Aplastilise aneemia patogenees

Arvukatel kultuurilistel, elektronmikroskoopilistel, histoloogilistel, biokeemilistel ja ensümaatilistel uurimismeetoditel põhinevate tänapäevaste kontseptsioonide kohaselt on aplastilise aneemia patogeneesis olulised kolm peamist mehhanismi: pluripotentsete tüvirakkude (PSC) otsene kahjustus, tüviraku mikrokeskkonna muutused ja sellest tulenev selle funktsiooni pärssimine või häirimine; ning immunopatoloogiline seisund.

Kaasaegsete kontseptsioonide kohaselt on pantsütopeenia põhjuseks rakulisel ja kineetilisel tasandil PSC-de ja küpsemate erütro-, müelo- ja trombotsütopoeesi eellasrakkude arvu oluline vähenemine. Teatud rolli mängib ka jääktüvirakkude kvalitatiivne defekt, mis väljendub nende võimetuses toota piisaval arvul küpseid järglasi. PSC-de defekt on primaarne häire, mis avaldub või süveneb erinevate etioloogiliste tegurite mõjul. PSC-de defekti esmasus aplastilise aneemia patogeneesi juhtiva tegurina põhineb luuüdirakkude kolooniate moodustamise võime järsu vähenemise tuvastamisel patsientidel, mis püsib ka kliinilise ja hematoloogilise remissiooni perioodil, ning morfoloogiliselt defektsete hematopoeetiliste rakkude tuvastamisel, mis näitab PSC-de funktsionaalset alaväärsust. On kindlaks tehtud, et kui PSC tase langeb normist enam kui 10%, tekib diferentseerumis- ja proliferatsiooniprotsesside tasakaalustamatus, kusjuures domineerib diferentseerumine, mis tõenäoliselt seletab luuüdi kolooniate moodustamise võime vähenemist. PSC defekti esmasust aplastilise aneemia korral kinnitavad järgmised faktid:

• Aplastilise aneemia teke on võimalik kloramfenikooli (levomütsetiini) võtmise taustal, mis pärsib pöördumatult aminohapete lisamist mitokondriaalsetesse valkudesse ja RNA sünteesi luuüdi eellasrakkudes, mis viib nende proliferatsiooni ja diferentseerumise häireni;
• kiirgusdoosi tagajärjel sureb osa PSC-st ja kiiritatud isikute tüvirakkudes tekkinud muutused võivad olla aplastilise aneemia põhjuseks;
• Allogeense luuüdi siirdamise efektiivsus aplastilise aneemia korral on tõestatud;
• Aplastilise aneemia ja klonaalsete haiguste seos on kinnitust leidnud - aplastilise aneemia võimalik muundumine paroksüsmaalseks öiseks hemoglobinuuriaks, müelodüsplastiliseks sündroomiks ja ägedaks müeloblastiliseks leukeemiaks on võimalik.

Praegu arvatakse, et hematopoeetiliste eellasrakkude hulga vähenemist vahendab programmeeritud rakusurma mehhanism (apoptoos). Hematopoeetiliste aplaasiate tekke põhjuseks on tõenäoliselt tüvirakkude suurenenud apoptoos. Tüvirakkude suurenenud vastuvõtlikkus apoptoosile võib olla kaasasündinud (sellist mehhanismi on oletatud kaasasündinud aplaasiate puhul) või indutseeritud proapoptootiliste geenide hüperekspressiooni poolt immuunvastuse aktiveeritud osalejate poolt (idiopaatilised aplaasiad, aplaasiad pärast doonorlümfotsüütide infusiooni) või müelotoksiliste efektide (γ-kiirgus) poolt. On kindlaks tehtud, et eellasrakkude hulga vähenemise kiirus ja apoptoosi spetsiifilised efektormehhanismid erinevad AA erinevates variantides.

Aplastilise aneemia patogeneesi oluline aspekt on hematopoeetilise mikrokeskkonna patoloogia. Võimalik on hematopoeetilise mikrokeskkonna rakkude primaarne defekt, mida tõendab luuüdi fibroblastide kolooniat moodustava funktsiooni vähenemine ja luuüdi strooma mikrokeskkonna rakkude ultrastruktuuriliste ja ultratsütokeemiliste näitajate muutus. Seega täheldatakse aplastilise aneemiaga patsientidel koos täieliku rasvase degeneratsiooniga muutusi, mis on ühised kõigile strooma rakkudele, olenemata nende lokaliseerimisest luuüdi parenhüümis. Lisaks leiti mitokondrite, ribosoomide ja polüsoomide sisalduse suurenemine rakkude tsütoplasmas. Võimalik on luuüdi strooma funktsiooni defekt, mis viib strooma rakkude võime vähenemiseni hematopoeetiliste kasvufaktorite sekreteerimiseks. Viirused mängivad olulist rolli hematopoeetilise mikrokeskkonna muutmisel. On teada, et on olemas viiruste rühm, mis on võimeline mõjutama luuüdi rakke - need on C-hepatiidi viirus, dengue viirus, Epsteini-Barri viirus, tsütomegaloviirus, parvoviirus B19, inimese immuunpuudulikkuse viirus. Viirused võivad hematopoeetilisi rakke mõjutada nii otseselt kui ka hematopoeetilise mikrokeskkonna muutuste kaudu, mida tõendab elektronmikroskoopia abil peaaegu kõigi stroomarakkude tuumades mitmete patoloogiliste kaasamiste tuvastamine. Püsivad viirusosakesed on võimelised mõjutama rakkude geneetilist aparaati, moonutades seeläbi geneetilise teabe edastamise piisavust teistele rakkudele ja häirides rakkudevahelisi interaktsioone, mis võivad olla pärilikud.

Aplastilise aneemia tekke immunoloogilised mehhanismid on olulised. On kirjeldatud mitmesuguseid immuunnähtusi, mis võivad olla suunatud hematopoeetilisele koele: T-lümfotsüütide suurenenud aktiivsus (peamiselt CD8 fenotüübi korral) koos interleukiin-2 suurenenud tootmise ja interleukiin-1 pärssimisega, loomulike tapjarakkude aktiivsuse pärssimine, monotsüütide küpsemise halvenemine makrofaagideks, interferooni suurenenud tootmine ja võimalik, et ka antikehade olemasolu, mis pärsivad kolooniaid moodustavate rakkude aktiivsust. On teatatud DR2 histosobivusantigeenide suurenenud ekspressioonist ja tuumorinekroosifaktori, mis on potentsiaalne vereloome inhibiitor, taseme tõusust. Need immunoloogilised muutused viivad vereloome pärssimiseni ja aitavad kaasa vereloome aplaasia tekkele.

Seega põhineb aplastilise aneemia areng multifaktoriaalsetel patoloogilistel mehhanismidel.

Kahjustava toime tagajärjel toimub aplastilise aneemiaga patsientide luuüdis mitmeid olulisi muutusi. Paratamatult väheneb prolifereeruvate vereloomerakkude sisaldus, mis viib luuüdi rakulisuse (tuumastumise) erineval määral vähenemiseni, samuti luuüdi asendumiseni rasvkoega (rasvane infiltratsioon), lümfoidsete elementide ja stroomarakkude arvu suurenemiseni. Rasketel juhtudel kaob vereloomekude peaaegu täielikult. On teada, et aplastilise aneemia korral lüheneb erütrotsüütide eluiga, mis on tavaliselt tingitud üksikute erütroidensüümide aktiivsuse vähenemisest, samas kui haiguse ägenemise ajal täheldatakse loote hemoglobiini taseme tõusu. Lisaks on kindlaks tehtud, et toimub erütroidrakkude intramedullaarne hävimine.

Leukopoeesi patoloogia avaldub granulotsüütide arvu vähenemises ja nende funktsiooni rikkumises, lümfoidbasseinis toimuvad struktuurimuutused koos lümfotsüütide kineetika rikkumisega. Humoraalse immuunsuse (immunoglobiinide G ja A kontsentratsioon) ja mittespetsiifiliste kaitsefaktorite (beeta-lüsiinid, lüsosüüm) näitajate vähenemine. Trombopoeesi häire avaldub trombotsütopeenias, megakarüotsüütide arvu järsus vähenemises luuüdis, mitmesugustes morfoloogilistes muutustes. Trombotsüütide eluiga on mõõdukalt lühenenud.

Päriliku aplastilise aneemia patogeneesis omistatakse suurt tähtsust geneetilistele defektidele ja ebasoodsate mõjude mõjule embrüogeneesi algstaadiumis. Praegu on kindlaks tehtud, et päriliku aplastilise aneemia esinemine on seotud PSC suurenenud kaasasündinud kalduvusega apoptoosile. Fanconi aneemia võib pärida autosomaalselt retsessiivselt; umbes 10-20% patsientidest on sündinud veresuguluspartnerlustest. Fanconi aneemiaga lastel läbi viidud tsütogeneetilised uuringud näitasid kromosoomistruktuuri selgeid muutusi mitmesuguste kromosoomaberratsioonide (kromatiidide katkemised, lüngad, ümberkorraldused, vahetused, endoreduplikatsioonid) näol, mis on põhjustatud muutustest 1. ja 7. kromosoomis (täielik või osaline deletsioon või transformatsioon). Varem arvati, et Fanconi aneemia patogenees põhineb DNA parandamise defektil, kuna Fanconi aneemia diagnoosimiseks kasutatakse paljusid klastogeenideks nimetatavaid aineid, mis viitab ülalmainitud mehhanismile. Need ained (mitomütsiin C, diepoksübutaan, lämmastiksinep) kahjustavad DNA-d, põhjustades ahelatevahelisi ristsidemeid, ahelasiseseid ristsidemeid ja katkemisi. Praegu on alternatiivne hüpotees, et Fanconi aneemiaga rakkude suurenenud tundlikkus mitomütsiin C suhtes on tingitud hapnikuradikaalide põhjustatud kahjustustest, mitte DNA ristseoste kõrvalekalletest. Hapniku vabade radikaalide hulka kuuluvad superoksiidi anioon, vesinikperoksiid ja hüdroksüülradikaal. Need on mutageenid ja eriti hüdroksüülioon võib põhjustada kromosomaalseid kõrvalekaldeid ja DNA katkemisi. Hapniku vabade radikaalide eemaldamiseks ja rakkude kaitsmiseks kahjustuste eest on olemas mitmesugused detoksifitseerimismehhanismid. Nende hulka kuuluvad ensümaatilised süsteemid superoksiiddismutaas (SOD) ja katalaas. SOD-i või katalaasi lisamine Fanconi aneemiaga patsientide lümfotsüütidele vähendab kromosoomikahjustusi. Rekombinantse SOD-i abil läbi viidud kliinilised uuringud on näidanud, et selle manustamine vähendab mõnel juhul katkemiste arvu. Saadud andmed olid aluseks hapniku vabade radikaalide rolli uuesti läbivaatamisele Fanconi aneemiaga patsientide rakkude suurenenud tundlikkuse olemasolul mitomütsiin C suhtes ja apoptoosi rolli uurimisele selles olukorras. Mitomütsiin C eksisteerib inaktiveeritud olekus ja oksiidina. Paljud raku ensüümid võivad katalüüsida ühe elektroni kadu mitomütsiin C molekulis, mis muutub väga aktiivseks. Madalate hapnikukontsentratsioonide korral, mis esinevad hüpoksiliste rakuliinide rakkudes, reageerib mitomütsiin C DNA-ga ja viib ristsidemete moodustumiseni. Kõrgete hapnikukontsentratsioonide korral, mis on normaalsele rakukultuurile tüüpilised, oksüdeerub mitomütsiin C aga hapniku poolt üle, moodustades hapnikuvabu radikaale, ja selle võime DNA-d ristsiduda väheneb oluliselt. Spetsiaalsete uurimissüsteemide abil läbi viidud apoptoosi uuringud on näidanud, et madalate (5%) hapnikukontsentratsioonide korral ei ole normaalsete rakkude ja Fanconi aneemiaga patsientide rakkude apoptoosi raskusastmes erinevusi. Kõrgete hapnikukontsentratsioonide korral (20%)mis mitomütsiin C mõjul soodustavad vabade radikaalide teket, on Fanconi aneemiaga patsientide rakkudes apoptoos selgemini väljendunud ja kvalitatiivselt erinev kui normaalsetes rakkudes.

Blackfan-Diamondi aneemia puhul on kindlaks tehtud, et haigus ei ole seotud ei mikrokeskkonna võime kaotusega toetada erütropoeesi ega immuunvastusega erütroidi prekursorite vastu (seda hüpoteesi toetavad uuringud on näidanud vereülekandest sõltuvat alloimmuniseerimist). Blackfan-Diamondi aneemia tekke kõige tõenäolisem hüpotees on signaaliülekande mehhanismide või transkriptsioonifaktorite rakusisene defekt varajase vereloome staadiumis (varaseim erütroidi prekursor või pluripotentsed tüvirakud). Sellised muutused võivad viia erütroidrakkude suurenenud tundlikkuseni apoptoosi suhtes: in vitro kultiveerimisel ilma erütropoetiinita sisenevad sellised rakud programmeeritud rakusurma kiiremini kui kontrollrühma indiviidide normaalsed rakud.

Blackfan-Diamondi aneemia geneetika: enam kui 75% juhtudest on juhuslikud, 25%-l patsientidest on mutatsioon 19ql3 kromosoomides asuvas ribosomaalses valkus S19 kodeerivas geenis. Selle mutatsiooni tagajärjeks on Blackfan-Diamondi aneemia teke. Geenimutatsiooni on leitud nii juhuslikel kui ka perekondlikel aneemia juhtudel, kui ühes perekonnas on mitu selle aneemiaga patsienti. Perekondlike juhtumite hulka kuulub selge domineeriv aneemia pärandumine probandil ja ühel vanematest või anomaaliate esinemine üksteise järel sündinud õdedel-vendadel; ei saa välistada autosomaalselt retsessiivsete ja X-seotud pärandumisliikide võimalust. Enamikul Blackfan-Diamondi aneemiaga patsientidest leiti juhuslikke anomaaliaid, näiteks 1. ja 16. kromosoomi anomaaliad.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]