Amüloidoos ja neerukahjustus: põhjused ja patogenees

Amüloidi kude ladestumise aluseks on amüloidfibrillid - spetsiaalsed proteiinistruktuurid diameetriga 5-10 nm ja pikkusega kuni 800 nm, mis koosnevad kahest või enamast paralleelsest kiust. Amüloidfibriili valgu allühikuid iseloomustab molekuli eripärane ruumiline orientatsioon - ristuva P-kordsuse konformatsioon. See määrab omane amüloid-tinakteriaalsed ja optilised omadused. Kõige täpsem neist - kahekordse murdumise omadus tala mikroskoobi all värviti kongo punane preparaadid polariseeritud valgust, andes õuna-roheline Glow. Selle omaduse tuvastamine on aluseks amüloidoosi diagnoosimisele.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Amüloidoosi patogenees

Hoolimata amüloidvalgu tüüpide erinevustest on amüloidooside moodustumise mehhanismid sarnased. Peamine tingimus haiguse arenemisel - kui esinevad konkreetsed sageli suurtes kogustes amüloidogeense eellaste. Ilmnemine või võimendamist amüloidogeense võib olla tingitud molekulaarsel heterogeensus prekursorvalkudena (variant transtüretiini, kerge ahela aminohapete asendusi, erinevad isotüüpidega SAA valgu) ja selle tulemusena ringlust valgu variandid, millel oleks suurem üldine hüdrofoobsust ja purunenud suhe pinnale molekulaarse tasud, mis viib ebastabiilsuse valgumolekuli ja edendab oma liitmise amüloidifibrillideks. Need mehhanismid on eriti selgelt jälgida näiteks valkude ülesanne seisneb muudatused tuleb füsioloogilise konformatsioonis. Seega peaaegu kõik apolipoproteünid sekundaarne struktuur protsessis moodustunud translokatsioonimehhanismiga kolesterooli läbi veresoone seina tuleb patogeneesis osalevate kõikvõimalike amüloidoosis.

Amüloidogeneesi viimasel etapil interakteerub amüloidvalk koos vereplasma proteiinide ja glükoosaminoglükaani kudedega. Sel juhul seerumi amüloidlademite hulka amüloidi P komponent, heparaansulfaatidel ja dermataansulfaadid interstitsiaalne glycocalyx. Edasine struktuurseid tunnuseid on ka raha ja füüsikalis-keemilised omadused ekstratsellulaarse maatriksi, mis on kokku pandud amüloidifibrille (nt madala pH võib aidata kaasa neeru- terstiitsiumisse agregatsiooni negatiivselt laetud valke). Praktikas tuntud eksperimentaalse amüloidoosis võimet amüloidi massid peatamise saadud loomsetest kudedest mõjutatud amüloidi manustatuna provotseerida selle terveid loomi (amiloiduskoryayuschaya ainet). Võime amüloidi edastamine on tuntud ka kliinilises praktikas - patsientidel ATTR-amüloidoosis: vaatamata lõpetamist ringluse ebanormaalne transtüretiini siirdamise järel terve maks, jätkates kasvu massi amüloidladestustele südame tõttu püüdmine normaalne, modifitseerimata transtüretiini. Nakkusliku amüloidoosi omapärane vorm on ajukahjustus prioonhaiguste korral. Paljud vormid amüloidoosis ühine see, et nad esinevad eakate ja vanaduse (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, beeta); See näitab juuresolekul vanuseline koosseis evolutsiooni mehhanismid mitmete valkude ülespoole amüloidogeense ja amüloidoosis võib pidada üheks mudelite vananemist.

Amüloidoosi peamiste tüüpide omadused

Kuna P-lehe konfiguratsiooni ja amüloidifibrille seotud resistentsuse proteolüütiliste ensüümide ekstratsellulaarse maatriksi, mis muudab olulist kuhjumist progresseeruva hävitamine elund ja kaotus selle funktsiooni. Vaatamata heterogeensust amüloidifibrille (glükoproteiinid) seas amüloidogeense tegurite rolli tühistatud konformatsioonilises labiilsus amüloidi prekursorvalkudena kindlat tüüpi amüloidoosi, milles sisaldus fibrilli jõuab 80%.

Teiste amüloidvalkude hulgas on eriline tähtsus niinimetatud amüloid-P-komponendil, maksa sünteesitud akuutse faasi valgu derivaadil, struktuurilt sarnaselt C-reaktiivsele valgule. Raku adhesioonist pärssimise võime selgitab amüloid-P proteiini kaasamist põletikulise vastuse piiramisel ja autoimmuunsuse blokeerimisel. Amüloidkompositsioonis kaitseb P-komponent fibüüreid ensümaatilise hävitamise eest amüloid-makrofaagide makrofaagidega. Sõltuvalt amüloidfibriili kuuluvast peamistest valkudest eristatakse mitut tüüpi amüloidoosi.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

AA-amüloidoosid

See rühm hõlmab reaktiivset (sekundaarset) amüloidoosi; Kõige sagedamini põhjustab see - reumatoidartriit (30-50%), krooniline mädane hävitava haiguse (osteomüeliit, bronhiektaasi), põletikuline soolehaigus (haavandiline koliit, Crohni tõbi), tuberkuloos, kasvaja (tavaliselt lümfoomi ja neeru kartsinoomi). K AA amüloidoos sisaldada ka kriopirinopatiyah amüloidoosis (nt Muckle'i-Wellsi sündroom - perekondlik perioodilist palavikku seostati urtikaaria ja kurtus) perioodilised haigus.

Perioodilised haigus (perekondlik Vahemere palavik) - haigus, mille autosoomne retsessiivne pärilikku tulenevad elanike Vahemere piirkonnas: juudid, armeenlased, vähemalt araablased, türklased ja Kreeka rahvas, Itaalia, Põhja-Aafrika rannikul. Iseloomustab korduvad hood aseptilise serozity (peritoniit, pleuriit, liigesepõletik), mis avaldub valu kõhus, rind, liigesed kombineerida katku 20-40% juhtudest põhjustab arengut amüloidoosis. Eeldus on pärilikud perioodiliste haiguse põhineb etnilise milline kahjustus, perekondlik haiguse ja haiguspuhangut lapsepõlves. Haiguse geneetiline kontseptsioon kinnitati 1997. Aastal, kui MEFV geen (Mediterranian Fever) tuvastati kromosoomi 16 lühikesel käel. MEFV geen, mida väljendub peamiselt neutrofiilide poolt, kodeerib püriini valgu (marenostrino) sünteesi. Vastavalt kaasaegsetele ideedele on piriin neutrofiilide põletikulise vastuse peamine regulaator. Perioodilise haiguse tekkega seotud püriini geeni on rohkem kui 20 mutatsiooni. Need mutatsioonid tulemuseks puudusega valkude sünteesi ning lõpuks ka rikkumist kontrolli neutrofiilide põletik, säilimist püsiva proinflammatoorsed potentsiaali.

Side pärilik krooniline põletikuline haigus ning raskendades tema AA amüloidoos viinud hüpoteesile geneetiline eelsoodumus amüloidoosis perioodislistes haigus. Mõiste on pärilikud Selle haiguse amüloidoosis juba pikka aega, hoolimata asjaolust, et see vaieldud õde sekundaarse amüloidoosi ultrastruktuuris amüloidi (AA valk), mis võimaldab omistada amüloidoosis perioodislistes haiguse reaktiivsed, arendades tulemusena korduvad aseptilise põletiku. Ainult avastusel geeni kromosoomis 11, SAA, ning tuvastada selle mutatsiooni lasti kummutama hüpoteesi ühine geneetilise milline perioodilise haiguse ja amüloidoosi ja tunnustada sekundaarse iseloomuga viimane.

AA-amüloid moodustub seerumi valgu prekursorist SAA - ägeda faasi valgus, mis tavaliselt sünteesib hepatotsüüte, neutrofiilide ja fibroblastide jälgi. Selle kontsentratsioon märgatavalt suureneb interleukiin-1 ja -6, TNF-a mõju pärast põletikku, kasvaja kasvu. AA-amüloidoosi patogeneesis on oluline roll veres sisalduva SAA sisalduse suurenemises.

Siiski ei ole amüloidoosi tekkeks piisav ainult SAA kõrge kontsentratsioon - samuti on vajalik, et prekursori valk oleks amüloidogeenne. Inimese genotüüp kodeerib 4 SAA-valku, millest ainult SAA1 ja SAA2 kuuluvad akuutse faasi valkude hulka. Amüloidoosi areng inimesel on seotud SAA1 sadestumisega; Seal on 5 isotüüpi SAA1, millest 1a / a ja 18 isotüüpi seostatakse kõrgeima amüloidogeensusega. Amüloidogeneesi viimane etapp - amüloidi fibrillide moodustumine prekursorvalgust viiakse läbi monoküütide-makrofaagide pinnamembraaniga seotud proteaaside mittetäieliku lõhustamisega. AA-valgu edasine agregeerimine amüloidi fibrillideks toimub ka makrofaagide pinnal, kusjuures membraani ensüümide aktiveeriv toime avaldub. Amüloidfibriili stabiliseerumine ja selle makromolekulaarse kompleksi lahustuvuse järsk langus on suuresti tingitud P-komponendi lisamisest ja interaktsioonist polüsahhariid-interstitiumi-ga.

AA-amüloidoosiga leitakse amüloid mitmesugustes organites: neerud, maks, põrn, neerupealised, seedetraktist. Kuid kliiniline pilt ja prognoos määratakse neerukahjustusega.

[13], [14], [15], [16],

AL-amüloidoos

AL-amüloidoosis on primaarsed (idiopaatiline) amüloidoosis ja amüloidoosiga seotud Multiipelmüeloomi, kus ta areneb 7-10% patsientidest. Vastavalt nüüdisaegsed põhimõtted, esmane AL-amüloidoosis ja müeloomi (mõlemad amüloidoosiseoselise ja sellega ei kaasne it) peetakse raames ühe B-lümfotsüütiline düskraasiatele - vohamist ebanormaalse kloone Pplasmarakkusid või B-rakke luuüdis liiaga monokloonne immunoglobuliinide produktsiooni , mis omab amüloidogeensust. Prekursorproteiini amüloidoosse AL-monoklonaalne kaaluda kerge ahela immunoglobuliini, mis pärineb nime lühend L, milles kui esmane kerge ahela amüloidoosis AA-tüüpi on 3-kordne rohkem kui tüübile erinevalt hulgimüeloom, mida iseloomustab k-tüüpi kergete ahelate ülekaal. AL-amüloid moodustumine on väga oluline rikkumine proteolüüsi kergete ahelate moodustamaks polüpeptiidifragmenti võimeline agregatsiooni.

AL-amüloidoos on üldine protsess, kus esineb südame, neerude, seedetrakti, närvisüsteemi ja naha peamine kahjustus.

[17], [18], [19], [20], [21],

ATTR-amüloidoos

ATTR-amüloidoosse kuuluvad peremehe amüloidne polüneuropaatia, mis on pärilik autosomaalse valitseva tüübi poolt ja süsteemne seniilne amüloidoos. Selle amüloidoosi selle valgu prekursoriks on transtüretiin - eelvalumiini molekuli komponent, mis on sünteesitud maksas ja teostab türoksiini transpordivalgu funktsioone.

Selgus, et pärilikud ATTR-amüloidoosis on tingitud mutatsioonidest kodeeriv geen transtüretiini, mille tulemuseks on aminohape muutus TTR molekuli. Päriliku amüloidne neuropaatia on mitu tüüpi: portugali, rootsi, jaapani ja mitmed teised. Kõige sagedasem variant perekond (portugali) on 30. Asendis N-molekuli otsast transtüretiini metioniini on asendatud valiini, mis suurendab prekursorvalguga ja amüloidogeense hõlbustab selle polümerisatsiooni amüloidifibrillideks. Tuntud on mitu transtüretiini varianti, mis selgitab päriliku neuropaatia kliiniliste vormide mitmekesisust.

Kliiniliselt iseloomustab seda haigust progresseeruv perifeerne ja vegetatiivne neuropaatia, mis on ühendatud kahjustusega südamele, neerudele ja erinevatele tasanditele.

Süsteemne seniilne amüloidoos tekib pärast 70 aastat vanurite konformatsiooniliste muutuste tõttu normaalses transtüretiinis, ilmselt suurendab selle amüloidogeensust. Seniilse amüloidoosi sihtorganiteks on süda, aju ja aordi ajud.

[22], [23], [24]

Muud amüloidoosi vormid

Amüloidoosi perekonna vormide hulka kuuluvad ka haruldavam AGel, AFib, ALys, milles gelsoliini, fibrinogeeni, lüsosüümi mutantsed vormid on vastavalt amüloidogeensed.

Nende vormide amüloidoosis täheldatud ülekaalus neerude kahjustusega, kuid gelsolinovogo amüloidoosis iseloomustatakse koos võrgusilma nefropaatia sarvkesta düstroofia ja perifeerne neuropaatia (mõjutab peamiselt kraniaalnärve).

Praegu on teada rohkem kui 20 amüloidogeenset eellasrakkude valku ja seega ka amüloidoosi kliinilisi vorme. Seega on AP-amüloid Alzheimeri tõve, AIAPP-amüloid-tüüpi 2 diabeedi morfoloogiline alus, kuid neerukahjustuste korral ei oma neerukahjustusel tavaliselt olulist kliinilist tähtsust.

AP ₂ M-amüloidoos (seotud kroonilise hemodialüüsi) on nefroloogilises praktikas väga oluline. Prekursorvalguks selles vormis amüloidoosis, beeta ₂ mikroglobuliini tavaliselt esinevate veri, uriin, seljaaju ja sünoviaalvedelikes. Tavalise neerufunktsiooniga on selle kontsentratsioon veres 1-2 mg / l. See valk filtreeritakse neerude glomerulaarseks ja metaboliseerub pärast reabsorptsiooni proksimaalsetes tubulaarides. Patsientidel, kellel on krooniline neerupuudulikkus kontsentratsioon beta ₂ mikroglobuliini veres suureneb, korreleerus sisu kreatiniin, kuid maksimaalne väärtused (in 20-70 korda suurem kui tavaline), see jõuab mõne aasta regulaarsete hemodialüüsi. Kuna beeta- _2- mikroglobuliini ei eemaldata protseduuri kestel, on eeldused amüloidoosi tekkeks pärast 7-aastast ravi või rohkem. Üle 60 aasta vanustel patsientidel on dialüüsitud amüloidoos kiirem. Lisaks dialüüsitud amüloidoosi patogeneesi prekursorvalgu suurele kontsentratsioonile mängivad olulist rolli ka teisi tegureid. Amüloidogeenilised beta ₂ mikroglobuliin tõuseb ebatäielik proteolüüsi seotud action tsütokiinide (interleukiin-1 ja -6, TNF-a), mille tooted stimuleerivad monotsüüdid komponendid dialüüdi ja dialüüsimembraanil. Leiti, et beeta- _2- mikroglobuliinil on kõrge kollageeni siduva toimega aktiivsus, kuna selle kontsentratsioon veres suureneb. Lisaks sellele näitab afiinsust beta ₂ mikroglobuliini kõhre glükoosaminoglükaanides mis võib seletada soodustingimustel ladestumine amüloidifibrille liiges kudedes. Sellises amüloidoosis on märgitud luude ja periartikulaarsete kudede kahjustusi, harva laevu.

Amüloidoosi klassifikatsioon

Kuni viimase ajani põhines amüloidoosi üldtunnustatud liigitus selle tekitanud haiguse olemasolu. Pärast näidati, et heterogeensus tingitud erinevatest seerumamüloidiga prekursorvalkudena ning on suhe kliiniliste vormide haiguse tüübist need valgud on kindlaks tehtud amüloidoosis põhinev liigitus tahes tüüpi biokeemiline eellane valku.

Amüloidvalk	Valgu eelkäija	Amüloidoosi kliiniline vorm
AA	SAA-valk	Sekundaarne amüloidoos krooniliste põletikuliste haiguste korral, sealhulgas perioodilised haigused ja McLean Wellsi sündroom
AL	Lambda, kerged immunoglobuliinide ahelad	Amüloidoos plasmarakkude düskraasial on idiopaatiline, müeloomihaigus ja Waldenstromi makroglobulineemia
ATTR	Transtüretiin	Polüneuropaatilise, kardiopaatilise ja muu amüloidoosi perekonnaliikmed, süsteemne seniilne amüloidoos
Abeta2M	Beeta- 2- mikroglobuliin	Dialüüsi amüloidoos
AGEL	Gelsoliin	Soome perekonna amüloidne polüneuropaatia
Artiklivaade AApoAI	Apolipoproteiin AI	Amüloidne polüneuropaatia (tüüp III, vastavalt van Allenile, 1956)
AFib	Fibrinogeen	Amüloidnefropaatia
Abe	Beeta-valk	Alzheimeri tõbi, Downi sündroom, pärilik ajukahjustus ajus koos amüloidoosiga (Holland)
APrpscr	Prioonvalk	Gertsmann-Straussler-Scheinkeri Creutzfeldt-Jakobi tõbi
AANF	Koduse natriureetiline faktor	Atriumide isoleeritud amüloidoos
AIAPP	Amilin	Langerhansi isoleeritud amüloidoos II tüübi diabeedi saartel, insuliiniarv
ACal	Prokaltsitoniin	Mis medullaarne kilpnäärmevähk
ACys	Cystatiin C	Pärilik hemorraagia ajus koos amüloidoosiga (Island)

Vastavalt kehtivale klassifikatsiooni kõigi amüloidoosi lühendatud, kus esimene täht A tähendab "amüloidoosis" ja hiljem - lühendatud nime peamised fibrillaarsesse valgu amüloidi A - amüloidi valgu A, L - kerge ahela immunoglobuliini TTR - transtüretiini, P2M - beeta2 mikroglobuliini ja teised. ühes kliinilises seisukohalt on soovitav eraldada süsteemse või üldise ja kohaliku vormid amüloidoosis. Seas suurt süsteemset vorme peetakse AA, AL, ATTR jaAp ₂ M-amüloidoosis.

[25], [26], [27], [28]