Interferoonid ja hulgiskleroos

1980. Aastate alguses alustati interferoonide esialgset testimist hulgiskleroosi ravis. Interferoonid esmakordselt kirjeldanud Isaacs ja Lindemann 1957 lahustuva aine, mis kaitseb rakke viirusinfektsioon. Hiljem leiti, et interferoonid antiproliferatiivne ja immuunmoduleeriva toime ja võib olla tõhus kasvajavastane aine. Eritavad I tüübi interferoonid, sisaldades INFA (15 alatüüpide) iINFb * (alatüüp 1) ja II tüüpi interferoonid, sisaldades Old. Lisaks on veel kaks interferooni tüüpi - INF-titta ja INF-omega. I tüüpi interferoonidel on sarnased struktuursed ja funktsionaalsed omadused ning tavaline retseptor. II tüüpi interferoonid erinevad struktuurilt ja interakteeruvad teise retseptoriga. Sellest hoolimata on nende tegevuse bioloogilised mehhanismid sarnased. Interferoonid seostuda rakupinnaretseptorid ja aktiveerivad pere transkriptsiooni aineid nimetatakse STAT-valgud (Signa1 andurid ja transkriptsiooniaktivaatorid - signaalisaatjate ja transkriptsiooniaktivaatorid), mis moodustavad kompleksi DNA-ga seondunud valku, mis liiguvad tuuma ja moduleerida transkriptsiooni interferooni stimuleerivad geenid - ISG. I ja II interferoonid on erinevaid aktiveeritud osalevate valkude türosiini STAT-sõltuv valgu, mis võib eelnevalt kindlaks määrata eripära nende tegevust.

I tüüpi interferoonid. INF ja INFB * on glükoproteiinid, mis sisaldavad 166 aminohapet, kusjuures 34% aminohappejärjestusest on ühesugused. Nende geenid paiknevad 9. Kromosoomis. INF on valdavalt toodetud leukotsüütide poolt ja INFB * on fibroblastid. Kuid mõned rakud toodavad mõlemat tüüpi interferooni. Interferooni tootmine on indutseeritud topeltpöördega viiruse DNA, INF ja INF abil. Viirusvastane toime saadakse teatud ensüümide selektiivsel induktsioonil, mis viiakse läbi 2'5'-oligoadenülaadi kaudu, mis on interferooni aktiivsuse marker. I tüüpi interferoonidel on ka antiproliferatiivne toime ja soodustab rakkude diferentseerumist.

Esimene oluline samm pikaajalise hulgiskleroosi raviks tehti 1993. Aastal, kui esimese INFbeta1b mittetsütotoksilises ravim, mis oli võimeline avaldama tugevat mõju haiguse kulgu ja on heaks kiidetud kasutamiseks hulgiskleroos. Efektiivsus on tõestatud keskustevahelise III faasi uuring näitas, et ravi vähendas oluliselt teravnemise perioodid lühendavad perioodi esimese Ägenemisega ägenemise raskust ja ulatust ajukahjustuse poolt MPT andmeid. Lisaks oli interferooniga ravitud patsientidel võrreldes kontrollrühma tendents vähendada funktsionaalse defekti taset. MRI oli oluline marker tõhusust tuge ja näidanud, et ravi INFb täheldatud stabiliseerumise kogumaht tuvastatud kahjustusi T2-kaalutud pilte, samas kontrollgrupis - arv ja maht koldeid suurenenud.

Teise ravimi INFb (INFb 1a) on heaks kiidetud kasutamiseks patsientidel sclerosis multiplex'i 1996 tulemuste põhjal III etapi uuring näitas, et ravim põhjustab mõõdukat langust funktsionaalsetes defekti 2 aasta jooksul. Samuti oli haiguse aktiivsuse vähenemine, mida hinnati gadoliniumi-kontrastidega fookuste arvu järgi MRI-le.

Beeta-1b interferoon. INFBeta1b on glükosüleerimata valk, mis on toodetud rekombinantse INFBb geeni sisaldava Escherichia coii poolt . Molekulis on INFFet1i seeria 17. Asendis tsüsteiin, mis tagab selle stabiilsuse. Hulgiskleroosiga patsientidel manustatakse ravimit naha alla 8 miljonit rahvusvahelist ühikut (MME) või 0,25 mg iga teine päev. Ravimi kontsentratsioon seerumis pärast 0,25 mg manustamist jõuab maksimaalselt 8-24 tunni pärast ja seejärel langeb 48 tunni jooksul algväärtuseni. Bioloogilist aktiivsust hinnati INFbeta1b seerumi beta2-mikroglobuliin neopteriin ja aktiivsuse perifeerse vere mononukleaarsed rakud 2 ', 5'-oligoadenülaatsüntetaasi. Tervetel inimestel 8MME ühe ravimi manustamist põhjustab tasemete kasv Nende biomarkerite kõrgpunkti saavutamist pärast 48-72 tundi. Tase jääb stabiilselt tõusid pärast 1-nädalase raviperioodi kasutuselevõtuga kaudu ravim päevas. Pärast ühekordset süstimist saavutab beeta2-mikroglobuliini tase maksimaalse kontsentratsiooni 2 mg / ml ja pärast ühe nädala möödumist stabiilselt.

Kliiniline toime IFN-beeta-1b hulgiskleroos on näidatud topeltpime platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes 372 retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex. Rühma patsientide keskmine vanus oli 36 aastat ja haiguse keskmine kestus oli 4 aastat. Keskmiselt oli patsientidel esinenud uuringus osalemisele eelnenud 2 aasta jooksul 3,5 esinemissagedust. Moodustati kolm rühma: ühes patsiendis manustati ravimit annuses 8 MME, teises - 1,6 MMU-s, kolmandas platseeborühmas. Pärast 2-aastast ravi oli keskmiselt ägenemiste arv aastas oluliselt suurem grupis, kus patsiendid said interferooni suuremat annust - võrreldes kontrollrühma. Ravitud patsientidel väiksema annuse ravimit tähistusega vahetulemustega (keskmine ägenemiste arv aastas oli 1,27 kontrollgrupi, taustal 1,6 MME- 1,17, taustal MME 8-0,84). Patsientidel, kes süstiti 8 MME-d, vähenes mõõdukate ja raskete ägenemiste sagedus kahekordistunult. Suurem osa patsientidest, kes süstiti suuremat annust, ei olnud kahe aasta jooksul, 36 (8 MME) ja 18 (vastavalt platseebo) ägenemist halvendanud. MRI andmed kinnitasid ka ravimi efektiivsust. MRI tehti igal aastal kõigile patsientidele ja 52 patsiendi alarühmas - iga 6 nädala järel ühe aasta jooksul. Mõlemal juhul rühmas manustati suuremat annust interferoon statistiliselt olulist haiguse aktiivsuse vähenemine, mida väljendatakse arvu vähendamise uute haavandite ja kõigi kahjustused. Vaatamata nendele andmetele ei muutunud funktsionaalse defekti raskusaste, mõõdetuna EDSS-iga, kolme aasta jooksul märkimisväärselt kas interferooni süstimisega või kontrollgrupiga. Sellest hoolimata leiti, et grupis, kus kasutati suures annuses interferooni, funktsionaalse defekti vähenemine. Seega oli uuring ebapiisav, et avaldada mõõdukat toimet funktsionaalse defekti seisundile.

Kõrvaltoimete tõttu langes uuringust 16 inimest, neist 10 grupist, kus interferooni kasutati suurtes annustes, ja 5 grupist, kus kasutati madala annuse interferooni. Selle põhjuseks uuringust lahkumiseni olid muutused maksafunktsiooni näitajates, süstekoha valu, väsimus, südame rütmihäired, allergilised reaktsioonid, iiveldus, peavalu, gripilaadsed sümptomid, halb enesetunne, segadust. INFBeta1b-ga ravitud patsientidest täheldati ka ühte enesetapu ja neli suitsiidikatset. Üldiselt kõrvaltoimetest olid sagedasemad grupist, kus ravimiks on kohaldatud suure annuse: süstekohareaktsioonid täheldatud 69% juhtudest, palavik - 58%, lihasvalu - 41% juhtudest. Need kõrvaltoimed nõrgenesid pärast 3-kuulist ravi ja saavutasid kontrollrühmas täheldatud sageduse 1 aasta pärast.

Selle uuringu tulemuste põhjal kinnitati INFBeta1b kasutamist sclerosis multiplexiga patsientidel, kellel oli võimalus iseseisvalt liikuda. Patsientide esialgse kohordi viieaastane jälgimine näitas, et kuigi ägenemiste sageduse vähenemine püsib, kaotab see statistiliselt olulise tähtsuse kolmandal aastal. Täheldati, et patsientidel, kes loobusid uuringust kõigis rühmades, esines sagedamini ägenemisi ja haiguse paremini progresseerumist MRI andmete järgi kui uuringu lõpetanud. Mitmetes uuringutes hinnati ravimi efektiivsust ka sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex'iga. Ühes neist esines langus progresseerumiskiirust nii kliiniliste andmete ja MRI andmeid, teistes - INFbeta1b vähendatud ägenemiste sagedust ja parandada MRT parameetrites) but puudus statistiliselt oluline mõju kuhjumise kiiruse funktsionaalse defekti.

INFBET1b kõrvaltoimed

• Neutropeenia 18%
• Menstruaaltsükli häired 17%
• Leukopeenia 16%
• 15% haigus
• Palpitatsioon 8%
• Hingamishäire 8%
• Nekroos süstekohas 2%
• Reaktsioonid süstekohal 85%
• Gripisarnaste sümptomite kompleks 76%
• Palavik 59%
• Asteenia 49%
• Chilliness 46%
• Müalgia 44%
• Higistamine 23%

Mitmed uuringud on püüdnud selgitada INFBb toimemehhanismi hulgiskleroosiga. On märgitud, et see in vitro pärsib aktiveeritud T-lümfotsüütide abil želatinaasi sekretsiooni , inhibeerides rännet läbi kunstliku basaalmembraani. Teised uuringud näitasid, et mõjul INFb esineb kontsentratsiooni vähenemine adhesioonimolekulide, suurenenud sekretsioon IL-10 pärssimine T-rakkude aktivatsiooni, alandades TNF taseme ja stimulatsiooni IL-6 produktsiooni.

Interfero-beeta1a. INFB 1a on glükosüülitud rekombinantne interferoon, millel on täielikud aminohapete järjestused, mida toodavad hiina hamstri munasarjarakud. Ravimit manustatakse intramuskulaarselt annuses 6 MMU1 kord nädalas. Selle annuse ühekordne süstimine tervetele inimestele tõstab beeta2-mikroglobuliini taset seerumis, mis suureneb 48 tunni pärast ja püsib 4 päeva jooksul kõrgemal, ehkki madalamal tasemel. See doos valiti uuringuks, kuna see indutseeris bioloogilisi markereid. Kõrvaltoimeid saab korrigeerida atsetaminofeeniga (paratsetamool), mis võimaldas säilitada katse pimedaks.

Ühes kliinilises uuringus, hinnati efektiivsust ja INFb1a võimest aeglustada neuroloogiliste defekti peamise tulemuse indeksite, mille kestel on vähenenud EDSS hindamine 1 punkti ja ägenemiste sagedust. Uuring näitas, et teise raviperioodi lõpuks jõudis 34,9% -l platseebo rühmas ja 21,4% -l patsientidest, keda raviti testitud ravimitega, kindlaksmääratud tulemusnäitaja (p = 0,02). 2-aastase uuringu läbinud patsientidel oli ägenemiste sagedus oluliselt vähenenud 30% ja kõigil patsientidel ainult 18%. INF1b-ga ravitud patsientidel ilmnes nende näitajate oluline vähenemine, võrreldes dooside arvuga ja mahuga, mis olid võrreldavad gadoliiniumi suhtes, kuid mitte kogu kahjustuse kogus T2-kaalutud piltidel. Kõrvaltoimed olid sarnased INFBet1b-ga täheldatud kõrvaltoimetega, sealhulgas peavalu, gripilaadsed sümptomid, lihasvalu, palavik, asteenia ja külmavärinad.

Nende tulemuste põhjal lubati INF 1b kasutada sclerosis multiplexiga patsientidel. Edasistes uuringutes mõningaid positiivseid ravimi mõju täheldati ning sekundaarselt progresseeruv vorm hulgiskleroos, kuid ta oli vähem kindel kui ägenemiste vorme. Hiljuti näidati, et INFb1a aeglustab arengut kliiniliselt kinnitatud sclerosis multiplex'i patsientidel üksikepisood demieliniziruyushego haigus, mida iseloomustab nägemisnärvipõletik, MÜELIIT või varre-väikeaju sümptomeid.

Muud interferoonid. Kuigi INF-i uuriti nii remittentse kui ka sekundaarse progresseeruva hulgikoldekõvastusega patsientidel, ei ole seda lubatud kasutada USA-s Ühendriikides. Väikese uuringu tulemused näitavad, et haiguse ägenemiste esinemissageduse ja haiguse progresseerumise vähenemise usaldusväärne vähenemine on hinnatud MRI andmete põhjal.

INFT erineb I tüüpi interferoonidest selle poolest, et selle sekretsiooni pole nii intensiivselt indutseerinud viirused või topeltpööratud DNA. See on vähem toksiline ja selle süntees on pikem. Seda nimetati esmakordselt mäletsejaliste nagu lammaste või lehmade raseduse hormonaalseks markeriks. INFT-l on immunomoduleeriv toime nagu I tüüpi interferoonidel ja blokeerib superantigeense aktiveerimisega indutseeritud EAE arengut.

Interferoonidega patsientide ravi. INFBb kasutamise näited sclerosis multiplexi kohta on koostatud kliiniliste uuringute disaini alusel. Seega on INFBb 1b soovitatav kasutada retsidiveeruva sclerosis multiplex'iga patsientidel, mis säilitab võime iseseisvalt liikuda, et vähendada kliiniliste ägenemiste esinemissagedust. INFB 1a on soovitatav hulgikoldekõvastumusega patsientide ravil, et aeglustada funktsionaalse defekti tekkimist ja vähendada kliiniliste ägenemiste esinemissagedust. Ükski neist ravimitest ei ole ametlikult heaks kiidetud kasutamiseks sekundaarse progresseeruva või peamiselt progresseeruva sclerosis multiplexiga. Kuigi need ravimid erinevad kõrvaltoimete, annuse ja manustamissageduse sageduse ja raskuse poolest, puudub üksmeel selle üle, millistel juhtudel tuleks eelistada seda või muud ravimit.

1994. Aastal korraldati spetsiaalselt ekspertide rühm, et otsustada, kas on soovitav manustada IFNbb 1b raskemate haiguste või teiste haigusseisunditega patsientidel kui uuringus osalenud patsientidel. Rühm järeldas, et INFBb 1b võib olla kasulik sclerosis multiplex'i üleviimisel, kui patsiendi vanus ületab 50 aastat või on kaotanud võime iseseisvalt liikuda, kui neil esineb sagedasi ägenemisi. Samuti jõudis rühm järeldusele, et progresseeruvalt korduva raviga patsientidel võib ravi interferooniga olla efektiivne. Tuleb märkida, et INFBb 1b ravi katkestamise kriteeriumid võivad olla samad kriteeriumid nagu uuringus.

Kõrvaltoimed. Interferoonide kõrvaltoimed on annusest sõltuvad ja jätkuvad ravi jätkamisega. Nende hulka kuuluvad reaktsioonid süstekohas, gripitaolised sümptomid, afektiivsed häired, vererakkude arvu vähenemine ja maksaensüümide taseme tõus. Järk-järguline annuse suurendamine, patsientide või hooldajate väljaõpe, nõuetekohased süstimismeetodid, patsientide sagedasem jälgimine ravi alguses, aitab edukalt ravida interferoonidega. Süstekoha reaktsioonid põhjustavad sageli patsientidele erilist muret. Need ulatuvad kergest erüteemist nahanekroosini. Biopsial leukoklastiliste infiltratsioonide ja anumate tromboosi levikuasukohas leitakse. Lahuse kuumutamine ja aeglasem süstimiskiirus vähendavad sellega seotud ebamugavusi. Gripilaadsed sümptomid on võimalik vähendada atsetaminofeeni (paratsetamool), mittesteroidsed põletikuvastased ravimid või pentoksüfülliini and Drug Administration samal perioodil kui patsient on vähem aktiivsed (näiteks enne magamaminekut). Kerge depressiooni saab parandada farmakoloogiliste ainete abil. Kuid arst peaks olema oma valvsa vastu püsiva või raske depressiooni või emotsionaalse labiilsuse vormis. Lühiajaline ravimipuhkus aitab määrata interferooni panust afektiivsete häirete arengusse. Kui te ei talu üht ravimit, võib patsiendi INFFi üle kanda teise ravimile.

Ekspertgrupp tegi ettepaneku, et interferoon 1b võib olla kasulik patsientidele, kes liiguvad liikumisvõimalustega või on kaotanud nende liikumisvõime kaotuse, ning ka patsientidel, kellel on prograniidi-retsidiveeruv suundumus ja kes on üle 50 aasta vanad.

Et vähendada tõenäosust kõrvaltoimeid soovita esimeses 2-4 nädalat kestnud ravi manustatakse pool ravimannusest määrama antipüreetikum / valuvaigistava (atsetaminofeeni, aspiriini või teise mittesteroidsed põletikuvastased agent) 4 tundi enne süstimist, momendil süstimist ja 4h pärast süstimist, süstib õhtul. Patsiente tuleb õpetada õige süstimise tehnika.

Ravimit on võimalik ajutiselt tühistada, kui transaminaaside aktiivsus on kergelt tõusnud, enne kui see jõuab baasjooneni, mille järel ravi jätkatakse veerandist täisannusest, suurendades veelgi annust sõltuvalt taluvusest. Transaminaaside taseme püsiv ja suur tõus (10 ja enam korda suurem kui normaalne) vajab ravimi tühistamist.

On näidatud, et patsiendid, kellel esineb püsiv ravi 1 aasta jooksul koos ägenemisega või muu haigusseisundi halvenemine, uurivad neutraliseerivaid antikehi (katsekomplekt on saadaval Velekhi laboris). Kaks positiivset tulemust koos 3-minutilise intervalliga näitavad neutraliseerivate antikehade tootmist.

Antidepressantidega ja psühhoteraapiaga saab parandada depressiooni. Selektiivsetel serotoniini tagasihaarde inhibiitoritel võib olla eelis, kuna need võivad põhjustada väheseid probleeme.

Süstekoha kerge reaktsiooniga võib ravi jätkata. Korralikult peaks kvalifitseeritud tervishoiutöötaja kontrollima süstimise õigsust. Süstekoha naha nekroos või teised süstekoha ekspressioonireaktsioonid (nt fastsiit) nõuavad ravimi ajutist või täielikku katkestamist.

CINF / f neutraliseerivad antikehad. Nii INFBeta1b kui INFP1a manustamisel ilmnevad neutraliseerivad antikehad. Kliinilistes uuringutes avastati 38% INFBeta1b-ga ravitud patsientidest neutraliseerivaid antikehi. Antikehadega patsientide ägenemiste esinemissagedus on platseeboga ravitud rühmas ägenemiste esinemissagedusega võrdne või suurem. Neutraliseerivate antikehadega patsientide protsent on 1,6 MIU ja 8 MME annustes INFBb 1b-ga ravitud patsientidel ligikaudu sama. Antikehadega patsientidel esines kõrvaltoime sagedusega, mida antikehadega patsiendid ei avastatud. INFB-ga ravitavatel patsientidel on soovitatav viia läbi uuring antikehade neutraliseerimiseks juhtudel, kui see kestab 1 aasta, sagedane haiguse ägenemine või progresseerumine. Kui esialgse uuringu tulemus oli positiivne või küsitav, soovitatav järelkontroll oli pärast 3 kuud.

INFB1a ravis tuvastati 14% -l patsientidest 1 aasta lõpuks neutraliseerivate antikehade ja uuringu teise aasta lõpuks 22% patsientidest ja ainult 4% platseeborühmas osalenud patsientidest. Esialgsete andmete kohaselt tuvastatakse antikehade neutraliseerimisel ka INFB1a tõhusus nii kliinilises kui ka MRI-uuringus.

Märgiti, et INFBb ravi alguses suureneb ägenemiste tekkerisk, mis võib olla tingitud INF sekretsiooni indutseerimisest. See eeldus põhineb andmetel, mis näitavad INF-sekreteerivate mononukleaarsete rakkude arvu suurenemist perifeerses veres, mis on tuvastatud esimesel 2 kuul pärast INFBb 1b ravi alustamist. Esimesel 3 kuul näitab INF 1a ravi ka ägenemiste esinemissageduse suurenemist ja uute fookuste esilekutsumist MRI puhul. INFIb kliinilises uuringus täheldati ägenemiste sageduse vähenemist alles 2 kuud pärast ravi algust.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]