Lümfogüstiotsütoosi patogenees

Pärilikud esmase hemophagocytic lümfohistiotsütoosi eeldati juba varasemates uuringutes. Kõrgsageduslik Inbreeding perekondades hemophagocytic lümfohistiotsütoos mitmekordne Puig haiguse vesi- põlvkonna normaalsetel vanemate seadlused võlli ja autosoomne retsessiivne pärilikku, kuid ainult tekkega kaasaegseid tehnikaid geneetilist analüüsi osaliselt dekodeerida geneesi perekonna hemophagocytic lümfohistiotsütoos (SGLG).

Esimesed katsed lokaliseerida geneetiline defekt tehti 90-ndate alguses põhineb aheldumisanalüüsi polümorfsusmarkereid seostatakse osalevate geenide regulatsioonis aktiveerimist T-lümfotsüüdid ja makrofaagid. Andmed selles töös lasti jätta kandidaadikohtadest selliseid geene STLA-4, interleukiin (IL) -10, CD80 / 86. 1999. Tulemusena analüüsi sadu polümorfsusmarkereid siduri üle kahekümne perede perekondliku hemophagocytic lümfohistiotsütoosi, on tuvastatud kaks olulist locus: 9q21.3-22 ja 10qHl-22. 9q21.3-22 lookus on kaardistatud analüüs nelja Pakistani perekonnas, vaid patsientide uuringus teiste rahvuste kaasamine käesoleva lookus ei ole registreeritud, näidates võimaliku "Rajajaefekt"; geenikandidaatidest asub selles piirkonnas, ei ole seni tuvastatud. Autor kaudselt prognoositav sagedus 9q21.3-22 seotud hemophagocytic lümfohistiotsütoosi ei ole rohkem kui 10% kõigist patsientidest Locus 10q21-22 on kindlaks tehtud analüüs 17 perekonnad erinevad etnilise päritolu. Pärast esialgset analüüsi, ükski geenid asuvad selles piirkonnas, ei tundu ilmselge kandidaat juhtiv roll arengus hemophagocytic lümfohistiotsütoosi, kuid otsene järjestuse analüüs perforiinisõltumatu geeni asub 10q21, patsientidel, kellel 10q21-22 seotud hemophagocytic lümfohistiotsütoosi pere selgus ja nonsenssmutatsioon missenc vo teine ja kolmas eksoneid geeni. Patogeenne osa perforiin mutatsioon kinnitas puudumisel valgu ekspressiooni tsütotoksilised rakud patsientide PRF1-HLH ja järsk langus nende tsütotoksilist toimet. Tuvastatud 20 erinevat mutatsiooni perforiinisõltumatu, millest enamik on seotud klassikaline fenotüübi hemophagocytic lümfohistiotsütoosi, kuid PRFl-HLH arengut kommunikatsiooni ajastul 22 ja 25 aastat, mis näitab laia kliinilisi ilminguid selle geneetilise defekti. Tähtsust valiku see mutatsioon on seotud võimega välistada võimaliku haigusega seotud doonorite allogeense luuüdi transplantatsiooni (sarnane traagiline juhtudel on kirjeldatud), koos võimalusega sünnieelse diagnoosimise. Vastavalt erinevate hinnangute perforiinisõltumatu mutatsiooni kiirus patsientide hulgas hemophagocytic lümfohistiotsütoosi on umbes 30%. Aastal 2003, lisaks geenimutatsioonid 1 perforiinisõltumatu (PRF1), mis määravad versiooni hemophagocytic lümfohistiotsütoosi nimetatakse FHL2. Feldmann J. Jt. Mutatsioone on kirjeldatud Munc13-4 geen (UNC13D), 10 patsienti perforiinisõltumatu lozitivnym FHL. Selgus, et 17q25 lookus Muncl3-4 valk, perekonnaliige valkude Munc13 ja selle puuduse viib katkemine eksotsütoosi tsütolüüsida graanuleid. Hemofagotsüütilise lümfohistiotsütoosi, mis sledstaiem see mutatsioon sai nimeks FHL3. Lõpuks üsna hiljuti, lisaks need mutatsioonid, mis on seotud kahe erineva pere hemophagocytic lümfohistiotsütoosi - FHL2 ja FHL3, zur Stadt jt. Me kirjeldame teise vastutab järgmise versiooni haiguse - FHL4. Fakt on, et analüüsi käigus homozygotes suur pere tihedalt seotud kurdi kindlaks viis laste hemophagocytic lümfohistiotsütoosi. Osale lookus osutunud 6q24, mis on määratletud kui "uue FHL-lookus." Sõelumisel geenikandidaatidest teadlased on välja selgitanud homosügootne deletsioon geenis 5BR süntaksiin 11 (süntaksiin 11) (STX11), kus nad suutsid näidata, et valk süntaksiin 11 puudus rakkudes mononuklernoy murdosa homosügootse deletsiooni 5BR. Lisaks sellele perele, STH11 homosügootne mutatsioone leiti viis muud tihedalt seotud Türgi-kurdi peredele. Tuginedes asjaolule, et viimastel aastatel mõnedes patsientidel hemophagocytic lümfohistiotsütoosi tuvastatud geenimutatsioonid Munc13-4 ja STH11 autorid usuvad, et rikkumine endo- ja zhzotsitoza, kaasates vastavate valkude on võti patogeneesis ja FHL3 FHU.

Seega võttes arvesse erinevaid mutatsioone ja geenid patogeneesis osalevate esmaste hemophagocytic lümfohistiotsütoos tuleb pidada geneetiliselt heterogeenne haigus kui puudus Erinevate geenide, millest mõned on välja selgitatud, võib viia moodustus sarnase kliinilise fenotüübi. FHL2 kliinilised ilmingud on kõige heterogeensemad, kuna need sõltuvad perforiini geeni mutatsioonide olemusest. Kas ühtlasem FHL3, hMunc13-4 tulenevad geenimutatsioonid ja FHL4, mis on tingitud süntaksiin-11 defitsiit. Ehk kulus molekulaarsed mehhanismid esmaste hemophagocytic lümfohistiotsütoos aidata mõista rolli geneetilised tegurid arengus sekundaarse hemophagocytic sündroom. Seoses sellega, et meie arvates esmase, eelkõige perekondlik hemophagocytic lümfohistiotsütoosi tuleks vaadelda kui prototüüp lümfohistiotsüütiline haigusi.

Kesksel kohal patogeneesis hemophagocytic lümfohistiotsütoos häiritud kontrolli aktiveerimine ja T-rakkude proliferatsiooni ja kudede makrofaagid. Füsioloogilised arengut immuunvastuse nakkusele, mis enamikel juhtudel "käivitab" arengut kliiniliselt ilmne hemophagocytic lümfohistiotsütoos piirab aktiveerimist immuunrakke nagu tõhusaks likvideerimiseks nakkustekitajaga. Molekulaarsed mehhanismid negatiivse regulatsiooniga immuunvastus ainult osaliselt mõistetav ning hõlmavad selliseid protsesse nagu aktiveerimise indutseeritud surma efektorrakkude klonaalsest anergiata, toodete immunosupressiivsete vahendajaid. Uuringud, kus esmane hemophagocytic lümfohistiotsütoosi näitavad olulist rolli rakkude tsütotoksilisuse negatiivse regulatsiooniga immuunvastuse. Kontrollimatu aktiveerimist T-lümfotsüüdid viib tsütokiinide, eriti Th1 tsütokiinide: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alfa, kui ka kaudselt - aktiveerimisele monotsüüdid, makrofaagid ja tootmiseks tsütokiini IL1a, IL-b , TNF-alfa. Lümfohistiotsüütiline infiltratsiooni elundite ja süsteemse toimega hypercytokinemia juhtima organkahjustusi ja iseloomulikke kliinilisi ilminguid hemophagocytic lümfohistiotsütoos. Hypercytokinemia selgitatud hemophagocytic lümfohistiotsütoos ilmingud nagu palavik, gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (pärssimine lipoproteiinilipaasi) giperferritinemiya, tursed sündroom, gemofagatsitoz. Luuüdi hüpoklerulsus teatud määral on tõenäoliselt seotud ka tsütokiinide toimega.

NK-rakkude võimetus herilaste schestvd ive zffe ktorkye tsütotoksilist funktsiooniks on universaalne nähtus esmane hemophagocytic lümfohistiotsütoos ja on ühendatud mõnel patsientidel mutatsioonid geenis perforiin - peamise komponendina tsütotoksiliste graanulite T- ja NK-rakud. Kui teisese hemophagocytic sündroom võib näidata ka vähenemist funktsiooni NK-rakud, kuid see viga ilmneb kõigil neid ei teki, ja peaaegu mitte kunagi valmis.

T-lümfotsüütide hüperaktiveerimine on primaarse hemofagotsütaarse lümfogüstiotsütoosi kohustuslik leidmine. Aktivatsioonimarkerid on kasv aktiveeritud (CD25 + HLA-DR + CD69 +) T-lümfotsüüdid perifeerses veres, kõrge lahustuva retseptori kuni IL-2 ja mitmete tsütokiinide seerumis.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],