Bronhiaalastma patogenees

Vastavalt kaasaegse ideid morfoloogilised põhjal bronhiaalastma on krooniline põletik bronhiseina arvukuse suurenemisega aktiveeritud eosinofiilid, nuumrakud, T-lümfotsüüdid bronhide limaskesta paksenemine basaalmembraani ja edasist arengut subepiteeli fibroos. Nende põletikuliste muutuste tagajärjel tekib bronhi hüperreaktiivsus ja bronhia obstruktiivne sündroom.

Arengut allergiline (atoopiline, immunoloogilised) poolt põhjustatud astma I tüüpi allergiline reaktsioon (allergilise reaktsiooni suhtes) vastavalt Gell ja Coombs, mis hõlmas IgE ja IgG. Seda protsessi soodustab lümfotsüütide T-supressori funktsiooni puudulikkus.

Allergilise bronhiaalavastase astma patogeneesis eristatakse nelja faasi: immunoloogiline, pato-keemiline, patofüsioloogiline ja tingitud refleks.

Immunoloogilises faasis allergeeni mõjul eritavad B-lümfotsüüdid spetsiifilisi antikehi, mis valdavalt kuuluvad IgE klassi (reaktiivsed antikehad). See on järgmine.

Saadud hingamisteede allergeen pildistatud makrofaagid, töödeldud (tidaasiga fragmendid), glükoproteiinid seondunud II klassi koesobivusantigeeniga (HLA) ja transporditakse raku pinnal makrofaagide. Kirjeldatud sündmused on saanud töötlemise nime. Lisaks esitatakse (esitatakse) kompleks "HLA klass II antigeen + molekulid" T-lümfotsüütide-abistajatele (allergilised). Seejärel aktiveeritakse T-aitajate (Th2) alampopulatsioon, mis tekitab I tüüpi allergilise reaktsiooni rakendamisel mitmeid tsütokiine:

• Interleukiinid 4, 5, 6 stimuleerivad B-lümfotsüütide proliferatsiooni ja diferentseerumist, muundavad immunoglobuliinide sünteesi B-lümfotsüütides IgE ja IgG4 suhtes;
• interleukiin-5 ja GM-SF (granulotsüütide makrofaagide stimuleeriv faktor) - aktiveerib eosinofiile.

Aktiveerimine ja Th2 subpopulatsiooni valiku nende tsütokiinide viib aktiveerimise ja fusiooni B-lümfotsüüdid IgE ja IgG4, aktiveerimise ja diferentseerumist nuumrakud ja eosinofiilid.

Saadud IgE ja IgG4 fikseeritakse pinnal sihtmärkrakkc allergia I (nuumrakud ja basofiilid) ja II järjekord (eosinofiilide, neutrofiilide, makrofaagid, trombotsüütide) rakuline Fc retseptoritega. Enamik nuumrakke ja basofiile on alamuskulaarses kihis. Kui allergeen stimuleerib, suureneb nende arv 10 korda.

Koos Th2 aktiveerimisega inhibeeritakse T-lümfotsüütide-abistajate-Th subpopulatsiooni. Nagu teada, on Thi peamine funktsioon hilinenud ülitundlikkus (Gelli ja Coombsi tüüpi IV tüüpi allergiline reaktsioon). Thl-lümfotsüüdid eritavad gamma-interferooni, mis inhibeerib reagentide (IgE) sünteesi B-lümfotsüütides.

Immuunkehaanilist (patogeemilist) staadi iseloomustab asjaolu, et kui allergeen taastub patsiendi organismiga, siis interakteerub see allergilise sihtrakkude pinnaga antikeha reagentidega (peamiselt IgE-ga). See põhjustab nuumrakkude ja basofiilide degranulatsiooni, eosinofiilide aktivatsiooni suure hulga allergia ja põletiku vahendajatega, mis põhjustavad patogeneesi patofüsioloogilise staadiumi arengut.

Patofüsioloogiliste etapis bronhiaalastma iseloomustab bronhokonstriktsioon, limaskesta turse ja infiltratsiooni bronhiseina rakulise elemente, põletik, limaeritusega. Kõik need ilmingud patofüsioloogiliste etapid toimel mediaatorite allergia ja põletik, mis on vabastatud nuumrakud, eosinofiilid, vereliistakute, neutrofiilide, lümfotsüütide poolt.

Patofüsioloogilises staadiumis eristatakse kahte faasi: varajane ja hilinenud.

Varasemat faasi või varajast astmaatilist reaktsiooni iseloomustab bronhospasm, mida väljendab ekspiratoorne düspnea. See faas algab 1-2 minutit, jõuab maksimaalselt 15-20 minutiga ja kestab umbes 2 tundi. Varasema astmaatilise reaktsiooni tekkimisega seotud peamised rakud on nuumrakud ja basofiilid. Nende rakkude degranulatsiooni käigus vabaneb paljud bioloogiliselt aktiivsed ained - allergia ja põletiku vahendajad.

Mast rakud vabastavad leukotrieenide (LTC4, LTD4 LTE4), prostaglandiin E erinevate proteolüütiliste ensüümide. Peale nende vahendajate nuumrakud eraldatakse ka interleukiin 3, 4, 5, 6, 7, 8, neutrofiilsetes ja eosinofiilne kemotaktiliste faktorite trombotsitoakgiviruyuschy faktori, granulotsüütide-makrofaagide kolooniaid stimuleeriv faktor ja tuumorinekroosifaktori.

Deqranuleerimise basofiile kaasneb vscheleniem histamiini, leukotrieeni LTD4 eosinofiilne ja neutrofiilsetes kemotaktiliste faktorite, vereliistakuid aktiveeriva faktori, leukotrieeni B (põhjustab neutrofiilide kemotaksise), hepariin, kallikreiinist (lõhustab kininogeen toota bradükiniini).

Vedava hammasratta varase astma reaktsioone on bronhospasm, mis on põhjustatud mõju mediaatorite histamiini, aeglane reageeriv aine anafülaksia, kuhu kuuluvad leukotrieenid C4, D4, E4 prostaglandiinide D "bradükiniini vereliistakuid aktiveeriva faktori.

Astmaatiline hilisreaktsioon tekib pärast umbes 4-6 tundi, kuni selle ilmingud jooksul toimub 6-8 h, reaktsiooni aeg 8-12 tundi. Peamine patofüsioloogiliste ilminguid astmaatiline hilisreaktsioon on põletik, bronhi limaskestas turse, limaeritusega. In arengus astmaatiline hilisreaktsioon on kaasatud nuumrakud, eosinofiilide, neutrofiilide, makrofaagid, vereliistakud, T-rakke, mis akumuleeruvad bronhipuust mõjutas eritatud nuumrakud vahendajate ja tsütokiine. Mediaatorite eritatud nende rakkude poolt kaasa aidata põletikuliste muutuste bronhiaalsesse, krooniline põletik ja moodustamise järgnevate ägenemiste pöördumatu morfoloogilisi muutusi.

Hilinenud astmaatilise reaktsiooni tekkimise võtmeelemendiks on eosinofiil. See toodab suurt hulka bioloogiliselt aktiivseid aineid:

• peamine valk - aktiveerib nuumrakke, kahjustab bronhi epiteeli;
• katioonne valk - aktiveerib nuumrakke, kahjustab bronhi epiteeli;
• eosinofiilne valk X - omab neurotoksilist toimet, inhibeerib lümfotsüütide kultuuri;
• vereliistakuid aktiveeriva faktori - põhjustab bronhospasm ja veresooni bronhi limaskestas turse, limaeritusega, suurendab trombotsüütide agregatsiooni ja serotoniini vabanemise indutseerib neist neutrofiile ja nuumrakud, soodustab Mikrotsirkulatoorsed häireid;
• leukotrieen C4 - põhjustab bronhide ja veresoonte spasmi, suurendab veresoonte läbilaskvust;
• prostaglandiin D2 ja F2a - põhjustada bronhospasmi, suurenenud veresoonte läbilaskvust ja trombotsüütide agregatsiooni;
• prostaglandiin E2 - põhjustab vasodilatatsiooni, lima hüpersekretsiooni, põletikuliste rakkude depressiooni;
• tromboksaan A2 - põhjustab bronhi ja veresoonte spasmi, suurendab trombotsüütide agregatsiooni;
• kemotaktiline faktor - põhjustab eosinofiilide kemotesti tundlikkust;
• tsütokiinid - granulotsüütide-makrofaagide kolooniate stimuleeriv faktor (aktiveerib põletikurakke, soodustab granulotsüütide diferentseerumist); interleukiin-3 (aktiveerib põletikurakke ja granulotsüütide diferentseerumist); interleukiin-8 (aktiveerib kemotaksise ja fanulotsüütide degranulatsiooni);
• proteolüütiliste ensüümide (arüülsulfaas, beeta-glükuronidaas - põhjuseks hüdrolüüs glükosaminoglükaanideks ja glükuroonhappe kollagenaasi - põhjustab hüdrolüüs kollageen);
• peroksidaas - aktiveerib nuumrakke.

Bioloogiliselt aktiivseid aineid, mida eritab eosinofiilid aidata kaasa bronhospasmi väljendunud põletiku neis kahjustusi bronhiaalepiteelil häiritakse mikrotsirkulatsiooni, süljeeritus lima ja arengut bronhiaalhüperreaktiivsus.

Suur osa varajase ja hilise astmaatiliste reaktsioonide mängida alveolaarsetesse ja bronhiaallümfisõlmed makrofaagid. Selle tulemusena kontakt allergeenid ja Fc-retseptoreid makrofaagid, mis viib vahendajaks tootmiseks - trombotsüüte aktiveeriv faktor, leukotrieeni B4 (väikeses koguses C4 ja D4), 5-HETE (5-gidroksieykozotetraenovoy acid - toote lipoksügenaasi oksüdatsiooni arahhidoonhappe) lüsosomaalsed ensüümid, neutraalsed proteaasid, betaglyukuronidazy, pGD 2.

Viimastel aastatel leiti, et mehhanismis meelitades eosinofiilide ja muude põletikuliste rakkude bronhid mängib tähtsat rolli raku adhesiooni endoteeli. Liimimisprotsessis seostatakse välimuse endoteelirakkude adhesiooni molekulid (E-selektiin ja ICAM1 rakusisese) ja eosinofiilide ja muude põletikuliste rakkude - sobitamine retseptorid adhesioonimolekulid. Adhesiooni molekulide ekspressiooni endoteeli suhtes võimendab efekti tsütokiinide - tuumorinekroosifaktori (TFN-alfa) ja interleukiin-4, mida toodetakse nuumrakud.

Nüüd on teada, et bronhi epiteel ise mängib olulist rolli põletiku arengus bronhide ja bronhospasmides. Bronhiaalepiteelil eraldab provovospalitelnye tsütokiinide mis hõlbustavad sisenemise bronhid põletikuliste rakkude ja aktiveeritud T-lümfotsüüdid ja monotsüüdid osalevad arengut immuunpõletiku. Lisaks tekitab bronhi epiteel (ja ka endoteel) endoteeli, millel on bronhe ja vasokonstriktiivne toime. Lisaks sellele tekitab bronhe epiteel lämmastikoksiidi (NO), millel on bronhodilateeriv toime ja funktsionaalselt tasakaalustab paljude bronhospastiliste tegurite mõju. Seetõttu tõenäoliselt suureneb NO-i kogus oluliselt bronhiaalastmest põleva õhuga õhku, mis on selle haiguse bioloogiline marker.

Allergilise bronhiaalavastase astma kujunemisel on juhtiv roll IgE antikehade klassi (IgE-sõltuv bronhiaalastma) hüperproduktsioon. Kuid vastavalt VI Pytkiy ja AA Goryachkina (1987) andmetele on 35% bronhiaalastma põdevatel patsientidel suurenenud mitte ainult IgE, vaid ka IgG produktsioon. (IgE-IgG4-sõltuv bronhiaalastma). Seda iseloomustab haiguse ilmnemine hilisemas vanuses (üle 40 aasta), pikaajalised krambid ja vähem tõhus ravi.

Harvemesinenud patogeneesis allergiline astma juhtiv roll Stip allergiline reaktsioon (immuunkompleksi tüübist). See tekitab kuuluvad antikehad peamiselt immunoglobuliinide klassi G ja M. Edasine moodustunud antigeen-antikeha kompleksi, patofüsioloogiliste efekti, mis realiseerub komplemendi aktiveerimine, vabanemist lüsosomaalsed ensüümid ja mediaatorite prageoliticheskih alates makrofaagid, neutrofiilid, vereliistakud, aktiveerimist kiniinBl ja koagulatsioonisüsteemide. Tagajärjeks need protsessid on areng bronhospasm ja tursete ja bronhiaallümfisõlmed põletik.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Lämmastikoksiidi roll bronhiaalastma patofüsioloogilises staadiumis

Lämmastikoksiid (NO) on endoteeli lõõgastav tegur ning guanülaattsüklaasi aktiveerumine ja cGMP sünteesimine põhjustab anumate silelihaste lõõgastumise ja järelikult nende laienemise. Lämmastikoksiid moodustatakse ensüümi NO-süntetaasi (NOS) toimel aminohappe arginiinist. NO süntaasi moodustavad (cNOS) ja indutseeritavad (iNOS) kaks isovormi. Konstitutiivne NOS (cNOS) on tsütoplasmas, on kaltsium- ja kalmoduliinist sõltuv ning soodustab väikese koguse NO vabanemist lühikese aja jooksul.

Indutseeritav NOS (iNOS) on kaltsium- ja kalmoduliinist sõltuv, aitab pikka aega toota suures koguses NO-d. See moodustub põletikulistes rakkudes reageerides endotoksiinide ja tsütokiinide toimet.

Nüüdseks on teada, et NO süntaasi esineb neuronite, endoteelirakkude, hepatotsüütidel Kupffer, fibroblastid, siledad lihasrakud, neutrofiilid, makrofaagid.

Kopsudes sünteesitakse NO-d cNOS-i mõjul kopsuarteri ja veeni endoteelirakkudes, mitte-adrenergilise mitte-kolinergilise närvisüsteemi neuronites.

INOSi mõju all NO sünteesib makrofaagid, neutrofiilid, nuumrakud, endoteeli- ja silelihasrakud, bronhide epiteelirakud.

NO bronhopulmonaalsüsteemis mängib järgmist positiivset rolli:

• aitab kaasa veresoonte laienemisele väikeses vereülekandes, seetõttu suurendab NO tootmine kopsu hüpertensiooni arengut kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse korral;
• NO produktsiooni suurenemine soodustab bronhide laiendamist ja bronhide tsirkuleeritud epiteeli funktsiooni parandamist; NO loetakse närvide neurotransmitteriks, mis neutraliseerib bronhokonstriktor närve;
• osaleb mikroorganismide ja kasvajarakkude hävitamisel;
• vähendab põletikurakkude aktiivsust, inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni, parandab mikrotsirkulatsiooni.

Koos sellega võib NO olla bronhopulmonaalses süsteemis negatiivne.

INOS väljendatakse hingamisteedes vastusena põletikuliste tsütokiinide, endotoksiine oksüdeerijad, kopsuarteri ärritajad (osoon, sigaretisuitsu jne). Toodetud mõjul iNOC lämmastikoksiidi reageerib kogunenud põletiku osalise taandamissaaduse hapniku - superoksiidi. Selle tulemusena sellise interaktsiooni vahendaja peroksünitritiga, mis vigastab rakke, valkudest, lipiididest rakumembraane, vaskulaarne epiteeli kahjude suurendab trombotsüütide agregatsiooni, stimuleerides põletikulise protsessi bronhopulmonaalsetele süsteemi.

Bronhiaalastma korral suureneb iNOS aktiivsus, bronhiapeteeliumi NO sisaldus suureneb ja NO hapnikuvedelikus suureneb. NO-i intensiivne süntees iNOS-i mõjul võib mängida rolli bronhide obstruktsiooni tekkega mõõdukate ja raskete bronhiaalastma vormidega patsientidel.

Lämmastikoksiidi suurenenud sisaldus väljahingatavas õhus on bioloogiline marker bronhiaalastmia tekkeks.

Infektsioosne sõltuva bronhiaalse astma patogenees

Aruandes "Bronhiaalastma. Globaalne strateegia. Ravi ja ennetamine "(WHO, National Heart, Lung, and Blood, USA), Venemaa konsensus astma (1995), Venemaa riikliku programmi" Astma Lapsed "(1997), hingamisteede infektsioonid peetakse tegureid, mis aitavad kaasa või bronhiaalastmahaiguse ägenemine. Koos sellega on suurim spetsialist bronhiaalastmaal, prof. GB Fedoseev soovitab eraldada haiguse eraldi kliiniliselt-patogeneetilise variandi - infektsioosne sõltuv bronhiaalastma. See on põhjendatud, kõigepealt praktilisest seisukohast, kuna on piisavalt tihti mitte ainult esimese kliinilised nähud või süvenemisega bronhiaalastma seostatakse mõju infektsioon, vaid ka olulist paranemist patsientidest tekib pärast kokkupuudet haigustekitaja.

Bronhiaalastma nakkuslikult sõltuva variandi patogeneesis on kaasatud järgmised mehhanismid:

1. hilist tüüpi ülitundlikkuse, peamine roll, mis kuulub arengu T-lümfotsüüte. Kordumisel kontakte nakkusliku allergeeni gapersensibilziruyutsya ja need viivad isoleerimisest vahendajateks viivitatud toiming: tegureid chemotaksisele neutrofiilid, eosinofiilid, lümfotoksiiniks, Factor trombotsüütide agregatsiooni. Mediaatorite aeglustunud reaktsioon põhjustab sihtrakkudes (nuumrakud, makrofaagid) prostaglandiinide vabastamist (PGD2, F2a, leukotrieenid (LTC4, LTD4 LTK4) jt., Arendades sellega bronhokonstriktsioon. Lisaks ümber bronhid moodustatud põletikuline infiltraat sisaldavate neygrofily lümfotsüüdid, eosinofiilid. See infiltrant on allikas mediaatorite kiiret tüüpi (leukotrieenid, gastamin) põhjustades bronhospasm ja põletik. Kuna eosinofiilide graanulid jaotatakse valgud, kahjustades otseselt tsiliaarsed bronhi epiteel, mis raskendab röga evakueerimist;
2. vahetu tüübi allergiline reaktsioon koos IgE reagini moodustumisega (sarnane aneemia astmaga). See arendab harva algstaadiumis nakkuse sõltuva bronhiaalastma, peamiselt neysserialnoy seen- ja astma, samuti respiratoorsüntsütsiaalviirus viirusinfektsiooni, pneumokoki ja Hib bakteriaalsete infektsioonide;
3. mitte-immunoloogilised reaktsioonid - neerupealiste toksilisuse kahjustus ja glükokortikoidi funktsiooni vähenemine, tsiliaarse epiteeli düsfunktsioon ja beeta2-adrenergilise retseptori aktiivsuse vähenemine;
4. alternatiivse ja klassikalise raja komplemendi aktiveerimine C3 ja C5 komponentide vabanemisega, mis määravad nuumrakkude teiste vahendajate isoleerimise (pneumokoki infektsiooniga);
5. histamiini ja teiste allergia ja põletiku mediaatorite nuumrakud ja basofiilid mõjutas peptidoglükaani endotoksiine ja paljud bakterid samuti lektiini- vahendatud mehhanismi;
6. histamiini sünteesi hemofiilse vardaga histidiin-dekarboksülaasi abil;
7. kahjustus bronhide epiteelile koos bronhoprelaksiinifaktorite sekretsiooni kaotuse ja põletikuvastaste mediaatorite tootmisega: interleukiin-8, kasvaja nekroosifaktor jne

Bronhiaalastma glükokortikoidse variandi patogenees

Glükokortikoidi puudulikkus võib olla üks bronhiaalastma arengu või ägenemise põhjusi. Glükokortikoidhormoonid mõjutavad bronhiaalset seisundit järgmiselt:

• suurendada beeta-adrenergiliste retseptorite arvu ja tundlikkust adrenaliinile ja seega suurendada selle bronhodilataatoriefekti;
• pärsib nuumrakkude ja basofiilide degranulatsiooni ja histamiini, leukotrieenide ja teiste allergia ja põletiku vahendajate vabanemist;
• füsioloogiline antagonistid bronhokonstriktsioonse ainete pärsivad endoteliin-1 saadust, millel põletikueelsete ja bronhokonstriktsioonse efekti vaid põhjustavad arengut subepiteeli fibroos;
• vähendada retseptorite sünteesi, mille kaudu viiakse läbi aine P punase bronhospastilise toime;
• aktiveerib neutraalse endopeptidaasi tootmise, mis hävitab bradükiniini ja endoteeli-1;
• inhibeerivad liimimolekulide (ICAM-1, E-selektiini) ekspressiooni;
• vähendatud tootmist tsütokiini (interleukiin lb, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13 ja tuumorinekroositegur) ja aktiveerib tsütokiini sünteesi, millel on põletikuvastane toime (interleukiin 10);
• arachidoonhappe metaboliitide moodustumine - bronhokonstriktiivsed prostaglandiinid;
• taastada kahjustatud bronhiaalepiteelil struktuuri ja sekretsiooni pärssivad bronhiaalepiteelil põletikutsütokiini interleukiin-8 ja kasvufaktoreid (trombotsüütide, insuliin, fibroblastaktiviruyuschih jt.).

Ülaltoodud omaduste olemasolul pärsivad glükokortikoidid põletiku arengut bronhides, nende hüperreaktiivsuse vähendamist, allergiavastaseid ja astmaatilisi toimeid. Vastupidi, glükokortikoidi puudulikkus võib mõnel juhul olla bronhiaalastma arengu aluseks.

Järgnevad mehhanismid on teada glükokortikoidi puudulikkuse tekkimisel bronhiaalastmil:

• kortisooli sünteesi rikkumine neerupealise koore pearühmas, pikaajalise mürgistuse mõjul, hüpoksia;
• peamiste glükokortikoidhormoonide (kortisooli sünteesi vähenemine ja kortikosterooni tõus, millel on vähem väljendunud põletikuvastaseid omadusi kui kortisool) suhte rikkumine;
• suurenenud kortisooli seondumine plasma transkortiiniga ja selle vaba, bioloogiliselt aktiivse fraktsiooni vähenemine;
• membraani retseptorite koguse või tundlikkuse vähenemine bronhides kortisoolile, mis vähendab loomulikult glükokortikoide mõju bronhidele (kortisooliresistentsuse seisund);
• hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neerupealise süsteemi hormoonide sensibiliseerimine koos ACTH ja kortisooli IgE antikehade tootmisega;
• künnise tõstmine tundlikkuse hüpotalamuse ja hüpofüüsi rakkudest eksponeeritud kontroll (põhimõttel tagasiside) kortisooli tase veres, mis vastavalt VI Mills (1996), algfaasis haiguse viib sünteesi stimuleerimist glükokortikoidide poolt neerupealse kaasas bronhiaal- edenes astma - glükokortikoidi funktsiooni reservi võimsuse vähenemine;
• glükokortikoidsete ravimite pikaajalise ravi tõttu neerupealiste glükokortikoidse funktsiooni pärssimine.

Glükokortikoidi vaeguse soodustab põletikku bronhid, nende hüperaktiivsuse ja bronhospasm, mis viib moodustamine corticodependent (corticodependent bronhiaalastma). Erinevad kortikosteroid-tundlik ja kortiko-resistentsed ajukoe-sõltuv bronhiaalastma.

Kortikosteroid-tundliku bronhiaalastmia korral on remissiooni saavutamiseks ja selle säilitamiseks vajalikud süsteemsed või inhaleeritavad glükokortikoidid väikesed annused. Kortikosteroidile resistentsete bronhiaalaste astma korral saavutatakse remissioon süsteemsete glükokortikoidide suures annuses. Kortikosteroide tuleb kaaluda, kui pärast 7-päevast ravi prednisolooniga FEV 20 mg / päevas annuses tõuseb vähem kui 15% võrreldes originaaliga.

Bronhiaalastma düsovaadilise vormi patogenees

Nüüd on hästi teada, et paljudel naistel esineb bronhiaalse astma korral järsk halvenemine (higistamise rünnakud uuenevad ja süvenevad) enne menstruatsiooni või menstruatsiooni ajal, mõnikord menstruatsiooni viimastel päevadel. Progesterooni ja östrogeenide mõju bronhide tonaalsele ja bronhide läbilaskvusele on kindlaks tehtud:

• progesteroon stimuleerib bronhi beeta2-adrenergilisi retseptoreid ja prostaglandiini E sünteesi, mis määrab bronhodilataatoriefekti;
• östrogeenid inhibeerivad atsetüülkoliinesteraasi aktiivsust, suurendavad vastavalt atsetüülkoliini taset, mis stimuleerib bronhide atsetüülkoliini retseptoreid ja põhjustab bronhospasmi;
• östrogeenid stimuleerivad akupallide, bronhide limaskesta aktiivsust ja põhjustavad nende hüpertroofiat, mis põhjustab lima hüperproduktsiooni ja bronhide läbilaskvuse halvenemist;
• östrogeenid suurendavad histamiini ja teiste bioloogiliste ainete vabanemist eosinofiilidest ja basofiilidest, mis põhjustab bronhospasmi ilmnemist;
• östrogeenid võimendavad PgF2a sünteesi, millel on bronhokonstriktoriefekt;
• östrogeenid suurendavad seost kortisooli ja progesterooni transkortiini plasmaga, mis viib nende hormoonide vaba fraktsiooni vähenemiseni veres ja sellest tulenevalt ka nende bronhodilataatori toime vähenemise;
• Östrogeenid vähendavad bronhide beeta-adrenergiliste retseptorite aktiivsust.

Seega muudavad östrogeenid bronhokonstriktsiooni, progesterooni - bronhodilatatsiooni.

Bronchia astma disovariaalse patogeneetilise variandiga on täheldatud progesterooni taseme langust menstruaaltsükli II faasis ja östrogeeni suurenemist. Need hormonaalsed muutused põhjustavad bronhiaalse hüperreaktiivsuse ja bronhospasmi arengut.

Täheldatud adrenergilise tasakaaluhäired

Adrenergilise tasakaalutus - rikkumiseni suhe beeta- ja alfa-adrenoretseptorite suhtes bronhi ülekaal alfa-adrenoretseptorite suhtes, mis põhjustab bronhide ahenemist. Patogenees adrenergilise tasakaalutus omab väärtust alfablokaadi adrenoretsepgorov chuvsgvitelnosti ning suurendades alfa adrenergiliste retseptorite suhtes. Areng adrenergilise tasakaalutus võib olla põhjustatud kaasasündinud puudulikkusega beta2-adrenoretseptorite süsteemi ja adenülaattsüklaas-3 ', 5'-cAMP ja nende rikkumise mõjul viirusnakkus, allergilise tundlikkuse, hüpokseemia, muutused happe-aluse tasakaalu (atsidoos), liigtarvitamine simpatomimegikov.

Bronhiaalastma neuropsühhiaalse variandi patogenees

Bronhiaalastma neuropsühholoogilise patogeneetilise variandi kohta võib öelda ka juhul, kui haiguse põhjuseks on neuropsühhiaalsed tegurid ning see aitab ka usaldusväärselt selle ägenemist ja kroonimist. Psühheemoossed pinged mõjutavad bronhide tooni autonoomse närvisüsteemi kaudu (autonoomse närvisüsteemi roll bronhide tooni reguleerimisel). Psühheemootilise stressi mõjul suureneb bronhi tundlikkus histamiini ja atsetüülkoliini suhtes. Lisaks põhjustab emotsionaalne stress hüperventilatsiooni, bronhide ärritavate retseptorite stimuleerimist ootamatu sügava sissehingamise, köha, naermise ja nutmisega, mis viib bronhide refleksispasmini.

AY Lototsky (1996) määratleb 4 liiki neuro-psühholoogilise mehhanism astma patogeneesis: isteropodobny, nevrastenopodobny, psihastenopodobny, sundi.

Hüsteerilises variandis on bronhiaalavastase astma rünnaku areng teataval moel meelde teiste tähelepanu ja vabaneda paljudest nõuetest, tingimustest, asjaoludest, mida patsient peab enda jaoks ebameeldivaks ja koormavaks.

Mis neurasthenopodobnom võimalus moodustatud sisekonflikti tõttu ebakõla patsiendi võimed kui inimene ja suurenenud nõuded ise (st selline kättesaamatu ideaalne). Sellisel juhul muutub bronhiaalavastase astma rünnak, nagu see oli, vabandus selle ebaõnnestumise eest.

Psühhhaanilist varianti iseloomustab asjaolu, et vajadus tõsise ja vastutustundliku otsuse tegemiseks ilmneb bronhiaalastma rünnakule. Patsiendid on samal ajal murelikud, nad ei suuda teha iseseisvaid otsuseid. Sellises olukorras olev astmahoogude areng leevendab patsiendi tema jaoks äärmiselt rasket ja vastutustundlikku olukorda.

Laskurversioon on tüüpiline lastele ja võimaldab neil vältida konflikti perekonnas. Vanemate vahelise viletsuse korral põhjustab lapse astmahoogude areng lapsevanematel suhete selgitamist, kuna see muudab nende tähelepanu lapse haigusele, mis samal ajal saab maksimaalset tähelepanu ja muret ennast.

Holtergia variandi patogenees

Koliinergiline variant astma - see haiguse vorm, mis on põhjustatud suurenenud vagaalsest tooni taustal Koliinergilist neurotransmitteri ainevahetushäiretega - atsetüülkoliini. Seda patogeneetilist varianti täheldatakse ligikaudu 10% -l patsientidest. Veres patsientidel suurenenud tase atsetüülkoliini ja vähenenud atsetüülkolinesteraas - ensüüm, mis inaktiveerib atsetüülkoliini; sellega kaasneb tasakaalutus autonoomse närvisüsteemi ülekaal Vagaalsete tooni. Tuleb märkida, et kõrgetasemeline atsetüülkoliini veres järgimine kõikidel patsientidel bronhiaalastma ägenemist, kuid patsientidel koliinergilist variant atsetilholinemiya haiguse selgemalt väljendunud, ja vegetatiivset ja biokeemilised olukord (sealhulgas atsetüülkoliini veres) on normaalne ka remissioonietapp .

Kolinergilises variandis on täheldatud ka järgmisi olulisi patogeneetilisi tegureid:

• vagusnärvi ja kolinergiliste retseptorite efektorretseptorite tundlikkuse suurendamine põletiku ja allergiate mediaatoritele koos bronhi hüperreaktiivsuse arenguga;
• M1-kolinergiliste retseptorite ergastamine, mis parandab impulsi levikut mööda vaguse närvi refleksi kaarti;
• atsetüülkoliini inaktiveerimise kiiruse vähenemine, selle akumuleerumine veres ja kudedes ning autonoomse närvisüsteemi parasümpaatilise osa üleelamine;
• M2-koliinergiliste retseptorite aktiivsuse vähenemine (tavaliselt inhibeerib atsetüülkoliini vabanemist vaguse närvi oksadest), mis aitab kaasa bronhokonstriktsioonile;
• bronhide kolinergiliste närvide arvu suurenemine;
• koliinergiliste retseptorite aktiivsuse suurenemine nuumrakkude nuumrakkudes, limaskestes ja seroosrakkudes, millega kaasneb selgelt väljendunud ülitundlikkus - bronhide lima hüpersekretsioon.

"Aspiriini" bronhiaalastma astma patogenees

"Aspiriin" astma - clinico-patogeneetilised variandi poolt põhjustatud astma talumatus atsetüülsalitsüülhapet (aspiriin) ja teised mittesteroidsed põletikuvastased ravimid. Aspirini astma esinemissagedus bronhiaalastmahaigusega patsientidel on vahemikus 9,7 kuni 30%.

Aluseks olevate "aspiriini" Astma on rikutud metabolismi arahhidoonhappe mõjul aspiriin ja teised mittesteroidsed põletikuvastased ravimid. Pärast manustamist arahhidoonhappe membraanrakkude aktivatsiooni tõttu 5-lipoksügenaasi path moodustatud leukotrieenid, mis põhjustavad bronhospasmi. Samaaegselt pärsitud tsüklooksügenaas raja arahhidoonhappe metabolismi, mis vähendab moodustumise PGE (paisub bronhid) ja kasv - PGF2 (ahendab bronhid). "Aspiriin" astma põhjuseks aspiriin, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (indometatsiin, Brufen Voltaren jt.), Baralginum, teiste ravimite, mille hulka aspiriiniga (Teofedrin, Citramonum, asfen, askofen), samuti sisaldavad tooted salitsüülhapet (kurk, tsitruselised, tomatid, mitmesugused marjad) või kollane värvained (tartrasiin).

Trombotsüütide roll on samuti "aspiriini astma" arengus. "Aspiriini" astmaga patsientidel suureneb trombotsüütide aktiivsus, mis atsetüülsalitsüülhappe juuresolekul süveneb.

Trombotsüütide aktiveerumisega kaasneb suurenenud agregatsioon, serotoniini ja tromboksaani sekretsiooni suurenemine neis. Mõlemad ained põhjustavad bronhospasmi tekkimist. Bronhide näärmete liigse serotoniini sekretsiooni ja bronhiaalse limaskesta turse suurenemise tõttu suureneb, mis aitab kaasa bronhide obstruktsiooni arengule.

Peamiselt muutunud bronhide reaktsioonivõime

Esmane modifitseeritud bronhiaal- reaktsioonivõime - clinico-patogeneetilised variant astma, mis ei ole seotud eelpool olevates variantides ja seda iseloomustab tekkimist rünnakute õhupuudustunde treeningu ajal, sissehingamise külm õhk, ilmamuutust karmi lõhn.

Tüüpiliselt bronhiaalastma rünnaku, esineb siis külm õhk on inhaleeritava ärritajad ja terav lõhnaga ained tõttu ergastus äärmiselt reaktiivseid irritative retseptoreid. Kasvavat tähtsust omab mezhepitelialnyh intervallidega, mis hõlbustab läbilaskmiseks mitmesuguste keemiliste ärritajate õhust, põhjustades deqranuleerimise nuumrakud, mille väljundiks leukotrieenide ja muud bronhospastiline ainete arengus bronhiaalhüperreaktiivsus.

Astma füüsilise pingutuse patogenees

Füüsiliste pingutuste astma on bronhiaalastma kliiniliselt-patogeneetiline variant, mida iseloomustab astma rünnakute esinemine submaksimaalse harjutuse mõjul; samas puudub endokriinse ja närvisüsteemi allergiate, infektsioonide või häirete nähtus. VI Pytsky ja kaasautorid. (1999) näitavad, et õigem rääkida sellest astma füüsilist pingutust ja "õppustejärgset bronhospasm", sest see versioon Bron-hoobstruktsii harva leitud isolatsiooni ja seal on reeglina, mitte selle ajal ja pärast treeningut.

Astma füüsilise pingutuse peamised patogeneetilised tegurid on:

• hüperventilatsioon treeningu ajal; hüperventilatsiooni tõttu tekib soojus- ja vedeliku hingamiskaotus, bronhide limaskesta jahutamine, areneb bronhide sekretsiooni hüperosmolarisus; on ka bronhide mehaaniline ärritus;
• vaguse närvi retseptorite ärritus ja toonuse suurenemine, bronhokonstriktsiooni areng;
• Nuumrakkude ja basofiilide degranulatsioon mediaatorite vabastamisega (histamiin, leukotrieenid, kemotaktilised faktorid jt), mis põhjustavad bronhide spasmi ja põletikku.

Lisaks nendele mehhanismidele bronhokonstrikgornymi toimib ka bronhodilatoorseteks mehhanism - aktiveerimist sümpaatilise närvisüsteemi ja vschelenie adrenaliin. Vastavalt S.Godfrey (1984), liikumine on kahe vastandliku suunatud tegevusi silelihaste bronhid bronholidatatsioon tulenevad aktiveerimist sümpaatilise närvisüsteemi ja hypercatecholaminemia ja bronhospasm tulemusel vabanevad mediaatorid nuumrakud ja basofiilid. Treeningu ajal domineerivad sümpaatilised bronhodilataatoriefektid. Kuid bronhodilaatorefekti lühiajaline - 1-5 minutit ja varsti pärast koormuse esiplaanile mediaatorite toime ja arendab bronhospasmi. Ligikaudu 15-20 minuti pärast inaktiveeritakse vahendajad.

Vahendajate vabanemisega vähendavad nuumrakud dramaatiliselt nende võimet neid veelgi isoleerida - algab nuumrakkude refraktsionism. Nuumrakkude taastumise poolväärtusaeg poolte mediatorite arvu sünteesis on umbes 45 minutit ja refraktaarsuse täielik kadumine toimub 3-4 tundi hiljem.

Bronhiaalastma autoimmuunvariantide patogenees

Autoimmuunne bronhiaalastma on haiguse vorm, mis areneb bronhopulmonaarse süsteemi antigeenide sensibiliseerimise tõttu. Tavaliselt on see variant allergilise ja nakkuslikult sõltuva bronhiaalastmahaiguse edasise progresseerumise ja süvenemise faasiks. Nende vormide patogeneetilised mehhanismid on ühendatud autoimmuunsete reaktsioonidega. Autoimmuunsetes astma tuvastasime antikehad (antinukleaarne, protivolegochnye bronhide silelihaste, beeta-adrenoretseptorite bronhiaal- lihasesse). Kihistu Immuunkomplekside (autoantigeen autoanitelo +) komplemendi aktiveerimine viib kahjustada bronhiaal- immuunokompleksidega (III tüüpi allergiline reaktsioon Cell ja Coombs) ja beeta-adrenergilise blokaadi.

Samuti on võimalik arengut IV tüüpi allergilisi reaktsioone - allergeeni interaktsioon (omaantigeeniga) ja tundlikuks T lümfotsüüdid sekretiruyuschihlimfokiny tekkega lõppkokkuvõttes põletiku ja bronhospasm.

Bronhospasmi mehhanismid

Bronhide lihasteks on silelihaskiud. Müofibrillides esineb proteiinide aktiin ja müosiin; kui nad üksteisega suhtlevad ja moodustavad aktiini + müosiini kompleksi, vähendatakse bronhiaalsete müofibrillide-bronhospasmi. Aktiini + müosiini kompleksi moodustumine on võimalik ainult kaltsiumiioonide juuresolekul. Lihasrakkudes, on niinimetatud "kaltsiumi pump", mille on võimalik liigutada ioonide Ca ⁺⁺ alates müofibrillide in sarkoplasmavõrgustikust tulemuseks laienemist (relaksatsiooni) bronhid. "Kaltsiumipumba" tööd reguleeritakse kahe antagonistlikult toimiva rakusisese nukleotiidi kontsentratsiooniga:

• tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP), mis stimuleerib vastupidine voolu Ca ⁺⁺ alates müofibrillaarse ja sarkoplasmavõrgustikust seoses sellega, seeläbi pärssis kalmoduliini ei ole võimalik moodustada kompleksi + aktiini, müosiini ja lõõgastab bronhiaal-;
• tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) kotoryyingibiruet töö "kaltsiumi pump" ja tagastamise Ca ⁺⁺ sarkoplasmavõrgustikust in lihaskiudude, suurendades niiviisi aktiivsust kalmoduliin toimetamiseks Ca ⁺⁺ aktiini ja müosiini, aktiini + moodustunud kompleksi müosiin, bronhid kontraktsiooni esineb.

Seega on bronhide lihase toon sõltuv cAMP ja cGMP seisundist. See suhe on reguleeritud neurotransmitterite (neurotransmitterite) autonoomse närvisüsteemi aktiivsust retseptorite membraanil bronhide silelihaste rakkudes ja ensüümid adenülaattsüklaas ja guanülaattsüklaasi, mis stimuleerib vastavalt cAMP ja cGMP.

Autonoomse närvisüsteemi roll bronhide tuneesi reguleerimises ja bronhospasmi kujunemises

Bronhide tuneesi reguleerimisel ja bronhospasmi arengul on oluline osa autonoomse närvisüsteemi järgmistes osades:

• kolinergiline (parasümpaatiline) närvisüsteem;
• adrenergiline (sümpaatiline) närvisüsteem;
• mitte-adrenergiline mitte-kolinerergiline närvisüsteem (NANH).

Kolinergilise (parasümpaatilise) närvisüsteemi roll

Kallutav närv mängib suurt rolli bronhospasmi kujunemisel. At lõpud uitnärvis vabaneb neurotransmitter atsetüülkoliin, mis toimib koos asjakohaste koliinergilist (muskariini) retseptoritega, aktiveerib guanülaattsüklaasi ja silelihaste kontraktsiooni tekkimisel arendades bronhokonstriktsioon (ülalkirjeldatud mehhanism). Vagusnärvi põhjustatud bronhokonstriktsioon on suurte bronhide jaoks suurim.

Adrenergilise (sümpaatilise) närvisüsteemi roll

On teada, et inimesel ei tuvastata bronhide silelihastes simperatiivseid närvikiude, nende kiud tuvastatakse bronhide veresoontes ja näärmetes. Neurotransmitteri adrenergilised (sümpaatilised) närvid on norepinefriin, mis moodustub adrenergilistes sünapsites. Adrenergilised närvid ei kontrolli otseselt bronhide silelihasrakku. Usutakse, et olulist rolli reguleerimisel bronhiaal- tooni lõtk vereringes katehhoolamiinide - agonistide (noradrenaliini ja adrenaliini tootnud neerupealised).

Nad avaldavad oma mõju bronhide kaudu alfa- ja beeta-adrenoretseptorite kaudu.

Alfa-adrenergiliste retseptorite aktiveerimine põhjustab järgmisi toimeid:

• bronhide silelihaste vähendamine;
• hüperemia ja bronhide limaskesta turse;
• veresoonte vähenemine.

Beeta2-adrenergiliste retseptorite aktiveerimine viib:

• bronhide silelihaste lõõgastamine (adenülaattsüklaasi aktiivsuse suurenemise ja cAMP tootmise suurenemise kaudu, nagu eespool näidatud);
• suurenenud mukotsiliaarne kliirens;
• veresoonte laienemine.

Koos tähtsust adrenergiliste mediaatorite bronhide laienemine on ülioluline omadus adrenergilise närvisüsteemi pärssida presünaptilistel atsetüülkoliini vabanemise ning seeläbi vältida vagaalsüsteemi (kolinergiliste) Reduction bronhid.

Mitte-adrenergilise neuhünergilise närvisüsteemi roll

Bronhid koos koliinergilist (parasümpaatiline) ja adrenergiliste (sümpaatiline) närvisüsteemi on mitteadrenergilist mittekolinergilist närvisüsteemi (NANC), mis on osa autonoomse närvisüsteemi. NANC närvikiude-on osa uitnärvi ja vabastada mitmeid neurotransmitterite mis mõjutavad läbi retseptorite aktiveerumist bronhide tooni lihaseid.

Bronhiaalsed retseptorid	Mõju bronhi silelihastele
Retseptorid venitamiseks (põnevil sügava hingeõhuga)	Bronhodilatatsioon
Ärritusretseptorid (peamiselt suurtes bronhides)	Bronhokonstriktsioon
Koliinergilised retseptorid	Bronhokonstriktsioon
Beeta-2 adrenergilised retseptorid	Bronhodilatatsioon
Alfa-adrenergilised retseptorid	Bronhokonstriktsioon
H1-histamiini retseptorid	Bronhokonstriktsioon
VIP retseptorid	Bronhodilatatsioon
Peptiidi-histidiin-metioniini retseptorid	Bronhodilatatsioon
Neuropeptiidi P retseptorid	Bronhokonstriktsioon
Neurokiniin A retseptorid	Bronhokonstriktsioon
Neurokiniin B retseptorid	Bronhokonstriktsioon
Kaltsitoniinisarnaste peptiidide retseptorid	Bronhokonstriktsioon
Leukotrieeni retseptorid	Bronhokonstriktsioon
PgD2 ja PgF2a retseptorid	Bronhokonstriktsioon
PgE retseptorid	Bronhodilatatsioon
FAT retseptorid (trombotsüütide aktiveerivate faktorite retseptorid)	Bronhokonstriktsioon
Serotonergilised retseptorid	Bronhokonstriktsioon
Esimese tüüpi adenosiini retseptorid	Bronhokonstriktsioon
Teise tüübi adenosiini retseptorid	Bronhodilatatsioon

Tabelist ilmneb, et NANH süsteemi kõige olulisem bronhodilataator vahendaja on vasokahalise soolestiku polüpeptiid (VIP). VIP-i bronhodilateeriv toime realiseeritakse cAMP taseme tõstmisega. Murray (1997) ja Gross (1993) häirivad NANH-süsteemi taset, mis on kõige olulisem bronhide obstruktsiooni sündroomi kujunemisel.