaliku proinflammatoorsete tsütokiinide sünteesi - tuumorinekroosifaktor (TNF-a) interleykina1r (IL-ip). Omakorda suurenemine TNF-alfa tootmist suurendab endoteeli kahjustus, stimuleerides aktiveerimise neutrofiilisisaldus kahjustatud osa anumast, millele järgnes vabastamist toksilised vahendajate veresoone seina. Koosmõju verotoksiin ja bakteriaalsed endotoksiin vastu neeru- kohaliku võimenduse TNF sünteesi üle, mida näitab eksperiment, selgitab osaliselt raskusest neeruhaiguse tüüpilises hemolüütiline-ureemiline sündroom.

Võtmeelement patogeneesis trombotsütopeeniline purpur nüüd kaaluma olemasolu veres super multimeeridest von Willebrandi faktori (f. V.), mis on tohutu vabastamise endoteelirakkude trombotiliste mikroangiopaatiast peetakse tähtsaks mehhanismiks suurenenud trombotsüütide agregatsiooni, kuna need on eriti suured multimeeridest tõhusamalt kui tavalised seostuvad retseptoritega trombotsüütide membraani, mis toob kaasa kiire trombide moodustumine mikroveresoontes. Ülisuured multimeerid. B. Määratakse ringluse patsientidel trombotsütopeeniline purpur ja kaovad pärast taastumine on ilmselt tingitud asjaolust, et nende liigne kogus Ägeda haiguse ajal ületab suutlikkuse proteolüüsi. Suurte multimeeride püsimine. B. Juures trombotsütopeeniline purpur seotud puudust proteaasid lõhustavad neid. Familiaarsed juhtudel see haigus on pärilik defekt ja pidevad, kellel on omandatud trombotsütopeeniline purpur vormid - mööduv olemasolu tõttu inhibeerivate antikehade abil.

Tagajärjeks endoteeli kahjustus, sõltumata selle põhjusest, on kaotus looduslikud thromboresistance, mis toetab erinevaid bioloogiliselt aktiivseid aineid toodetud puutumata endoteelirakkude (trombomoduliinile aktivaatoritel, prostatsükliinile lämmastikoksiid). Nende tegevus takistab trombotsüütide agregatsiooni ja fibriini tihkete moodustumist. Aktiveeritud endoteeli seevastu toodab neurotransmitterite, mida tähistatakse prokoagulantne efekt ja proagregantnym: von Willebrandi faktorit, plasminogeenaktivaator inhibiitor, koefaktorile. Reageerides vaskulaarse endoteeli kahjustusele trombootilise mikroangiopaatiaga, lisaks f-i liigse vabanemisele. B. Esineb taandamissaaduse lämmastikoksiidi ja prostatsükliinile on tugevatoimeline antiagregatiivseid mis aitab kaasa ka trombide teket. Edasine amplifikatsiooni trombotsüütide funktsiooni patogeneesis trombootilise mikroangiopaatia oluline lüli on rikutud plasma koagulatsiooni ja fibrinolüüsi. Sellele tulemuseks ekspressiooni suurenemist pinnal endoteelirakkude koefaktorile, millele järgnes kohaliku aktiveerimist koagulatsioon kohtades endoteeli kahjustusi täiustatud moodustumist ja fibriini ladestumist. Protsessid fibriini soodustab ka vähendatud koefaktorile tootmise inhibiitor - endogeensed antikoagulandi valgu sugukonnast Seriiniproteaasi. Pealegi tromboosi mikroangiopaatiast iseloomustab kohaliku pärssimine fibrinolüüsiga valdkondades mikrovaskulaarsel tingitud kahjustused amplifikatsioonisaadusi plasminogeenaktivaator inhibiitor. Seega vaskulaarse endoteeli kahjustus trombootilise mikroangiopaatia viib väljendunud tasakaalutuse anti- ja prokoagulantsesse mehhanisme ning ülekaalus on viimane, et tugevdatud lõpptulemus trombi Mikroveresoontes mitmesuguste organite, kuid peamiselt neerude ja kesknärvisüsteemi.

D-HUS-i patogenees on vähem arusaadav. Enamik juhtudest on seotud ravimite või muude teguritega, mis põhjustavad endoteeli kahjustust või suurenenud mikrovaskulaarset tromboosi. Haiguse perekondlikes vormides tuvastatakse vereplasmas C3 komponendi madal tase, mis on H-valgu faktori defitsiidi tagajärg, mis reguleerib komplemendi aktiveerimise alternatiivset viisi. Selle defekti põhjus on faktori H. Geeni mitmed mutatsioonid. H faktori regulatiivse toime kaotamise tagajärjel tekib konstantse komplemendi aktiveerimine, mis põhjustab endoteeli ja mikrotromboogeneesi kahjustusi.

Peamised sümptomid HUS / TTP: trombotsütopeenia, hemolüütiline aneemia, neerupuudulikkus - on otseselt seotud vnutriso-sudistym tromboos. Trombotsütopeenia on tingitud aktiveerimist koos järgneva trombotsüütide tarbimine vaskulaarse endoteeli vigastatud portsjonitena hemolüütiline aneemia - erütrotsüütide kahjustusi puutudes trombide täites Mikroveresoontes. Neerufunktsiooni häired on seotud nende isheemilise põhjustatud kahjustuste vähenemise tõttu perfusioonirežiimis Neerusisene veresoonte trombootilise oklusiooni.

Trombootilise mikroangiopaatia patomorfoloogia

Sõltumata põhjusest ja allikatest paiknevatest patogeensetest mehhanismidest on kõigi trombootilise mikroangiopaatia vormide morfoloogiline muster sama. Veresoonte neeru- patoloogia iseloomulik trombootilise mikroangiopaatia, erineb kahjustusest endoteeli ja veresoonte tromboos väikese kaliibriga arterioolide primaarne kahjustus ja glomerulaarfiltratsiooni isheemia. Suur morfoloogilised omadused on tromboosi mikroangiopaatiast turse endoteelirakkude nende eemaldumise basaalmembraani laieneva subendoteliaalse ruumi see kogunemine vastloodud membraanitaolisest materjali. Trombootilise mikroangiopaatia on eritüüpi vaskulaarsete kahjustuste, kusjuures tromboosi ja nekroos neeruarterid ja arterioolide ei kaasne rakkude sissetungi veresoonte seinte.

Hemolüütilise-ureemia sündroomi histoloogiline pilt sõltub selle kujust ja patsiendi vanusest. On 2 peamist tüüpi patoloogiat, mida saab ületada. D + HUS alla 2-aastastel lastel iseloomustab peamiselt glomerulaarseid kahjustusi. Haiguse varases faasis domineerivad glomerulaarsete kapillaaride trombid ilma arterioolideta või sellega minimaalsete kahjustusteta. Mõne kuu pärast muutub peaaegu kõik glomerulid muutused praktiliselt kaduvaks, kuid mõned glomerulid on skleroositud. Kõige kliiniliselt raskekujulistel juhtudel on täheldatud fookust kortikaalset nekroosi. S. Gasseri poolt 1955. Aastal kirjeldatud hapra kortikaalse nekroos on nüüd väga haruldane.

Vanematel lastel, täiskasvanutel ja ebatüüpilised hemolüütiline-ureemiline sündroom areneb peamiselt kirjutage arterioolide kahjustuste kusjuures kõige levinum saidis mikroangiopaatilisest protsessi aferentsete arterioolide. Arteriolide ägedates kahjustustes on täheldatud müointmaatiliste rakkude turset ja proliferatsiooni, mille tagajärjel suureneb või tühjendatakse laeva valendikuid. Võimalik on fibriini kahjustuse kohtades paiknevate arterioolide veresoonte seerumi nekroos või arterioolide tromboos. Krooniline protsess, mida iseloomustab akumulatsiooni veresoone seina kollageeni kiududest ja venitamine miointimalnyh rakkude hüperplaasia ühendava originaal paikneda kontsentriliselt meenutav "sibula koored", mis põhjustab fibrootiliste oklusioon soonevalendiku. Need muutused põhjustada sekundaarset glomerulaarfiltratsiooni isheemia kokkuvarisemine glomerulaarfiltratsiooni kapillaaride silmuseid avaldub sissetõmbamismehhanism, paksenemine ja kortsudega kapillaaride seinu. Arteriolaarse valendiku täielikult hävimise korral tekib glomerulaarne nekroos. Glomerulaaride raske isheemiline kahjustus võib põhjustada fokaalse kortikaalse nekroosi. Morfoloogilised märke glomerulaarfiltratsiooni isheemia, ühendatakse tavaliselt patsientidel, kellel on ebatüüpilised hemolüütiline ureemiline sündroom tromboosi glomerulaarfiltratsiooni kapillaarid. Arteriolar-tüüpi kahjustuse korral arenevad ka muutused arteriaalsetes ja interloabaararterites.

Trombotsütopeeniline purpur harkterizuetsya lüüasaamist mikrovaskulatuur mitte ainult neerude vaid ka aju, süda, kõhunääre, neerupealised. Morfoloogilised muutused neerude trombotsütopeeniline purpur sarnanevad tüüpi arterioolide sõlmi hemolüütiline-ureemiline sündroom.

Igasuguse tromboosi Mikroangiopaatia glomerulaarfiltratsiooni kahjustus on fookuskaugus looduses, seega mõjutab tavaliselt ainult teatud segmentides glomeruli. Olulisi tunnuseid tromboosi mikroangiopaatiast on turbofan paksenemist ja glomerulaarfiltratsiooni alusmembraanides mida saab simuleerida värvimine mesangiokapillaarne glomerulonefriit. Mezangiolizis ja aneurüsmaatilised avanenud kapillaarid ja arterioolide glomeruli märgitud neeru biopsiat väikesest patsientide arv trombootilise mikroangiopaatia. Immuunohistokeemiline läbivaatust igasuguseid trombootilise mikroangiopaatia identifitseerib fibriini ladestused kapillaarides ja arterioolide glomeruli koos trombotsütopeeniline purpur IgG hoiused saab tuvastada, kui hemolüütiline-ureemiline sündroom - IgM ja C3 piki kapillaari seina. Pärast toimumas akuutsete vormide trombootilise mikroangiopaatia võib areneda fookuskaugusega segmentaalglomeruloskleroos, mis avastatakse tavaliselt patsientidel kaua püsiva hüpertensiooni.

Trombootiliste mikroangiopaatiate klassifikatsioon

I. Esmased vormid:

• Hemolüütilis-ureemiline sündroom
  • Tüüpiline
  • Atipiline
  • Pärilik
• Trombootiline trombotsütopeeniline purpur
  • Terav
  • Krooniline korduv
  • Pärilik

II. Sekundaarne vorm, mis on seotud: raseduse ja sünnitusega (pre-eclampsia-eclampsia, HELLP-sündroom)

• pahaloomuline hüpertensioon
• süsteemsed haigused (süsteemne erütematoosne luupus, süsteemne sklerodermia)
• anti-fosfolipiidide sündroom
• pahaloomulised kasvajad
• elundite ja koe siirdamine
• HIV-nakkus
• ravimite ravi
• muud haigused ja seisundid (pankreatiit, glomerulonefriit,
• aortokoronaarne möödaviik, kunstlikud südameklapid)

[1], [2], [3], [4]