Avix

Avixit määratakse vajadusel aterotrombootiliste ilmingute vältimiseks.

Näidustused Avixa

Avixit määratakse aterotrombootiliste ilmingute vältimiseks järgmistel juhtudel:

• patsiendid, kellel on olnud müokardiinfarkt (Avixit määratakse kohe mitu päeva ja kolmkümmend viis päeva), isheemiline insult (ravi on ette nähtud nädalaks ja kuueks kuuks) ning ka siis, kui diagnostika on näidanud, et perifeersetes arterites on haigus;
• patsiendid, kellel on ST-segmendi elevatsioonita äge koronaarsündroom (ebastabiilne stenokardia või Q-laineta müokardiinfarkt). See hõlmab ka patsiente, kellele on protseduuri, näiteks perkutaanse koronaarangioplastika käigus paigutatud stent koos atsetüülsalitsüülhappega;
• patsiendid, kellel on standardse ravimravi ajal tekkinud äge müokardiinfarkt ST-segmendi elevatsiooniga (atsetüülsalitsüülhape kombinatsioonis), kui on näidustatud trombolüütiline ravi.

Vabastav vorm

Ravim Avix on saadaval kilekattega tablettide kujul.

Farmakodünaamika

Klopidogreel pärsib selektiivselt adenosiindifosfaadi (ADP) seondumist trombotsüütide retseptoriga ja järgnevat ADP-vahendatud GPIIb/IIIa kompleksi aktivatsiooni, pärssides seeläbi trombotsüütide agregatsiooni. Trombotsüütide agregatsiooni pärssimiseks on vajalik klopidogreeli biotransformatsioon.

Klopidogreel pärsib ka trombotsüütide agregatsiooni, mida mõjutavad teised agonistid, blokeerides vabanenud ADP poolt suurendatud trombotsüütide aktivatsiooni.

Klopidogreel muudab pöördumatult trombotsüütide ADP retseptoreid. Selle tagajärjel muutuvad trombotsüüdid jäädavalt (nii kaua, kui muutunud trombotsüütide partii eksisteerib). Normaalne trombotsüütide funktsioon taastub, kui need on täielikult uuenenud. Korduva annuse 75 mg päevas korral tekkis ADP poolt põhjustatud trombotsüütide agregatsiooni oluline pärssimine esimesest päevast alates. Tulemused suurenesid pidevalt ja stabiliseerusid kolme päeva kuni nädala jooksul. Püsiseisundit iseloomustas keskmine pärssimise tase, mida täheldati annuse 75 mg päevas kasutamisel ja mis oli vahemikus 40% kuni 60%. Trombotsüütide agregatsiooni seisund ja veritsusaeg taastusid järk-järgult algväärtustele, enamasti viie päeva jooksul pärast ravi lõpetamist.

Farmakokineetika

Klopidogreel imendub kiiresti pärast korduvaid suukaudseid annuseid kuni 75 mg. Siiski jääb lähteühend plasmas väga madalale kontsentratsioonile, alla kvantifitseerimisläve (0,00025 mg/l) 2 tunni pärast. Nagu klopidogreeli uriinierituse tulemused näitavad, imendub organismis vähemalt pool sellest. Maks metaboliseerib klopidogreeli ulatuslikult. Peamine metaboliit, mis moodustab 85% ühendist, ringleb plasmas. See metaboliit on karboksüülhappe derivaat ja on inaktiivne. Selle metaboliidi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ühe tunni jooksul pärast manustamist. Maksimaalne tase on ligikaudu 3 mg/l pärast 75 mg suukaudse annuse manustamist. Aktiivne metaboliit, tiooli derivaat, saadakse pärast klopidogreeli oksüdeerimist 2-okso-klopidogreeliks, millele järgneb hüdrolüüs. Oksüdatsioonietappi reguleerivad peamiselt tsütokroom P450 isoensüümid 2B6 ja 3A4 ning vähemal määral 1A1, 1A2 ja 2C19.

[ 1 ]

Annustamine ja manustamine

Avixi standardannus on 75 mg üks kord päevas. Ägeda koronaarsündroomi korral ilma ST-segmendi elevatsioonita (ebastabiilse stenokardia või müokardiinfarkti esinemine ilma Q-laine EKG-s) on esimesed ühekordsed küllastusannused 300 mg, seejärel võetakse 75 mg üks kord päevas (lisaks atsetüülsalitsüülhape 75–325 mg päevas). Atsetüülsalitsüülhappe suured annused võivad põhjustada verejooksu, seega ei ole soovitatav seda võtta suuremates kogustes kui 100 mg. Ravi kestus on igal konkreetsel juhul erinev; optimaalset varianti pole tänaseni kindlaks tehtud. Meditsiinipraktikas on sageli juhtumeid, kus Avixi ravi kestab aasta ja maksimaalne efekt saavutatakse kolm kuud pärast ravimi esimest annust. Ägeda ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarktiga patsiendid peaksid võtma Avixit 75 mg päevas, algselt ühekordse küllastusannusena 300 mg koos atsetüülsalitsüülhappega (koos trombolüütikumidega või ilma). Kui patsient on üle seitsmekümne viie aasta vana, klopidogreeli küllastusannust ei kasutata. Kombineeritud ravi tuleb alustada niipea kui võimalik pärast sümptomite ilmnemist ja selle kestus peaks olema vähemalt üks kuu. Kui klopidogreeli kombineeritakse atsetüülsalitsüülhappega kauem kui kuu aega, ei ole selle haiguse mõju meditsiinipraktikas veel uuritud.

[ 5 ], [ 6 ]

Kasutamine Avixa raseduse ajal

Tänapäeval ei ole tänapäeva teadus Avixi mõju raseduse kulgemisele veel uuritud, seega ei soovita arstid seda ravimit raseduse ajal võtta. Ravimi emapiima sattumise peensusi ei ole uuritud, seega ei tohiks Avixit võtta ka imetamise ajal.

Vastunäidustused

Ravimi Avix kasutamise vastunäidustused on järgmised:

• ülitundlikkus ravimi komponentide suhtes;
• raske maksapuudulikkus;
• äge verejooks (peptiline haavand, koljusisene hemorraagia);
• pärilik galaktoosi talumatus, Lapp-laktaasi puudulikkus, glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon;
• lapse kandmise ja imetamise periood;
• Ravim on lastele vastunäidustatud.

[ 2 ]

Kõrvalmõjud Avixa

Ravimi kõige sagedasem kõrvaltoime on verejooks.

Kõrvaltoimete liigitamiseks kasutatakse järgmisi kategooriaid: sageli (üks kord 100-st kuni üks kord kümnest), mõnikord (üks kord tuhandest kuni üks kord sajast), harva (üks kord kümne tuhandest – üks kord tuhandest) ja väga harva (üks kord enam kui kümne tuhandest).

Avixi kõrvaltoimed, mis on liigitatud erinevate organsüsteemide kaupa.

Avixi kõrvaltoimed vere- ja lümfisüsteemile:

• harva võib täheldada trombotsütopeeniat, leukopeeniat ja eosinofiiliat;
• neutropeenia on haruldane, nagu ka raske neutropeenia;
• väga harv – trombootilise trombotsütopeenilise purpura, aplastilise aneemia, pantsütopeenia, agranulotsütoosi, raske trombotsütopeenia, granulotsütopeenia, aneemia esinemine.

Avixi kõrvaltoimed immuunsüsteemile:

• Seerumitõve ja anafülaktoidsete reaktsioonide juhtumid on väga haruldased.

Avixi kõrvaltoimete hulka võivad kuuluda psühhiaatrilised häired:

• väga harva võivad esineda hallutsinatsioonid ja segasus.

Avixi kõrvaltoimed närvisüsteemile:

• harva, ravimi võtmise tagajärjel võib patsiendil tekkida koljusisene verejooks (äärmiselt harvadel juhtudel on võimalik surmaga lõppeda), peavalu, paresteesia, pearinglus;
• väga harva võivad ravimi kõrvaltoimed avalduda maitsetundlikkuse muutustena.

Ravimi Avix kõrvaltoimed võivad ilmneda silma patoloogiates:

• Silmamunade piirkonnas (konjunktiivi, silmamuna, võrkkesta olemasolu) verejooksu ei ole sageli näha.

Avixi kõrvaltoimed kõrva ja labürindi patoloogiate korral:

• pearinglus on haruldane.

Avixi kõrvaltoimed, mis põhjustavad veresoonkonna häireid:

• ravimi võtmise tagajärjel on hematoomid tavalised;
• Väga harva esineb märkimisväärseid verejookse, haavade verejooksu, vaskuliiti ja arteriaalset hüpotensiooni.

Ravimi Avix kõrvaltoimed - hingamisteede, rindkere ja mediastiinumi häired:

• ninaverejooksud on tavalised;
• Väga harvadel juhtudel on võimalik hingamisteede verejooks (hemoptüüs, kopsuverejooks), bronhospasm ja interstitsiaalne pneumoniit.

Ravimi Avix kõrvaltoimed, mis avalduvad seedetrakti häiretes:

• Seedetrakti verejooks, kõhulahtisus, kõhuvalu ja düspepsia on tavalised
• kategoorias "harva" on märgitud mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandid, gastriit, oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus, kõhupuhitus jne;
• harva - retroperitoneaalsed hemorraagiad;
• väga harva võivad esineda seedetrakti ja retroperitoneaalne verejooks (isegi surmaga lõppev), pankreatiit, koliit (haavandiline või lümfotsütaarne) ja stomatiit.

Ravimi Avix kõrvaltoimed, mis mõjutavad hepatobiliaarset süsteemi:

• väga harv - ägeda maksapuudulikkuse ilmingud, hepatiit, maksafunktsiooni testide kõrvalekalded

Ravimi Avix kõrvaltoimed, mis mõjutavad nahka ja nahaalust kude:

• nahaalused hemorraagiad on sagedased;
• Harvad lööbe, sügeluse, nahasisese hemorraagia (purpura) ilmingud;
• Väga harvadel juhtudel esinevad bulloosne dermatiit (toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom, multiformne erüteem), angioödeem, nahalööve, urtikaaria, ekseem ja lihhen planus.

Ravimi Avix kõrvaltoimed, mis mõjutavad lihasluukonda, sidekoe ja luukoe:

• väga harva on võimalik lihasluukonna hemorraagiate (hemartroosi), artriidi, artralgia ja müalgia esinemine.

Ravimi Avix kõrvaltoimed, mis mõjutavad neerude ja kuseteede tööd:

• hematuuria on haruldane;
• Glomerulonefriidi ilmingud ja kreatiniini taseme tõus vereringesüsteemis on väga haruldased.

Ravimi Avix kõrvaltoimed, mis avalduvad üldises seisundis ja reaktsioonides manustamise ajal:

• Süstekohal esineb sageli veritsust;
• Avixi võtvatel patsientidel on palavik väga haruldane.

Avixi kõrvaltoimed, mis mõjutasid laboratoorseid analüüse:

• harvadel juhtudel võib verejooksu aeg pikeneda ning patsiendi kehas neutrofiilide ja trombotsüütide arv väheneda.

[ 3 ], [ 4 ]

Üleannustamine

Kuna Avixi peamine kõrvaltoime on verejooks, võib ravimi ja seega ka selle peamise toimeaine – klopidogreeli – üledoos põhjustada verejooksu kestuse pikenemist ja hilisemate tüsistuste teket. Kui ravimi võtmine põhjustas verejooksu, on vaja võtta asjakohaseid meetmeid selle kõrvaldamiseks. Tänapäeva meditsiinis ei ole klopidogreelile seni teadaolevat vastumürki. Sellistel juhtudel, kui on vaja kiiresti peatada pikaajaline verejooks, võib teha trombotsüütide ülekande, mis viib klopidogreeli toime vähenemiseni.

Koostoimed teiste ravimitega

Klopidogreelil on omadus muutuda CYP2C19 mõjul aktiivseks metaboliidiks. Seega, kui kasutatakse selle ensüümi aktiivsust vähendavaid ravimeid, väheneb klopidogreeli aktiivse metaboliidi kontsentratsioon plasmas ja vastavalt väheneb Avixi kliiniline efektiivsus.

Kui ravim pärsib CYP2C19 aktiivsust, ei tohiks seda koos Avixiga võtta.

Prootonpumba inhibiitoreid ei tohiks Avixiga samaaegselt kasutada, välja arvatud erandjuhtudel.

Praeguseks ei ole tõendeid selle kohta, et seedetraktis happe tootmist vähendavad ravimid, näiteks H2-blokaatorid või antatsiidid, mõjutaksid klopidogreeli trombotsüütidevastast toimet.

Omeprasool, esomeprasool, fluvoksamiin, fluoksetiin, moklobemiid, vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin, tsiprofloksatsiin, tsimetidiin, karbamasepiin, okskarbasepiin ja kloramfenikool toimivad CYP2C19 aktiivsust pärssides.

Mis puutub varfariini, siis klopidogreeli koosmanustamine ei ole soovitatav, kuna see võib põhjustada intensiivsemat verejooksu.

IIb/IIIa inhibiitorite puhul suureneb patsientidele trauma, operatsiooni või muude patoloogiliste seisundite tõttu verejooksu risk.

Atsetüülsalitsüülhape ei muuda klopidogreeli vahendatud trombotsüütide agregatsiooni pärssimist, kuid klopidogreel suurendab atsetüülsalitsüülhappe toimet kollageeni poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsioonile. Kui aga 500 milligrammi atsetüülsalitsüülhapet manustati samaaegselt kaks korda päevas, ei täheldatud klopidogreeli tõttu verejooksu kestuse olulist pikenemist. Klopidogreel ja atsetüülsalitsüülhape võivad farmakodünaamiliselt koostoimeid tekitada, mille korral atsetüülsalitsüülhape võib mõjutada verejooksu riski suurenemist. Seetõttu tuleb neid kahte ravimit samaaegselt võtta äärmise ettevaatusega.

Kui klopidogreeli kasutatakse koos hepariiniga, ei ole vaja viimase annust muuta, samuti ei muutu hepariini mõju vere hüübimisele. Klopidogreel ja hepariin võivad farmakodünaamikas omavahel suhelda, mistõttu suureneb verejooksu oht. Seetõttu tuleb neid kahte ravimit samaaegselt võtta ettevaatusega.

Ägeda müokardiinfarkti korral, kui klopidogreeli ja fibriinspetsiifilisi või fibriinmittespetsiifilisi trombolüütilisi aineid ja hepariini samaaegselt kasutatakse, tekib kliiniliselt oluline verejooks sama sageli kui trombolüütiliste ainete ja hepariini koosmanustamisel atsetüülsalitsüülhappega.

Klopidogreeli ja naprokseeni samaaegsel kasutamisel võib suureneda varjatud seedetrakti verejooks. Klopidogreeli koostoimet teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega ei ole aga piisavalt uuritud, seega pole praegu selge, kas mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamisel suureneb seedetrakti põletiku tõenäosus. Seetõttu tuleb mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, sealhulgas COX-2 inhibiitorite, kasutamisel koos klopidogreeliga olla ettevaatlik.

Klopidogreeli samaaegsel manustamisel atenolooli, nifedipiini või mõlemaga ei ole täheldatud kliiniliselt olulisi farmakodünaamilisi koostoimeid. Lisaks jääb klopidogreeli farmakodünaamika suures osas samaks isegi fenobarbitaali, tsimetidiini või östrogeenide samaaegsel manustamisel. Klopidogreeli farmakokineetikas ei muutusi digoksiini ja teofülliiniga koosmanustamisel ei esine. Antatsiidid ei mõjuta klopidogreeli imendumist. Tsütokroom P4502C9 aktiivsuse pärssimist võivad põhjustada klopidogreeli karboksüülmetaboliidid. On võimalik fenütoiini ja tolbutamiidi, samuti P4502C9 poolt metaboliseeritavate mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemine. Klopidogreeli on ohutu kombineerida fenütoiini ja tolbutamiidiga.

Oleme kirjeldanud Avixi osaks oleva klopidogreeli spetsiifilisi koostoimeid. Muud andmed klopidogreeli koostoime kohta mõnede teiste ravimitega, mida tavaliselt aterotrombootiliste haiguste raviks välja kirjutatakse, praegu puuduvad.

On olnud palju juhtumeid, kus patsientidele on välja kirjutatud mitmesuguseid sobivaid ravimteraapiaid koos diureetikumide, beetablokaatorite, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite, kaltsiumi antagonistide, kolesterooli alandavate ravimite, koronaarveresooni laiendajate, diabeedivastaste ravimite (sh insuliini), epilepsiavastaste ravimite, hormoonasendusravi ja glükoproteiin IIb/IIIa antagonistidega, kuid kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid ei ole täheldatud.

[ 7 ]

Ladustamistingimused

Ravimit tuleb hoida lastele kättesaamatus kohas temperatuuril 15–30 °C.

Säilitusaeg

Ravimi Avix kõlblikkusaeg on kaks aastat.