Barbituraadid

Barbituraadid on barbituurhappe derivaadid. Alates nende loomisest ja praktikas kasutuselevõtust 1903. aastal on neid laialdaselt kasutatud kogu maailmas uinutite ja krambivastaste ainetena. Anestesioloogia praktikas on neid kasutatud kauem kui teisi intravenoosseid anesteetikume.

Viimastel aastatel on nad andnud teed domineerivale hüpnootilisele positsioonile, mida nad hoidsid mitu aastakümmet. Praegu piirdub anesteesias kasutatavate barbituraatide loetelu naatriumtiopentaali, metoheksitaali ja heksobarbitaaliga. Naatriumtiopentaal oli anesteesia induktsiooni standardne hüpnootikum alates 1934. aastast kuni propofooli kasutuselevõtuni 1989. aastal. Fenobarbitaali (vt III jagu), mida manustatakse suu kaudu, saab kasutada premedikatsioonina.

Barbituraatide klassifitseerimine toimeaja järgi ei ole täiesti õige, kuna isegi pärast ülilühitoimeliste ravimite kasutamist püsivad nende jääkkontsentratsioon plasmas ja toime mitu tundi. Lisaks muutub toime kestus infusiooni manustamisel oluliselt. Seetõttu on õigustatud barbituraatide klassifitseerimine ainult barbituurhappe süsinikuaatomite keemilise asendamise olemuse järgi. Oksübarbituraadid (heksobarbitaal, metoheksitaal, fenobarbitaal, pentobarbitaal, sekobarbitaal) säilitavad hapnikuaatomi teise süsinikuaatomi positsioonil. Tiobarbituraatides (naatriumtiopentaal, tiamülaal) on see aatom asendatud väävliaatomiga.

Barbituraatide toime ja aktiivsus sõltuvad suuresti nende struktuurist. Näiteks barbituraatide tsükli süsinikuaatomite 2. ja 5. positsiooni ahela hargnemise aste määrab hüpnootilise toime tugevuse ja kestuse. Seetõttu on tiamülaal ja sekobarbitaal tugevamad kui naatriumtiopentaal ja toimivad kauem. Teise süsinikuaatomi asendamine väävliaatomiga (väävlistamine) suurendab rasvade lahustuvust ja muudab seetõttu barbituraadid tugevaks hüpnootikumiks, millel on kiire algus ja lühem toimeaeg (naatriumtiopentaal). Lämmastikuaatomi metüülrühm määrab ravimi lühikese toimeaja (metoheksital), kuid põhjustab suuremat erutusreaktsioonide tõenäosust. Fenüülrühma olemasolu aatomi 5. positsioonis annab suurenenud krambivastase toime (fenobarbitaal).

Enamikul barbituraatidel on stereoisomeerid, mis tulenevad pöörlemisest ümber 5. süsinikuaatomi. Sama võimega tungida kesknärvisüsteemi ja sarnase farmakokineetikaga on naatriumtiopentaali, tiamülaali, pentobarbitaali ja sekobarbitaali 1-isomeerid peaaegu 2 korda tugevamad kui d-isomeerid. Metoheksitalil on 4 stereoisomeeri. Beeta-1-isomeer on 4-5 korda tugevam kui α-1-isomeer. Kuid beeta-isomeer põhjustab liigset motoorset aktiivsust. Seetõttu tekivad kõik barbituraadid ratseemiliste segudena.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barbituraadid: koht teraapias

Praegu kasutatakse barbituraate peamiselt anesteesia esilekutsumiseks. Heksobarbitaali ja metoheksitaali manustatakse tavaliselt 1% lahusena ning naatriumtiopentaali 1–2,5% lahusena. Kliinilistel ja EEG tunnustel põhinev teadvusekaotus ei kajasta anesteesia sügavust ja sellega võib kaasneda hüperrefleksia. Seetõttu tuleks traumaatiliste manipulatsioonide, sealhulgas trahhea intubatsiooni, korral lisaks kasutada ka teisi ravimeid (opioide). Metoheksitaali eeliseks on kiirem teadvuse taastumine pärast manustamist, mis on oluline ambulatoorsetes tingimustes. Kuid see põhjustab müokloonust, luksumist ja muid erutusnähte sagedamini kui naatriumtiopentaal.

Barbituraate kasutatakse tänapäeval anesteesia säilitamise komponendina harva. Selle põhjuseks on kõrvaltoimete esinemine ja sobimatu farmakokineetika. Neid saab kasutada monoanesteetikumina kardioversioonil ja elektrokonvulsiivravis. BD tulekuga on barbituraatide kasutamine premedikatsiooniainetena järsult piiratud.

Intensiivravi osakonnas (ICU) kasutatakse barbituraate krampide ennetamiseks ja leevendamiseks, neurokirurgilistel patsientidel koljusisese rõhu alandamiseks ja harvemini rahustitena. Barbituraatide kasutamine sedatsiooni saavutamiseks ei ole valu korral õigustatud. Mõnel juhul kasutatakse barbituraate psühhomotoorse agitatsiooni leevendamiseks.

Loomkatsed on näidanud, et barbituraatide suured annused põhjustavad keskmise arteriaalse rõhu, keskmise kontsentratsiooni (MC) ja PM02 langust. Methoheksitalil on ainevahetusele ja vasokonstriktsioonile väiksem mõju kui naatriumtiopentaalil ning see toimib ka lühemat aega. Ajuarteri oklusiooni loomisel vähendavad barbituraadid infarktitsooni, kuid ei ole insuldi ega südameseiskuse korral kasulikud.

Inimestel pakkus naatriumtiopentaal annuses 30–40 mg/kg kehakaalu kohta kaitset südameklapioperatsioonide ajal normotermilise kunstliku vereringe (AC) tingimustes. Naatriumtiopentaal kaitseb halvasti perfuseeritud ajupiirkondi patsientidel, kellel on unearteri endarterektoomia ja rindkere aordi aneurüsmi tõttu suurenenud koljusisese rõhu (IKR). Barbituraatide sellised suured annused põhjustavad aga rasket süsteemset hüpotensiooni, vajavad suuremat inotroopset tuge ja nendega kaasneb pikaajaline ärkamisperiood.

Barbituraatide võimet parandada aju ellujäämist pärast üldist isheemiat ja hüpoksiat, mis on tingitud koljutraumast või vereringeseiskusest, ei ole kinnitust leidnud.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Toimemehhanism ja farmakoloogilised toimed

Intravenoossete anesteetikumide poolt põhjustatud kesknärvisüsteemi pärssimise mehhanism ei ole täiesti selge. Tänapäevaste kontseptsioonide kohaselt ei ole olemas universaalset mehhanismi, mis sobiks kõigile üldanesteetikumidele. Lipiidi- ja valguteooriad on asendatud ioonkanalite ja neurotransmitterite teooriaga. Nagu teada, toimib kesknärvisüsteem tasakaalu tingimustes, kus süsteemid aktiveerivad ja inhibeerivad närviimpulsside juhtimist. GABA-d peetakse imetajate kesknärvisüsteemi peamiseks inhibeerivaks neurotransmitteriks. Selle peamine toimekoht on GABA-retseptor, mis on heterooligomeerne glükoproteiinikompleks, mis koosneb vähemalt viiest sidumiskohast nn kloriidikanalite ümber. GABA-retseptori aktiveerimine viib kloriidioonide sissevoolu suurenemiseni rakku, membraani hüperpolarisatsioonini ja postsünaptilise neuroni reaktsiooni vähenemiseni ergastavatele neurotransmitteritele. Lisaks GABA-retseptorile sisaldab kompleks bensodiasepiini, barbituraati, steroidi, pikrotoksiini ja teisi seondumiskohti. IV anesteetikumid võivad GABAA-retseptorikompleksi erinevate sidumiskohtadega erinevalt interakteeruda.

Barbituraadid vähendavad esiteks GABA dissotsiatsiooni kiirust aktiveeritud retseptorist, pikendades seeläbi ioonkanali avanemist. Teiseks, mõnevõrra suuremates kontsentratsioonides aktiveerivad nad GABA-d isegi selle puudumisel imiteerides otse kloriidikanaleid. Erinevalt BD-st ei ole barbituraadid oma toimes nii selektiivsed, nad võivad pärssida ergastavate neurotransmitterite aktiivsust, sealhulgas väljaspool sünapse. See võib selgitada nende võimet põhjustada anesteesia kirurgilist staadiumi. Nad pärsivad selektiivselt impulsside juhtimist sümpaatilise närvisüsteemi ganglionides, millega kaasneb näiteks vererõhu langus.

Barbituraatide mõju kesknärvisüsteemile

Barbituraatidel on annusest sõltuv rahustav, hüpnootiline ja krambivastane toime.

Sõltuvalt annusest põhjustavad barbituraadid sedatsiooni, und ning üledoosi korral anesteesia kirurgilise staadiumi ja kooma. Rahustavate-hüpnotiliste ja krambivastaste toimete intensiivsus on erinevate barbituraatide puhul erinev. Kesknärvisüsteemile ja vagusnärvisüsteemile avaldatava toime suhtelise tugevuse järgi on need paigutatud järgmisesse järjekorda: metoheksitaal > tiamülaal > naatriumtiopentaal > heksobarbitaal. Lisaks on metoheksitaal samaväärsetes annustes ligikaudu 2,5 korda tugevam kui naatriumtiopentaal ja selle toime on 2 korda lühem. Teiste barbituraatide toime on nõrgem.

Subanesteetilistes annustes võivad barbituraadid põhjustada valutundlikkuse suurenemist – hüperalgeesiat, millega kaasnevad pisaravool, tahhüpnoe, tahhükardia, hüpertensioon ja agitatsioon. Selle põhjal peeti barbituraate isegi valuvaigistiteks, mida hiljem ei kinnitatud.

Barbituraatide krambivastased omadused on peamiselt seletatavad GABA postsünaptilise aktivatsiooni, kloriidioonide membraanijuhtivuse muutuste ning glutamiinergiliste ja kolinergiliste ergastustega antagonismi kaudu. Lisaks on võimalik kaltsiumiioonide sisenemise presünaptiline blokeerimine närvilõpmetesse ja saatja vabanemise vähenemine. Barbituraatidel on krampide aktiivsusele erinev mõju. Seega on naatriumtiopentaal ja fenobarbitaal võimelised krampe kiiresti peatama, kui teised ravimid on ebaefektiivsed. Methoheksital võib suurte annuste ja pikaajalise infusiooni korral põhjustada krampe.

Barbituraatide põhjustatud elektroentsefalograafilised muutused sõltuvad nende annusest ja erinevad faasi poolest: alates madala pingega kiirest aktiivsusest pärast väikeste annuste manustamist, segatud, suure amplituudiga ja madala sagedusega 5- ja 9-laineid süveneva anesteesia ajal kuni supressioonipursete ja lameda EEG-ni. Teadvusekaotuse järgne pilt on sarnane füsioloogilise unega. Kuid isegi sellise EEG-pildi korral võib intensiivne valuärritus põhjustada ärkamist.

Barbituraatide mõjul esilekutsutud potentsiaalidele on omad iseärasused. Täheldatakse annusest sõltuvaid muutusi aju somatosensoorsetes esilekutsutud potentsiaalides (SSEP) ja kuulmis-väljakutsutud potentsiaalides (AEP). Kuid isegi kui isoelektriline EEG saavutatakse naatriumtiopentaal-manustamise taustal, on SSEP komponendid registreerimiseks saadaval. Naatriumtiopentaal vähendab motoorsete esilekutsutud potentsiaalide (MEP) amplituudi suuremal määral kui metoheksitaal. Bispektraalne indeks (BIS) on hea kriteerium barbituraatide hüpnootilise toime hindamiseks.

Barbituraate peetakse aju kaitsvateks ravimiteks. Eelkõige pärsivad fenobarbitaal ja naatriumtiopentaal isheemia tagajärjel tekkivaid elektrofüsioloogilisi, biokeemilisi ja morfoloogilisi muutusi, parandades aju püramiidrakkude taastumist. See kaitse võib tuleneda mitmetest otsestest neuroprotektiivsetest ja kaudsetest mõjudest:

• aju ainevahetuse vähenemine kõrge ajutegevusega piirkondades;
• ergastuse pärssimine lämmastikoksiidi (NO) inaktiveerimise teel, glutamaadi konvulsiivse aktiivsuse nõrgenemine (isheemia ajal lahkub K+ neuronitest glutamaadi katiooniretseptori kanalite kaudu ning Na+ ja Ca2+ sisenevad, põhjustades neuronite membraanipotentsiaali tasakaalustamatust);
• aju tervete piirkondade vasokonstriktsioon ja vere šunteerimine kahjustatud piirkondadesse;
• koljusisese rõhu vähendamine;
• suurenenud aju perfusioonirõhk (CPP);
• liposomaalsete membraanide stabiliseerimine;
• vabade radikaalide tootmise vähendamine.

Siiski tuleb meeles pidada, et barbituraatide suured annused koos negatiivse hemodünaamilise toimega tugevdavad immunosupressiooni, mis võib piirata nende kliinilist efektiivsust. Naatriumtiopentaal võib olla kasulik neurokirurgilistel patsientidel, kellel on suurenenud koljusisene rõhk (vähendab aju verevoolu ja hapnikutarbimist - PM02), koljusisene veresoonte oklusioon, st fokaalne isheemia.

Barbituraatide mõju kardiovaskulaarsüsteemile

Ravimite kardiovaskulaarsed toimed määratakse manustamisviisi järgi ja intravenoosse süstimise korral sõltuvad need kasutatud annusest, samuti esialgsest ringleva vere mahust (CBV), kardiovaskulaarse ja autonoomse närvisüsteemi seisundist. Normovoleemilistel patsientidel tekib pärast induktsioondoosi manustamist mööduv vererõhu langus 10–20%, millega kaasneb kompenseeriv südame löögisageduse tõus 15–20 lööki minutis. Peamine põhjus on perifeerne venodilatatsioon, mis on medulla oblongata vasomotoorse keskuse depressiooni ja kesknärvisüsteemi sümpaatilise stimulatsiooni vähenemise tagajärg. Mahtuvusanumate laienemine ja venoosse tagasivoolu vähenemine põhjustavad südame väljundmahu (CO) ja vererõhu langust. Müokardi kontraktiilsus väheneb vähemal määral kui inhalatsioonianesteetikumide kasutamisel, kuid rohkem kui teiste intravenoossete anesteetikumide kasutamisel. Võimalike mehhanismide hulka kuuluvad mõju transmembraansele kaltsiumivoolule ja lämmastikoksiidi omastamisele. Barorefleks muutub veidi ja hüpotensiooni tagajärjel suureneb südame löögisagedus metoheksitaali korral olulisemal määral kui naatriumtiopentaali puhul. Südame löögisageduse tõus suurendab müokardi hapnikutarbimist. OPSS tavaliselt ei muutu. Hüpokseemia ja hüperkarbia puudumisel rütmihäireid ei täheldata. Suurematel annustel on otsene mõju müokardile. Müokardi tundlikkus katehhoolamiinide suhtes väheneb. Harvadel juhtudel võib esineda südameseiskus.

Barbituraadid ahendavad aju veresooni, vähendades verevoolu ümbermõõtu (CBF) ja koljusisene rõhku (ICP). Vererõhk langeb vähemal määral kui koljusisene rõhk, seega aju perfusioon oluliselt ei muutu (CPP tavaliselt isegi tõuseb). See on äärmiselt oluline suurenenud koljusisene rõhuga patsientide puhul.

PM02 tase on samuti doosist sõltuv ja peegeldab neuronaalse, kuid mitte metaboolse hapnikuvajaduse vähenemist. Laktaadi, püruvaadi, fosfokreatiini, adenosiintrifosfaadi (ATP) ja glükoosi kontsentratsioonid ei muutu oluliselt. Aju metaboolse hapnikuvajaduse tõeline vähenemine saavutatakse ainult hüpotermia tekitamise teel.

Pärast barbituraatide manustamist induktsiooni ajal väheneb silmasisene rõhk ligikaudu 40%. See muudab nende kasutamise ohutuks kõigis oftalmoloogilistes sekkumistes. Suksametooniumi kasutamine taastab silmasisese rõhu algtasemele või isegi ületab seda.

Barbituraadid vähendavad basaalmetabolismi kiirust, põhjustades vasodilatatsiooni tõttu soojuskadu. Kehatemperatuuri languse ja termoregulatsiooni häirega võib kaasneda postoperatiivne külmavärinad.

Barbituraatide mõju hingamissüsteemile

Ravimite toime sõltub annusest, manustamiskiirusest ja premedikatsiooni kvaliteedist. Nagu teisedki anesteetikumid, põhjustavad barbituraadid hingamiskeskuse tundlikkuse vähenemist selle aktiivsust stimuleerivate looduslike ainete - CO2 ja O2 - suhtes. Selle tsentraalse depressiooni tagajärjel väheneb hingamise sügavus ja sagedus (HR) kuni apnoe tekkeni. Ventilatsiooniparameetrite normaliseerumine toimub kiiremini kui hingamiskeskuse reaktsiooni taastumine hüperkapniale ja hüpokseemiale. Köha, luksumine ja müokloonus raskendavad kopsuventilatsiooni.

Barbituraatide väljendunud vagotooniline toime võib mõnel juhul olla lima hüpersekretsiooni põhjuseks. Võimalikud on larüngospasm ja bronhospasm. Need tüsistused tekivad tavaliselt hingamisteede (intubatsioonitoru, kõrimask) paigaldamisel pindmise anesteesia taustal. Tuleb märkida, et barbituraatidega esilekutsumisel pärsitakse kõrireflekse vähemal määral kui pärast propofooli samaväärsete annuste manustamist. Barbituraadid pärsivad trahheobronhiaalpuu (TBT) mukotsiliaarse kliirensi kaitsemehhanismi.

[ 9 ], [ 10 ]

Mõju seedetraktile, maksale ja neerudele

Anesteesia induktsioon barbituraatidega ei mõjuta oluliselt tervete patsientide maksa ja seedetrakti. Barbituraadid, suurendades vagusnärvi aktiivsust, suurendavad sülje ja lima sekretsiooni seedetraktis. Heksobarbitaal pärsib soolestiku motoorset aktiivsust. Tühja kõhuga kasutamisel on iiveldus ja oksendamine haruldased.

Süsteemse vererõhu langetamisega võivad barbituraadid vähendada neerude verevoolu, glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni. Piisav infusioonravi ja hüpotensiooni korrigeerimine hoiavad ära barbituraatide kliiniliselt olulised mõjud neerudele.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Mõju endokriinsele reaktsioonile

Naatriumtiopentaal vähendab kortisooli kontsentratsiooni plasmas. Erinevalt etomidaadist ei takista see aga kirurgilisest stressist tingitud neerupealiste stimulatsiooni. Müksedeemiga patsientidel on naatriumtiopentaali suhtes suurenenud tundlikkus.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Mõju neuromuskulaarsele ülekandele

Barbituraadid ei mõjuta neuromuskulaarset ühenduskohta ega põhjusta lihaste lõdvestumist. Suurtes annustes vähendavad nad neuromuskulaarse sünapsi postsünaptilise membraani tundlikkust atsetüülkoliini toime suhtes ja vähendavad skeletilihaste toonust.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Tolerantsus

Barbituraadid võivad indutseerida maksa mikrosomaalseid ensüüme, mis osalevad nende endi metabolismis. Selline eneseindutseerimine on võimalik mehhanism tolerantsuse tekkeks nende suhtes. Äge tolerantsus barbituraatide suhtes on aga kiirem kui ensüümindutseerimine. Maksimaalsel määral väljendatud tolerantsus viib ravimite vajaduse kuuekordse suurenemiseni. Barbituraatide rahustava toime suhtes tekib tolerantsus kiiremini ja on tugevam kui krambivastase toime suhtes.

Rahustite-uinutite risttolerantsi ei saa välistada. Seda tuleks arvesse võtta seoses nende ravimite teadaoleva kuritarvitamisega linnades ja polünarkomaania levimusega.

Farmakokineetika

Nõrkade hapetena imenduvad barbituraadid maos ja peensooles väga kiiresti. Naatriumisoolad imenduvad kiiremini kui vabad happed, näiteks barbitaal ja fenobarbitaal.

Barbamüüli, heksobarbitaali, metoheksitaali ja naatriumtiopentaali võib manustada intramuskulaarselt. Barbitaali võib manustada ka rektaalselt klistiiridena (eelistatav lastel). Methoheksitaali, naatriumtiopentaali ja heksobarbitaali võib manustada ka rektaalselt 5% lahusena; toime algus on aeglasem.

Barbituraatide peamine manustamisviis on intravenoosne. Ravimi läbitungimise kiirus ja täielikkus läbi hematoentsefaalbarjääri (HEB) määratakse nende füüsikalis-keemiliste omaduste järgi. Väiksema molekulisuuruse, parema lipiidide lahustuvuse ja madalama plasmavalkudega seondumise astmega ravimitel on suurem läbitungimisvõime.

Barbituraatide lipiidide lahustuvus määratakse peaaegu täielikult ravimi mitteioniseerunud (mittedissotsieerunud) osa lipiidide lahustuvuse järgi. Dissotsiatsiooni aste sõltub nende võimest moodustada ioone vesikeskkonnas ja selle keskkonna pH-st. Barbituraadid on nõrgad happed, mille dissotsiatsioonikonstant (pKa) on veidi üle 7. See tähendab, et füsioloogilise vere pH väärtuste juures on ligikaudu pool ravimist mitteioniseerunud olekus. Atsidoosi korral väheneb nõrkade hapete dissotsiatsioonivõime, mis tähendab, et ravimi mitteioniseerunud vorm, st vorm, milles ravim suudab tungida läbi BBB ja avaldada anesteetilise toime, suureneb. Kuid mitte kogu mitteioniseerunud ravim ei tungi kesknärvisüsteemi. Teatud osa sellest seondub plasmavalkudega; see kompleks kaotab oma suure suuruse tõttu võime läbida koebarjääre. Seega on dissotsiatsiooni vähenemine ja samaaegne plasmavalkudega seondumise suurenemine vastandlikud protsessid.

Väävliaatomi olemasolu tõttu seonduvad tiobarbituraadid valkudega tugevamalt kui oksübarbituraadid. Seisundid, mis põhjustavad ravimite vähenenud seondumist valkudega (maksatsirroos, ureemia, vastsündinutel), võivad põhjustada suurenenud tundlikkust barbituraatide suhtes.

Barbituraatide jaotumist määravad nende rasvlahustuvus ja verevool kudedes. Tiobarbituraadid ja metoheksital lahustuvad rasvades kergesti, seega algab nende mõju kesknärvisüsteemile väga kiiresti - umbes ühe küünarvarre-aju vereringetsükli jooksul. Lühikese aja jooksul tasakaalustub ravimite kontsentratsioon veres ja ajus, mille järel toimub nende edasine intensiivne ümberjaotumine teistesse kudedesse (Vdss - jaotusruumala tasakaaluolekus), mis määrab ravimite kontsentratsiooni vähenemise kesknärvisüsteemis ja toime kiire lakkamise pärast ühekordset boolust. Tulenevalt asjaolust, et hüpovoleemia korral ei vähene aju verevarustus nii palju kui lihastes ja rasvkoes, suureneb barbituraatide kontsentratsioon keskkambris (vereplasmas, ajus), mis määrab suurema aju- ja kardiovaskulaarse depressiooni.

Tiopentaalnaatrium ja teised barbituraadid akumuleeruvad rasvkoes hästi, kuid see protsess areneb aeglaselt rasvkoe halva perfusiooni tõttu. Korduva manustamise või pikaajalise infusiooni korral küllastuvad lihas- ja rasvkoed suures osas ravimiga ning nende tagasipöördumine verre viibib. Ravimi toime lõpp hakkab sõltuma ravimi aeglasest imendumisprotsessist rasvkoes ja selle kliirensist. See viib poolväärtusaja olulise pikenemiseni, st ajani, mis kulub ravimi plasmakontsentratsiooni poole võrra vähendamiseks. Suurte rasvaladestuste olemasolu aitab pikendada barbituraatide toimet.

Kuna barbituraadid on nõrgad happed, suurendab atsidoos nende mitteioniseerunud fraktsiooni, mis on lipiidides lahustuvam kui ioniseeritud fraktsioon ja tungib seetõttu kiiremini läbi hematoentsefaalbarjääri. Seega suurendab atsidoos ja vähendab alkaloos barbituraatide mõju. Kuid erinevalt metaboolsetest muutustest ei kaasne vere pH hingamisteede muutustega nii olulisi muutusi ionisatsiooni astmes ja ravimite võimes tungida läbi hematoentsefaalbarjääri.

Oksübarbituraadid metaboliseeruvad ainult hepatotsüütide endoplasmaatilises retiikulumis, samas kui tiobarbituraadid metaboliseeruvad teatud määral väljaspool maksa (tõenäoliselt neerudes ja kesknärvisüsteemis). Barbituraatide külgahelad oksüdeeruvad 5. süsinikuaatomi juures. Saadud alkoholid, happed ja ketoonid on tavaliselt inaktiivsed. Oksüdatsioon toimub palju aeglasemalt kui kudede ümberjaotumine.

Külgahela oksüdeerimisel C5 juures, C2 positsiooni desulfureerimisel ja barbituraattsükli hüdrolüütilisel avanemisel metaboliseerub naatriumtiopentaal hüdroksüütiopentaaliks ja ebastabiilseteks karboksüülhappe derivaatideks. Suurte annuste korral võib desulfureerimine toimuda pentobarbitaali moodustamiseks. Naatriumtiopentaali metabolismi kiirus pärast ühekordset manustamist on 12–16% tunnis.

Metoheksitaal metaboliseerub demetüleerimise ja oksüdeerimise teel. See laguneb kiiremini kui naatriumtiopentaal tänu oma madalamale lipiidide lahustuvusele ja paremale metabolismi kättesaadavusele. Külgahela oksüdeerimisel tekib inaktiivse hüdrometoheksitaal. Mõlema ravimi seondumine valkudega on üsna märkimisväärne, kuid naatriumtiopentaali kliirens on madalam madalama maksaekstraktsiooni tõttu. Kuna T1/2p on otseselt proportsionaalne jaotusruumalaga ja pöördvõrdeline kliirensiga, on naatriumtiopentaali ja metoheksitaali T1/2(3 erinevus seotud nende eliminatsiooni kiirusega. Vaatamata kliirensi kolmekordsele erinevusele on mõlema ravimi induktsioondoosi toime lõppemise peamiseks teguriks ümberjaotusprotsess. 30 minutit pärast manustamist jääb ajju vähem kui 10% neist barbituraatidest. Umbes 15 minuti pärast tasakaalustub nende kontsentratsioon lihastes ja 30 minuti pärast jätkab nende sisalduse suurenemine rasvkoes, saavutades maksimaalse väärtuse 2,5 tunni pärast. Psühhomotoorsete funktsioonide täielik taastumine määratakse ainevahetuse kiiruse järgi ja toimub pärast metoheksitaali manustamist kiiremini kui naatriumtiopentaalil. Lisaks sõltub metoheksitaali maksakliirens võrreldes naatriumtiopentaaliga rohkem süsteemsest ja maksa verevoolust. Heksobarbitaali farmakokineetika on lähedane naatriumtiopentaali omale.

Barbituraatide maksakliirensit võivad mõjutada haigusest või vanusest tingitud maksafunktsiooni häired või mikrosomaalsete ensüümide aktiivsuse pärssimine, kuid mitte maksa verevool. Mikrosomaalsete ensüümide indutseerimine väliste tegurite, näiteks suitsetajate ja linnaelanike poolt, võib suurendada barbituraatide vajadust.

Barbituraadid (välja arvatud fenobarbitaal) erituvad muutumatul kujul väikestes kogustes (mitte rohkem kui 1%). Metaboliitide vees lahustuvad glükuroniidid erituvad peamiselt neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni teel. Seega ei mõjuta neerufunktsiooni häire oluliselt barbituraatide eritumist. Hoolimata asjaolust, et jaotusruumala vanusega ei muutu, on eakatel ja vanuritel naatriumtiopentaali ülemineku kiirus tsentraalsest perifeersesse sektorisse aeglasem (umbes 30%) võrreldes nooremate täiskasvanutega. See intersektoraalse kliirensi aeglustumine loob ravimi kõrgema kontsentratsiooni plasmas ja ajus, pakkudes eakatel inimestel tugevamat anesteetilist toimet.

Teadvusetuse esilekutsumiseks vajalik barbituraadi plasmakontsentratsioon vanusega ei muutu. Lastel ei erine naatriumtiopentaali valkudega seondumine ja jaotusruumala täiskasvanute omast, kuid T1/2 on lühem kiirema maksakliirensi tõttu. Seetõttu taastub imikutel ja lastel teadvus kiiremini. Raseduse ajal suureneb T1/2 parema valkudega seondumise tõttu. T1/2 on ülekaalulistel patsientidel pikenenud suurema jaotumise tõttu liigsetesse rasvkoesse.

Vastunäidustused

Barbituraadid on vastunäidustatud individuaalse talumatuse, orgaaniliste maksa- ja neeruhaiguste korral, millega kaasneb raske puudulikkus, ning perekondliku porfüüria (sh latentse porfüüria) korral. Neid ei saa kasutada šoki, kollapsi ega raske vereringepuudulikkuse korral.

[ 28 ], [ 29 ]

Barbituraadi sõltuvus ja võõrutussündroom

Mis tahes rahustite-uinutite pikaajaline tarvitamine võib põhjustada füüsilist sõltuvust. Sündroomi raskusaste sõltub kasutatud annusest ja konkreetse ravimi eritumise kiirusest.

Füüsiline sõltuvus barbituraatidest on tihedalt seotud nende taluvusega.

Barbituraatide võõrutussündroom sarnaneb alkoholi võõrutusnähtudega (ärevus, treemor, lihaste tõmblemine, iiveldus, oksendamine jne). Sellisel juhul on krambid üsna hiline ilming. Võõrutusnähte saab leevendada lühitoimelise barbituraadi, klonidiini või propranolooli määramisega. Võõrutussündroomi raskusaste sõltub eritumise kiirusest. Seega on aeglase eritumisega barbituraatidel võõrutussündroomi kliiniline pilt hilinenud ja leebem. Kuid isegi väikeste fenobarbitaali annuste järsk lõpetamine epilepsia ravis võib põhjustada suuri krampe.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Talutavus ja kõrvaltoimed

Barbituraadid on üldiselt hästi talutavad. Barbituraatide kõrvaltoimete ja toksilisuse esinemine on seotud peamiselt nende üledoosi ja kontsentreeritud lahuste manustamisega. Barbituraatide kõige sagedasemad kõrvaltoimed on annusest sõltuv vereringe ja hingamise depressioon, samuti kesknärvisüsteemi esialgne erutus induktsiooni ajal - paradoksaalne efekt. Harvemini esinevad valu manustamisel ja anafülaktilised reaktsioonid.

Barbituraatide paradoksaalne efekt tekib kesknärvisüsteemi pärssiva toime allasurumisel ja avaldub kerge erutusena lihaste hüpertoonilisuse, treemori või tõmblemise, samuti köha ja luksumise näol. Nende sümptomite raskusaste on metoheksitaali puhul suurem kui naatriumtiopentaali puhul, eriti kui esimese annus ületab 1,5 mg/kg. Erutus kõrvaldatakse anesteesia süvendamisega. Lisaks minimeeritakse erutusefekte atropiini või opioidide eelneva manustamisega ja need tugevnevad pärast premedikatsiooni skopolamiini või fenotiasiinidega.

Barbituraatide üledoos avaldub teadvuse depressiooni sümptomite süvenemises kuni koomani ning sellega kaasneb vereringe ja hingamise depressioon. Barbituraatidel puuduvad spetsiifilised farmakoloogilised antagonistid üledoosi raviks. Naloksoon ja selle analoogid ei kõrvalda nende toimet. Barbituraatide vastumürgina kasutati analeptikume (bemegriid, etimizool), kuid hiljem tehti kindlaks, et nende põhjustatud soovimatute kõrvaltoimete tõenäosus ületab nende kasulikkuse. Eelkõige lisaks "ärkavale" toimele ja hingamiskeskuse stimuleerimisele stimuleerib bemegriid ka vasomotoorset keskust ja omab konvulsiivset toimet. Etimizool stimuleerib hemodünaamikat vähemal määral, ei oma konvulsiivset toimet, kuid sellel puudub "ärkav" toime ja see isegi võimendab anesteetikumide toimet.

Oksübarbituraatide suhtes esinevad allergilised reaktsioonid on haruldased ja võivad hõlmata sügelust ja mööduvat urtikaariat meenutavat löövet ülemisel rinnal, kaelal ja näol. Pärast tiobarbituraatidega indutseerimist on allergilised reaktsioonid sagedasemad ja hõlmavad urtikaariat, näo turset, bronhospasmi ja šokki. Lisaks anafülaktilistele reaktsioonidele esinevad ka anafülaktoidsed reaktsioonid, kuigi harvemini. Erinevalt oksübarbituraatidest põhjustavad naatriumtiopentaal ja eriti tiamülaal annusest sõltuvat histamiini vabanemist (kuni 20%), kuid see on harva kliiniliselt oluline. Enamikul juhtudel on patsientidel allergia anamneesis.

Rasked allergilised reaktsioonid barbituraatidele on haruldased (1 patsiendil 30 000-st), kuid on seotud kõrge suremusega. Seetõttu peab ravi olema jõuline ja hõlmama epinefriini (1 ml lahjenduses 1:10 000), vedeliku infusiooni ja teofülliini bronhospasmi leevendamiseks.

Huvitaval kombel teatab umbes kolmandik mõlema soo täiskasvanud patsientidest (eriti nooremad) naatriumtiopentaali süstimisel sibula- või küüslaugulaadsest lõhnast ja maitsest. Barbituraadid on käsivarre suurtesse veenidesse süstimisel üldiselt valutud. Käe või randme seljaosa väikestesse veenidesse süstimisel on metoheksitaali puhul valu esinemissagedus ligikaudu kaks korda suurem kui naatriumtiopentaali puhul. Kontsentreeritud lahuste puhul on veenitromboosi risk suurem.

Äärmiselt oluline on barbituraatide tahtmatu intraarteriaalse või subkutaanse süstimise küsimus. Kui 1% oksübarbituraatide lahust süstitakse intraarteriaalselt või subkutaanselt, võib täheldada mõõdukat lokaalset ebamugavust ilma soovimatute tagajärgedeta. Kui aga kontsentreeritumaid lahuseid või tiobarbituraate süstitakse ekstravasaalselt, võib tekkida süstekoha kudede valu, turse ja punetus ning laialdane nekroos. Nende sümptomite raskusaste sõltub süstitud ravimi kontsentratsioonist ja koguhulgast. Kontsentreeritud tiobarbituraatide lahuste ekslik intraarteriaalne süstimine põhjustab tugevat arteriaalset spasmi. Sellega kaasneb kohe intensiivne põletav valu süstekohast sõrmedeni, mis võib püsida tundide kaupa, samuti kahvatumine. Anesteesia all võib täheldada täpilist tsüanoosi ja jäseme tumenemist. Hiljem võib täheldada hüperesteesiat, turset ja piiratud liikuvust. Ülaltoodud ilmingud iseloomustavad keemilist endarteriiti, mille kahjustuse sügavus ulatub endoteelist lihaskihini.

Kõige raskematel juhtudel tekib tromboos, jäseme gangreen ja närvikahjustus. Veresoonte spasmi peatamiseks ja barbituraadi lahjendamiseks süstitakse arterisse papaveriini (40–80 mg 10–20 ml füsioloogilises lahuses) või 5–10 ml 1% lidokaiini lahust. Spasmi saab vähendada ka sümpaatilise närvisüsteemi blokaadiga (tähtganglioni või õlapõimiku blokaadi korral). Perifeerse pulsi olemasolu ei välista tromboosi teket. Tromboosi ennetamiseks võib aidata hepariini ja kortikosteroidide intraarteriaalne manustamine ning seejärel süsteemne manustamine.

Pikaajalise manustamise korral stimuleerivad barbituraadid maksa mikrosomaalsete ensüümide taseme tõusu. See on selgelt ilmne säilitusannuste määramisel ja kõige enam väljendunud fenobarbitaali kasutamisel. Samuti stimuleeritakse mitokondriaalseid ensüüme. 5-aminolevulinaatsüntetaasi aktiveerimise tulemusena kiireneb porfüriini ja heemi moodustumine, mis võib süvendada vahelduva või perekondliku porfüüria kulgu.

Barbituraadid, eriti suurtes annustes, pärsivad neutrofiilide funktsiooni (kemotaksist, fagotsütoosi jne). See viib mittespetsiifilise rakulise immuunsuse ja kaitsva antibakteriaalse mehhanismi nõrgenemiseni.

Barbituraatide kantserogeense või mutageense toime kohta andmed puuduvad. Reproduktiivfunktsioonile kahjulikku mõju ei ole kindlaks tehtud.

Interaktsioon

Barbituraatide kasutamisel suureneb kesknärvisüsteemi depressiooni aste koos teiste depressantidega, näiteks etanool, antihistamiinikumid, MAO inhibiitorid, isoniasiid jne. Teofülliiniga koosmanustamine vähendab naatriumtiopentaali toime sügavust ja kestust.

Vastupidi, pikaajalisel kasutamisel põhjustavad barbituraadid maksa mikrosomaalsete ensüümide indutseerimist ja mõjutavad tsütokroom P450 süsteemi osalusel metaboliseeruvate ravimite kineetikat. Seega kiirendavad nad halotaani, suukaudsete antikoagulantide, fenütoiini, digoksiini, propüleenglükooli sisaldavate ravimite, kortikosteroidide, K-vitamiini, sapphapete metabolismi, kuid aeglustavad tritsükliliste antidepressantide biotransformatsiooni.

Soodsad kombinatsioonid

Anesteesia esilekutsumiseks kasutatakse tavaliselt barbituraate. Anesteesia säilitamiseks võib kasutada mis tahes teisi intravenoosseid ja/või inhaleeritavaid anesteetikume. Barbituraadid, kui neid kasutatakse koos BD või opioididega, vähendavad mõlema ravimi eraldi vajadust. Samuti sobivad need hästi kokku lihasrelaksantidega.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Erilist tähelepanu vajavad kombinatsioonid

Teiste anesteetikumide ja opioidide samaaegne kasutamine barbituraatidega induktsiooniks suurendab vereringe depressiooni astet ja apnoe tõenäosust. Seda tuleks arvestada nõrgenenud, kurnatud, eakate, hüpovoleemia ja kaasuvate südame-veresoonkonna haigustega patsientide puhul. Barbituraatide hemodünaamilisi toimeid tugevdab propranolooli toime oluliselt. Radiokontrastained ja sulfonamiidid, mis tõrjuvad barbituraadid nende sidemetest plasmavalkudega, suurendavad ravimite vaba fraktsiooni osakaalu, tugevdades nende toimet.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Soovimatud kombinatsioonid

Barbituraatide samaaegne kasutamine ravimitega, millel on sarnane toime hemodünaamikale (nt propofool), on sobimatu. Naatriumtiopentaali ei tohi segada teiste ravimite happeliste lahustega, kuna see võib põhjustada sadestumist (nt suksametooniumi, atropiini, ketamiini, jodiididega).

Ettevaatusabinõud

Nagu kõiki teisi anesteetikume, ei tohiks ka barbituraate kasutada väljaõppeta isikud, kellel puudub võime pakkuda hingamistoetust ja hallata kardiovaskulaarseid muutusi. Barbituraatidega töötamisel tuleb arvesse võtta järgmisi tegureid:

• Patsientide vanus. Eakad ja seniilsed patsiendid on barbituraatide suhtes tundlikumad aeglasema intersektoraalse ümberjaotumise tõttu. Lisaks esinevad eakatel sagedamini paradoksaalsed erutusreaktsioonid barbituraatide kasutamise taustal. Lastel võib taastumine naatriumtiopentaali suurtest või korduvatest annustest olla kiirem kui täiskasvanutel. Alla üheaastastel imikutel on taastumine metoheksitaali kasutamisest kiirem kui pärast naatriumtiopentaali manustamist;
• Sekkumise kestus. Korduva manustamise või pikaajalise infusiooni korral tuleb arvesse võtta kõigi barbituraatide, sh metoheksitali kumulatiivset toimet;
• Samaaegsed südame-veresoonkonna haigused. Barbituraate tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on südame löögisageduse tõus või eelkoormuse vähenemine ebasoovitav (näiteks hüpovoleemia, konstriktiivse perikardiidi, südametamponaadi, klapistenoosi, südame paispuudulikkuse, müokardi isheemia, blokaadide, esialgse sümpatikotoonia korral). Arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel on hüpotensioon rohkem väljendunud kui normotensiivsetel patsientidel, olenemata baasravist. Beetablokaatorite või tsentraalselt toimivate antihüpertensiivsete ravimite võtmise taustal vähenenud barorefleksi korral on efekt rohkem väljendunud. Induktsioondoosi manustamise kiiruse vähendamine ei optimeeri olukorda. Heksobarbitaal stimuleerib vagusnärvi, seetõttu on selle kasutamisel soovitatav M-antikolinergiliste ainete profülaktiline manustamine;
• kaasuvad hingamisteede haigused. Naatriumtiopentaali ja metoheksitaali peetakse bronhiaalastmaga patsientidele ohutuks, kuigi erinevalt ketamiinist ei põhjusta need bronhodilatatsiooni. Barbituraate tuleb aga bronhiaalastma ja kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel kasutada ettevaatusega;
• Samaaegsed maksahaigused. Barbituraadid metaboliseeruvad peamiselt maksas, seega ei ole nende kasutamine raske maksafunktsiooni häire korral soovitatav. Naatriumtiopentaal võib samuti vähendada maksa verevoolu. Hüpoproteineemia maksahaiguste taustal viib seondumata fraktsiooni osakaalu suurenemiseni ja ravimi toime tugevnemiseni. Seetõttu tuleb maksatsirroosiga patsientidele manustada barbituraate aeglasemalt, annustes, mida on vähendatud 25–50%. Maksapuudulikkusega patsientidel võib toime kestus olla pikem;
• Samaaegsed neeruhaigused. Ureemia taustal esinev hüpoalbumineemia on väiksema valgudega seondumise ja suurema ravimite tundlikkuse põhjuseks. Samaaegsed neeruhaigused mõjutavad heksametooniumi eritumist;
• Valu leevendamine sünnituse ajal, mõju lootele. Naatriumtiopentaal ei muuda raseda emaka toonust. Barbituraadid tungivad läbi platsentaarbarjääri ja nende mõju lootele sõltub manustatud annusest. Keisrilõike ajal induktsioondoosis 6 mg/kg ei avalda naatriumtiopentaal lootele kahjulikku mõju. Kuid annuses 8 mg/kg loote aktiivsus on pärsitud. Barbituraatide piiratud sisenemine loote ajju on seletatav nende kiire jaotumisega ema organismis, platsenta vereringes, loote maksakliirensis ja ravimite lahjenemisega loote veres. Naatriumtiopentaali kasutamist peetakse lootele ohutuks, kui see eemaldatakse 10 minuti jooksul pärast induktsiooni. Naatriumtiopentaali poolväärtusaeg vastsündinutel pärast emale keisrilõike ajal manustamist on vahemikus 11 kuni 43 tundi. Naatriumtiopentaali kasutamisega kaasneb vastsündinute kesknärvisüsteemi funktsiooni väiksem pärssimine kui midasolaami induktsiooniga, kuid rohkem kui ketamiini kasutamisel. Naatriumtiopentaali jaotusruumala muutub juba tiinusperioodi 7.–13. nädalal ja hoolimata jaotusruumala suurenemisest väheneb rasedatel barbituraatide vajadus ligikaudu 20%. Barbituraatide kasutamisel imetavatel emadel tuleb olla ettevaatlik;
• Koljusisene patoloogia. Barbituraate kasutatakse laialdaselt neurokirurgias ja neuroanestesioloogias tänu nende soodsale mõjule menstruaaltsüklile, krampidevastasele survele, postmenopausaalsele obstruktsioonile, koljusisese rõhu langusele ja krambivastasele toimele. Methoheksitali ei tohi kasutada epilepsiaga patsientidel;
• ambulatoorne anesteesia. Pärast metoheksitaali ühekordset boolusannust tekib ärkamine kiiremini kui pärast naatriumtiopentaali manustamist. Sellest hoolimata on psühhofüsioloogiliste testide ja EEG-mustri taastumine metoheksitaali kasutamisel aeglasem kui naatriumtiopentaali kasutamisel. See on aluseks soovitusele, et patsiendid hoiduksid 24 tunni jooksul pärast üldanesteesiat sõiduki juhtimisest.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]