Hunteri sündroom

Hunter sündroom on geneetiline defekt rakusiseses katabolismi süsivesikuid (glükosaminoglükaanideks), mis kandub läbi poeglapsed X-liiteline retsessiivne pärilikkus ja põhjustada skeleti häired siseorganites ja vaimne alaareng.

Seda sündroomi nimetatakse ka II tüübi mukopolüsahhariidoosiks, mida nimetatakse lüsosomaalsete akumuleerumishaigusteks. Vastavalt ICD-10-le on see kaasasündinud fermentopaatia klassifitseeritud ainevahetushäireks ja sellel on kood E76.1.

[1], [2], [3], [4]

Epidemioloogia

Välisekspertide sõnul on kogu maailmas Hunteri sündroomi all kannatavaid umbes kaks tuhandeid elanud patsiente. USA-s elab 500 inimest, Koreas 70, Filipiinidel 20 ja Iirimaal 6 inimest. Üks elus patsient loendati Tšiilis, Pakistanis, Indias, Palestiinas, Saudi Araabias, Iraanis ja Uus-Meremaal.

Briti meeste haigestumuse uuring näitas, et selle tase on ligikaudu üks juhtum 130 000 elusalt sündinud poiste kohta.

Muude allikate järgi on Euroopa riikides Hunteri sündroom tuvastatud ühes poisis iga 140-156 tuhande elussündinud mehe lapse kohta.

Emastel lastel on selle haiguse juhuslikud juhud äärmiselt haruldased.

[5]

Põhjused hunteri sündroom

Geneetiliselt on leitud, et Hunteri sündroomi põhjused on I2S-i ensüümi kodeeriv IDS geeni mutatsioonid (asuvad X-kromosoomis, lookus Xq28).

Mükopolüsahhariide, mida tuntakse ka glükosaminoglükaanideks (GAG), on süsivesikud makromolekulaarsete valgukompleksiga proteoglükaanid ruumi täitev rakkude vahel ning moodustab maatriksi. Matrix ümbritseb rakke ja on tegelikult kudede "skeleton". Ent nagu paljud teised keha biokeemilised komponendid, metaboliseeruvad proteoglükaanid. Eelkõige molekulide kahesuguseid GAG - heparaansulfaadiga ning dermataansulfaadiga - via I2S ensüümi tuleks eemaldada kohal asuv nende valmiskomplektina sulfaaditud alfa-L-iduroonhappe.

Nimetatud ensüümi puudulikkus käigus Hunteri sündroomiga tulemused puudulikul hüdrolüüs dermatan- ja heparaansulfaadiga ning need akumuleeruvad rakkude lüsosüümides praktiliselt kõikides kudedes (naha, kõhrede, kõõluste, lülivahekettast, luud, veresooned ja seinad al.). See rikkumine katabolismi glükoosaminoglükaanidest kaasneb patoloogilised muutused struktuuri koes ning see omakorda põhjustab teket anatoomiliste defektid ja funktsionaalsed häired erinevate süsteemide ja organite.

[6], [7], [8], [9], [10]

Riskitegurid

Ilmne riskitegurid pärandimaksu mukopolysakkaridoosi II tüüpi beebi mees: juuresolekul defektse geeni X kromosoomis ema, kes on terve (see on teine X kromosoom kompenseerib geenimutatsiooni), kuid on kandja geeniekspressioon IDS.

[11], [12], [13], [14], [15]

Pathogenesis

Avastusi patogeneesis Hunteri sündroom, endokrinoloogid leitud selle haigusega patsientidel puudumine tasemega Rakuensüümide lüsosomaalse hüdrolaaside - iduronatsulfatazy (I2S), tagab protsessi lõikamise mükopolüsahhariide.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Sümptomid hunteri sündroom

Haiguse üleminek esialgsest haigusastmest kliiniliselt raskesse vormi varieerub suuresti ning Hunteri sündroomi sümptomid, st nende esinemine ja manifestatsioon, erinevad igal juhtumil.

See kaasasündinud haigus viitab progresseeruvatele patoloogiatele isegi siis, kui diagnoos on formuleeritud nõrgenenud või nõrga vormis. On ilmne, et II tüübi mukopolüsahharidoosi ilmnemise vorm sõltub geneetiliste mutatsioonide olemusest ja määrab nii haiguse ilmingu vanuse kui ka patoloogia raskuse. Hunteri sündroomi (tüüp A) raske vormi nähud ilmnevad keskmiselt kahe ja poole aasta vanuselt ja neid väga kiiresti võimendatakse. Pahaloomulise (B-tüüpi) patsientidel võivad sümptomid ilmneda 5-8 aasta jooksul (keskmiselt 4,5 aastat statistikas) või isegi noorukieas.

Tuleb meeles pidada, et Hunteri sündroomi esimesed sümptomid lapse sündimisel ei ilmu, kuid hakkavad ilmnema esimesel eluaastal. Need mittespetsiifilised sümptomid - sagedased ülemiste hingamisteede infektsioonid, kõrvad põletik, kubemepõletik või nabasarnane, seetõttu on raske kohe diagnoosida.

Kuna glükosaminoglükaanide akumuleerumine erinevate kudede rakkudes jätkub, on Hunteri sündroomi kliinilised sümptomid:

• mitmekordsete düsoostooside tõttu näoelementide laiendamine ja karedus (täis huuled, suured ümmargused põsed, nina laienenud nina, paksenenud keelega);
• suur pea (makrotsefaalia);
• lülisamba lülisamba lühenemine;
• laienenud kõhu suurus;
• madal hoorus hääl (tänu laienemisele häälelülitused);
• vilistav hingamine;
• apnoe (hingamise lõpetamine unes);
• hambaproteeside ebaõige moodustumine (suurte vahepealsete vahedega, paksenenud kummidega);
• naha elastsuse paksenemine ja vähendamine;
• elevandiluu papulaarsed nahakahjustused võrgu struktuuri kujul selja, rinna külgede, käte ja jalgade õlarajaste vahel (need tunnused on Hunteri sündroomile praktiliselt patognomoonilised);
• progressiivne kuulmiskahjustus;
• maksa ja põrna laienemine (hepatosplenomegaalia);
• majanduskasvu aeglustumine (eriti märkimisväärne väljavaade kolm aastat);
• mis viib ataksia liigese liikuvuse piiramisse (paindumishinnangud, mis tulenevad kõhre ja kõõluste struktuuride mitmekordsete ja muljete deformatsioonidest);
• vaimne alaareng;
• vaimuhaigused tähelepanupuuduse kujul, agressiivsed atakid ja ärevus, unehäired, kompulsiivsed häired jne

[22], [23]

Tüsistused ja tagajärjed

GAGi edasise akumulatsiooni tagajärjed ja komplikatsioonid lüsosoomrakkudes mõjutavad:

• südamefunktsioon (ventiilide ja müokardi paksenemise tõttu tekivad kardiomüopaatiad ja valvulaarsete anomaaliate kujunemine);
• hingamisteede (obstruktsiooni tekkimine heparaani ja dermataansulfaadi akumuleerumise tõttu hingetoru kudedes);
• kuulmine (kogu kurtus);
• lihas-skeleti süsteem (seljaaju deformatsioon, vaagnapiirkonna või reieluukude düsplaasia, randmeloendid, varajane osteoartriit, liikumisprobleemid);
• intellekt ja kognitiivsed funktsioonid (psüühilise arengu pöördumatu regressioon);
• Kesknärvisüsteem ja psüühika (käitumishäired).

Hunteri B-tüüpi sündroomis võib üks organ olla patoloogiliselt muutunud ja intellektuaalsed võimeid peaaegu ei mõjutata: kõige sagedamini rikutud on suuline oskuste omandamine ja õppimine lugeda. Kerge haiguse surmava tulemuse keskmine vanus on 20-22 aastat, kuid eeldatav eluiga on umbes 40 aastat või rohkem.

Selle sündroomi tõsine vorm põhjustab kardiorespiratoorsetest komplikatsioonidest tingitud varasemat suremust (12-15 aastat).

[24], [25], [26]

Diagnostika hunteri sündroom

Praeguseks on Hunteri sündroomi diagnoos:

• Haiguse nähtavate tunnuste uurimine ja avastamine;
• analüüsid: glükoosaminoglükaanide ja veri sisaldus uriinis ensüümi I2S aktiivsuse järgi;
• nahobibüpsia iduroonaadi sulfataasi esinemise kohta fibroblastides ja selle funktsionaalse kasulikkuse kindlaksmääramine.

Geneetiline analüüs (sünnieelne diagnoos) viiakse läbi sündroomi perekonnaajaloo korral, mille puhul tehakse põie punktsioon ja uuritakse I2S ensümaatilist aktiivsust amniootilises vedelikus. On olemas ka viise selle ensüümi aktiivsuse määramiseks loote nabaväädi või koorioni villase kudedes (kardiokesteesi ja biopsia abil).

Instrumentaalne diagnostika toimub:

• Kõigi luude röntgenikiirgus (ossifikatsiooni ja luu deformatsioonide anomaaliate määramiseks);
• Kõhuõõne ultraheli;
• spiromeetria;
• EKG (südamehaiguste avastamiseks);
• EEG, CT ja aju MRI (aju muutuste tuvastamiseks).

[27], [28], [29]

Diferentseeritud diagnoos

Eristusdiagnoos on ette eristada Hunteri sündroomiga teistest liikidest mukopolisaharidozaov (Hurler'i sündroomid, Sheye, Hurler'i jt.), Lipohondrodistrofiey (gargoilizmom), multiple sulfataasiga vaegust (mukosulfatidozom) jne

Ravi hunteri sündroom

Patoloogia loomupärase olemuse tõttu keskendub Hunteri sündroomi ravi palliatiivsele ravile, et vähendada paljude keha funktsioonide halvenemise mõju. See tähendab, et toetav ja sümptomaatiline ravi keskendub sageli südame-veresoonkonna tüsistustele ja hingamisteede probleemidele. Näiteks võib mandlite ja adenoidide kujul kirurgiline ravi avada lapse hingamisteed ja aidata leevendada hingamisteede komplikatsioone. Kuid haigus areneb edasi ja kuded ei muutu normaalseks, nii võivad probleemid tagasi pöörduda.

Pika aja jooksul on kõige tõhusam lähenemine luuüdi siirdamise või hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooniks - puuduva ensüümi I2S uue allika allikana. Luuüdi siirdamine võib parandada või peatada teatud füüsiliste sümptomite progressiooni haiguse algfaasis, kuid progresseeruva kognitiivse düsfunktsiooniga on see meetod kasutu. Seetõttu on sellised operatsioonid Hunteri sündroomiga haruldased.

Nüüd on rõhk ensüümide asendusravi, st eksogeense I2S-ensüümi pikendamine (ja antud juhul elukestev). Selle sündroomi peamine ravim on Elapraza (ELAPRASE) valmistamine, mis sisaldab idursulfaasile sarnast endogeenset rekombinantset lüsosomaalset ensüümi. Seda ravimit testiti kliiniliselt 2006. Aastal ja kinnitas FDA.

Lapseea ja noorukiea patsiendid Elaprazu tuleb infundeerida veeni üks kord nädalas - kiirusega 0,5 mg kehamassi kilogrammi kohta. Võimalikud kõrvaltoimed avalduvad nahareaktsioone, peavalu ja peapööritus, treemor, kuumahoogude pähe, ebaregulaarne vererõhk, südame löögisagedus häired, hingeldus, bronhospasm, liigesevalu ja kõhu piirkonnas pehmekoe turse ja teised.

Oluline osa Hunteri sündroomi ravis on füsioteraapia ravi: hoolikalt valitud komplekt füsioteraapia aitab säilitada liigeste liikuvust varajases staadiumis haiguse ja elektroforeesi magnet ravi aitab vähendada intensiivsust liigesevalu. Sümptomaatilised ravimid ja vitamiinid on ette nähtud ka südame-veresoonkonna süsteemi, kopsude, maksa, soolte jms funktsiooni toetamiseks.

Ärahoidmine

Ennetamiseks kaasasündinud sündroomid, mis sisaldavad Mukopolüsahharidioos, on võimalik ainult läbi sünnieelse diagnoosimise ja geenitestide vanemad kui planeerite rasedust ja nõustamine peredele, kus on juba haige lapse.

Mõne Hunteri sündroomiga lapse puhul võib varajane diagnoos olla patoloogiliste tõsiste tagajärgede tekke vältimine või viivitus, kuigi isegi ensüümide asendusravi ei suuda geneetilist defekti ravida.

[30], [31], [32], [33]

Prognoos

Kuigi ravi võib suurendada selle patoloogiaga laste elulemust ja parandada selle kvaliteeti, surevad Hunteri sündroomiga patsiendid enne 15-aastaseid. Ja vaimsete sümptomite puudumisel võivad sellised raske puudega patsiendid elada kaks korda pikka aega.