Barbituraadid

Barbituraadid on barbituurhappe derivaadid. Alates nende loomisest ja praktikas kasutuselevõtmisest 1903. Aastal on neid kogu maailmas maailmas laialdaselt kasutusel magamiskabiinide ja antikonvulsantidena. Anesteesia praktikas kasutatakse neid pikemaks kui kõik teised veenisisene anesteetikumid.

Viimastel aastatel on nad andnud teed domineerivatele hüpnootilistele vahenditele, mis võtsid mitu aastakümmet. Anesteesiaks kasutatavate barbituraatide loetelu piirdub praegu ainult tiopentaalnaatriumi, metoheksitali ja heksobarbitaaliga. 1938. Aastate tioopentüülnaatrium kuni propofooli kasutuselevõtt 1989. Aastal oli hüpnootiline standard anesteesia indutseerimiseks. Premedikatsiooni vahendina võib kasutada fenobarbitaali (vt III jagu), mida manustatakse suu kaudu.

Barbituraatide klassifikatsioon toimeaine kestuse põhjal ei ole täiesti õige, sest isegi pärast ülitugeva toimega LS kasutamist on selle plasmakontsentratsioon jäänud ja mõjud kestavad mitu tundi. Lisaks sõltub manustamise infusioonimeetodi toimemehhanism oluliselt. Seetõttu on barbituraatide jagunemine õigustatud ainult süsinikuaatomite keemilise asendamisega barbituurhappes. Oksübarbitüraadid (heksobarbitaal, metoheksital, fenobarbitaal, pentobarbitaal, sekobarbitaal) säilitavad hapnikuaatomi 2-süsinikuaatomi asendis. Tiobarbituraatides (tiopentaalnaatrium, tiamülaal) asendatakse see aatom väävliaatomiga.

Barbituraatide toime ja toime sõltuvad suuresti nende struktuurist. Näiteks määral hargnenud asendites 2. Ja 5. Barbituriinhappe süsiniku aatomit tugevuse määrab ja kestus hüpnootiline mõju. Sellepärast on tiamülaal ja sokobarbitaal tugevam kui naatrium tiopentaan ja kestab kauem. Vahetus 2. Süsiniku aatomil väävli aatomit (väävliga) suurendab rasvlahustuvaid ning seetõttu muudab tugevad Barbituraat uinutid kiire toime algus ja lühem toimeaeg (tiopentaalnaatriumi). Metüüli rühm lämmastikuaatomi juures määrab ravimi (metoheksitali) toime lühikese kestuse, kuid põhjustab põlemisreaktsioonide suuremat tõenäosust. Fenüülrühma esinemine 5-nda aatomi positsioonis suurendab antikonvulsantide aktiivsust (fenobarbitaal).

Enamikel barbituraatidel on stereoisomeerid 5-nda süsinikuaatomi ümber pöörlemise tõttu. Samal võimet tungida kesknärvisüsteemi ja sarnane farmakokineetika 1-isomeerid naatriumi tiopentaaliga tiamilala, pentobarbitaali ja sekobarbitaal ligi 2 korda tugevam kui d-isomeeri. Methoheksitalil on 4 stereoisomeeri. Beeta-1 isomeer on 4-5 korda tugevam kui isomeer a-1. Kuid beeta isomeer määrab liigse motoorse aktiivsuse. Seetõttu on kõik barbituraadid saadaval ratseemiliste segude kujul.

[1], [2], [3]

Barbituraadid: ravi koht

Praegu kasutatakse barbituraate peamiselt anesteesia tekitamiseks. Tavaliselt manustatakse heksobarbitaali ja metoheksitali 1% lahuse kujul ja naatriumtiopentaan - 1-2,5% lahust. Kliiniliste ja EEG-märkide teadvusekaotus ei kajasta anesteesia sügavust ja sellega võib kaasneda hüperrefleksia. Seepärast tuleks trahheate manipuleerimise, sh hingetoru intubeerimise tulemuslikkust täiendada teiste ravimite (opioidide) täiendava kasutamisega. Metoheksitali eelis on pärast selle kasutuselevõtmist teadvuse kiire taastamine, mis on oluline ambulatoorsete seisundite jaoks. Kuid sagedamini kui tiopentaan-naatriumi põhjustab müokloonust, luksumist ja muid ärritusnähte.

Anesteesia säilitamiseks kasutatakse barbituraate harva. See on tingitud kõrvaltoimete ja sobimatu farmakokineetika olemasolust. Neid võib kasutada monoanesteesias kardioversioonis ja elektrokonvulsiivses ravis. DB-i tulekuga oli barbituraatide kasutamine premedikatsiooni vahendina järsult piiratud.

Intensiivravi üksuses (ICU) kasutatakse barbituraate krambihoogude ärahoidmiseks ja peatamiseks, ICP vähendamiseks neurokirurgilistes patsientidel ja harvem kui rahustid. Barbituraatide kasutamine sedatsiooni saavutamiseks ei ole valu tingimustes õigustatud. Mõnel juhul kasutatakse psühhomotoorse agitatsiooni peatamiseks barbituraate.

In loomkatsed leiti, et suurtes annustes barbituraadid tagajärjel väheneb keskmise vererõhu, MC ja PM02 metoheksitaal on minimaalne mõju ainevahetusele ja vasokonstriktsiooni kui tiopentaalnaatriumi ning toimib ka lühemalt. Kui loote aju arteri sulguse barbituraadid vähendada infarkti tsooni, kuid mingit kasu insuldi või südame seiskumine.

Inimestel vähendas tiopentaan-naatrium annuses 30-40 mg kehakaalu kg kohta südame klapitööde kaitset normotermilise kunstliku vereringe (IC) tingimustes. Thiopentalnaatrium kaitseb aju nõrga perfusiooniga piirkondi suurenenud ICP-ga patsientidel karotiid-endarterektoomia ja rindkere aordi aneurüsmi korral. Kuid sellised suured barbituraatide annused põhjustavad selget süsteemset hüpotensiooni, vajavad rohkem inotroopset tuge ja nendega kaasneb pikk ärkamisperiood.

Barbituraatide võimet parandada ajude ellujäämist pärast üldist isheemiat ja hüpoksiat, mis on tingitud koljusrauma või vereringe peatamisest, ei ole kinnitatud.

[4], [5], [6], [7], [8],

Toimemehhanism ja farmakoloogilised toimed

Intravenoosse anesteesia kesknärvisüsteemi pärssimise mehhanism pole täiesti selge. Tänapäevaste mõistete kohaselt ei ole üldiste anesteetikumide jaoks üldist mehhanismi. Ioonikanalite ja neurotransmitterite teooria asendas lipiide, valgu teooriaid. Nagu teate, toimub kesknärvisüsteemi toimimine süsteemide tasakaalus, mis aktiveerivad ja pärsivad närviimpulsside juhtimist. Imetajate kesknärvisüsteemi peamine inhibeeriv neurotransmitter on GABA. Selle peamiseks kohaks on GABA-retseptor, mis on hetero-oligomeersete glükoproteiinide kompleks, mis koosneb vähemalt viiest kohast, mis on ühendatud nn kloriidkanalite ümber. GABA retseptori aktiveerimine toob kaasa kloriidioonide suurema tarbimise rakku, membraani hüperpolariseerumine ja postsünaptilise neuroni reaktsiooni vähenemine põletikulistele neurotransmitteritele. Lisaks GABA-retseptori kompleksile sisaldavad bensodiasepiini, barbituraati, steroide, pikrotoksiini ja teisi seondumissaite. Anesteetikumide sisse / sisse saab GABA-retseptori kompleksi erinevate kohtade suhtes omavahel suhelda erinevalt.

Barbituraadid vähendavad kõigepealt GABA dissotsiatsiooni kiirust aktiveeritud retseptorilt, pikendades seeläbi ioonikanali avanemist. Teiseks, paljudel suurtel kontsentratsioonidel imiteerivad GABA isegi selle puudumisel, aktiveerivad otseselt kloriidkanaleid. Erinevalt andmebaasist ei ole barbituraadid oma tegevuses nii selektiivsed, nad võivad pärssida põletikuliste neurotransmitterite aktiivsust, sh. Väljaspool sünapsi. See võib seletada nende võimet põhjustada anesteesia kirurgilist staadiumi. Nad inhibeerivad selektiivselt sümpaatilise närvisüsteemi ganglionide impulsse, millega näiteks kaasneb vererõhu langus.

Barbituraatide toime kesknärvisüsteemile

Barbüturaatidel on annusest sõltuv rahusti, hüpnootiline ja ka krambivastane toime.

Sõltuvalt annusest võib barbituraadid põhjustada sedatsiooni, une ja üleannustamise korral - anesteesia kirurgilist faasi ja kellele. Erinevates barbituraatides ei ole rahustite, hüpnootiliste ja krambivastaste toimete raskus ei ole sama. Vastavalt suhteline võimsus mõju kesknärvisüsteemile ja uitnärvi asuvad järgmises järjekorras: metoheksitaal> tiamilal> tiopentaalnaatriumi> heksobarbitaal. Meteoheksitaal on ekvivalentsete annuste korral ligikaudu 2,5 korda tugevam kui naatrium tiopentaalne ja selle toime on 2 korda lühem. Ülejäänud barbituraatide toime on vähem tõsisem.

In subanesteetilistes annused barbituraadid võib põhjustada suurenenud valutundlikkus - hüperalgeesiast millega kaasneb pisaravoolu, tahhüpnea, tahhükardia, hüpertensioon, agitatsioon. Sellest lähtuvalt peeti isegi barbituraate antiantelgeetikumideks, mida tulevikus ei kinnitanud.

Krambivastasele barbituraadid tingitud peamiselt aktiveerimist postsünaptiline GABA, muutus juhtivust membraani kloriidioonidele ja antagonism glutaminerge ja koliinergilist ergastus. Lisaks on võimalikud kaltsiumioonide sisenemise presünaptiliseks blokeerimiseks närvilõpmed ja saatja vabanemise vähenemine. Barbüturadidel on erinev mõju krampide tekkele. Niisiis, tiopentaal naatrium ja fenobarbitaal on võimelised kiiresti peatama krampe, kui muud ravimid on ebaefektiivsed. Metoheksitali võib suurte annuste ja pikaajalise infusioonina manustamisel põhjustada krampe.

Elektroentsefalograafilisele muutuste poolt barbituraadid, sõltuvalt nende doos ja Phase erineda madalpinge kiire aktiivsuse manustamise järgselt väikestes annustes, segatud, suure amplituudiga ja madala sagedusega 5- ja 9-lained süvendi ägenemist anesteesia ja allasurumist lame EEG. Pilt pärast teadvuse kaotamist on nagu füsioloogiline unistus. Kuid isegi sellise EEG pildi korral võib intensiivne valu stimulatsioon põhjustada ärkamist.

Barbituraatide mõju tekitatud potentsiaalile on omadused. Samas on somatosensory-tekitatud potentsiaal (SSVP) ja aju kuulmisvõimelised potentsiaalid (SVP) annusest sõltuvad muutused. Kuid isegi siis, kui isoelektriline EEG saavutatakse tioopentalnaatriumi kasutuse taustal, on SSEP komponendid registreerimiseks olemas. Tiopentaalnaatrium vähendab motoorse tekitatud potentsiaalide (MAP) amplituudi suuremal määral kui metohekstiil. Bispektraalne indeks (BIS) on hea barbituraatide hüpnootilise toime kriteerium.

Barbüturaate peetakse ravimiteks, mis kaitsevad aju. Eelkõige vähendab fenobarbitaal ja tiopentaannaatrium isheemiast tulenevaid elektrofüsioloogilisi, biokeemilisi ja morfoloogilisi muutusi, parandades aju püramiidirakkude taastumist. Selline kaitse võib olla tingitud mitmest otsestest neuroprotektiivsetest ja vahendatud toimetest:

• aju metabolismi vähendamine suure aju aktiivsusega piirkondades;
• allasurumist ärritamine inaktiveerimine lämmastikoksiidi (NO), nõrgenemine glutamaadi hoogude (isheemia ajal läbi katioonsed glutamaadi retseptori kanalid neuronite K + läbi ja nende hulka kuuluvad Na + ja Ca2 +, põhjustades tasakaalutus neuronite membraanipotentsiaal);
• aju tervete piirkondade vasokonstriktsioon ja kahjustatud piirkondades aset leidnud veri mööda mine;
• intrakraniaalne rõhk vähenenud;
• tserebraalse perfusioonirõhu suurenemine (CPD);
• liposomaalsete membraanide stabiliseerimine;
• vabade radikaalide tootmise vähenemine.

Siiski tuleb meeles pidada, et barbituraatide suured annused koos nende negatiivse hemodünaamilise toimega suurendavad immunosupressiooni, mis võib nende kliinilist efektiivsust piirata. Tiopentaalnaatrium võib olla kasulik neurokirurgilistel patsientidel, kellel on kõrgendatud ICP (vähendab MC ja hapniku tarbimist ajus - PM02), intrakraniaalsete veresoonte oklusiooniga, st fokaalsete isheemiatega.

Barbituraatide toime kardiovaskulaarsüsteemile

Kardiovaskulaarsete mõjude PS defineeritakse manustamisviisi ja / süstimissüstlasse sõltub kasutatavast annusest, samuti lähtetootest veremahu (veremahu) oleku kardiovaskulaarsete ja autonoomse närvisüsteemi. Norvoleemilistel patsientidel on pärast induktsioonannuse kasutuselevõtmist vererõhu mööduv vähenemine 10-20%, südame löögisageduse kompenseeriv tõus 15-20 / min. Peamine põhjus on perifeerne venodilatsioon, mis on tingitud medulla pikenemise vasomotoorse keskmise depressioonist ja kesknärvisüsteemi sümpaatilise stimulatsiooni vähenemisest. Mahutavate mahutite vähendamine, venoosse tagastamise vähendamine põhjustab südame võimsuse (CB) ja vererõhu langust. Müokardi kontraktiilsust vähendatakse vähemal määral kui inhaleeritavate anesteetikumide kasutamisel, kuid rohkem kui teiste intravenoossete anesteetikumide kasutamisel. Võimalikud mehhanismid on mõju kaltsiumi ülemembraanivoolule ja lämmastikoksiidi kogumisele. Baroreflex muutub oluliselt ja südame löögisagedus suureneb hüpotensiooni tagajärjel, kui kasutatakse methoheksitali kui naatriumtiopentaan. Südame löögisageduse tõus põhjustab müokardi suurenenud hapniku tarbimist. OPSS tavaliselt ei muutu. Hüpokseemia ja hüperkarbiatsiooni puudumisel ei ole rütmihäireid täheldatud. Suuremad annused mõjutavad otseselt müokardit. Müokardi tundlikkus katehhoolamiinide suhtes väheneb. Harvadel juhtudel võib esineda südame seiskamist.

Barbüturad kitsendavad aju aju, vähendavad MC ja ICP. BP väheneb vähem kui intrakraniaalne rõhk, nii et aju perfusioon oluliselt ei muutu (CPD tavaliselt tõuseb). See on äärmiselt oluline kõrgendatud ICP-ga patsientidel.

PM02 määr sõltub ka annusest ja peegeldab hapniku neuronaalse, kuid mitte metaboolse nõude vähenemist. Laktaadi, püruvaadi, fosfokreatiini, adenosiintrifosfaadi (ATP), glükoosi kontsentratsioonid oluliselt ei muutu. Hapniku aju metaboolsete vajaduste tegelik vähenemine saavutatakse vaid hüpotermia tekitamisega.

Pärast barbituraatide kasutuselevõttu induktsiooni ajal väheneb silmasisene rõhk umbes 40%. See muudab nende kasutamise ohutuks kõigile oftalmoloogilistele sekkumistele. Suksametooniumi kasutamine tagab silmasisese rõhu algtasemele või isegi ületab selle.

Barbüturadid vähendavad basal metabolismi, põhjustavad vasodilatatsiooni tõttu kaotatud soojust. Kehatemperatuuri languse ja termoregulatsiooni rikkumisega võib kaasneda operatsioonijärgne värisemine.

Barbituraatide mõju hingamisteedele

Ravimi toime sõltub annusest, manustamiskiirusest ja premedikatsiooni kvaliteedist. Nagu teised anesteetikumid, põhjustavad barbituraadid hingamisteede tundlikkuse vähenemist oma aktiivsuse loomulikele stimulaatoritele - CO2 ja O2. Selle keskse depressiooni tagajärjel halveneb hingamissügavus ja sagedus (BH) apnoehaks. Ventilatsiooniparameetrite normaliseerimine toimub kiiremini kui hüpikapnia ja hüpoksedeemia hingamisteede keskmise reaktsiooni taastamine. Köha, nõgestõbi ja müokloonus muudavad kopsuventilatsiooni.

Barbituraatide väljendunud vagotooniline mõju võib paljudel juhtudel põhjustada lima hüpersekretsiooni. Larüngospasmid ja bronhospasmid on võimalikud. Tavaliselt esinevad need komplikatsioonid, kui pinnaanesteesia taustal on tuvastatud hingamisteed (intubatsioonitoru, kõri-mask). Tuleb märkida, et kui barbituraate indutseeritakse, siis on kõri neelaverefleksid alla surutud vähem kui pärast propofooli ekvivalentsete annuste manustamist. Barbüturadid pärsivad trahheobronhiia puu (TBD) mukotsiliaalse puhastamise kaitsemehhanismi.

[9], [10]

Mõju seedetraktile, maksale ja neerudele

Anesteesia induktsioon barbituraatidega ei mõjuta märkimisväärselt tervete patsientide maksa ja seedetrakti funktsiooni. Barbituraadid suurendavad vaguse närvi aktiivsust ja suurendavad sülje ja lima sekretsiooni seedetraktis. Heckobarbitaal pärsib soole motoorset aktiivsust. Tühja kõhuga kasutamisel esineb harva iiveldus ja oksendamine.

Süsteemse arteriaalse rõhu alandamise tulemusena võivad barbituraadid vähendada neerude verevoolu, glomerulaarfiltreerimist ja tubulaarset sekretsiooni. Piisav infusioonravi ja hüpotensiooni korrigeerimine takistavad barbituraatide kliiniliselt olulist toimet neerudele.

[11], [12], [13], [14], [15]

Mõju sisesekretsiooni vastusele

Tiopentalnaatrium vähendab kortisooli kontsentratsiooni plasmas. Erinevalt etomidaadist ei takista see aga operatsioonilise stressi tagajärgi adrenokortikalisele stimulatsioonile. Myxedema patsientidel avastatakse tundlikkus naatriumtiopentaanile.

[16], [17], [18], [19], [20],

Mõju neuromuskulaarsele ülekandele

Barbituraadid ei mõjuta neuromuskulaarset ristmikku ega põhjusta lihaste lõõgastumist. Suured annused vähendavad neuromuskulaarse sünapsi sünaptilise membraani tundlikkust atsetüülkoliini toimele ja vähendavad skeletilihaste toonust.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Tolerants

Barbituraadid võivad indutseerida mossoomseid maksaensüüme, mis on seotud nende enda ainevahetusega. Selline enesekindlus on võimalik mehhanism nende tolerantsuse arendamiseks. Kuid barbituraatide akuutne tolerants ületab ensüümide induktsiooni arengut ajahetkel. Tolerants, mis väljendub maksimaalselt, põhjustab narkootikumide vajaduse kuus korda suuremat kasvu. Barbituraatide sedatiivse toime tolerantsus areneb kiiremini ja tugevamini kui antikonvulsandil.

Risti talutavus sedatiivsete hüpnootiliste ravimite suhtes ei ole välistatud. Seda tuleks arvesse võtta seoses nimetatud ravimite tuntud linnakuritegudega ja mitme narkootikumide kuritarvitamise levimusega.

Farmakokineetika

Nagu nõrgad happed, imenduvad barbituraadid väga kiiresti mao- ja peensooles. Sellisel juhul imendub naatriumsoolad kiiremini kui vabad happed nagu barbitool ja fenobarbitaal.

Barbamüüli, heksobarbitaali, metoheksitali ja tiopentaalnaatriumi võib manustada lihasesiseselt. Barbitali manustatakse ka rektaalselt klastraadina (eelistatult lastel). Methoheksitali, tiopentaalnaatriumi ja heksobarbitaali võib rektaalselt manustada ka 5% lahuse kujul; tegevus on aeglasem.

Barbituraatide manustamise peamine viis on IV. Uimastite tungimise kiirus ja täielikkus läbi vere-aju barjääri (GEB) määratakse nende füüsikalis-keemiliste omaduste põhjal. Väiksema molekuli suurusega, suurema rasvlahustuvusega ja väiksema plasmavalkudega seonduva LS-ga on suurem läbitungiv jõud.

Barbituraatide rasvlahustuvus määratakse peaaegu täielikult ravimi mitteioniseerunud (undisotsieerunud) osa rasvas lahustuvuses. Disassotsiatsiooni aste sõltub nende võimest moodustada ioonid vesikeskkonnas ja selle keskmise pH-tasemel. Barbüparaadid on nõrgad happed, mille dissotsiatsioonikonstant (pKa) on pisut kõrgem kui 7. See tähendab, et füsioloogilise vere pH väärtusel on ligikaudu pool ravimist mitteioniseerunud olekus. Happelise happelise atsidoosiga nõrgeneb atsidoos, mis tähendab ravimi mitteioniseerunud vormi suurenemist, st millisel kujul ravim võib tungida läbi BBB ja anda anesteetiline toime. Kuid mitte kõik mitteioniseerunud ravimid sisenevad KNS-i. Teatud osa seondub plasmavalkudega, see kompleks oma suurte mõõtmete tõttu kaotab oma võimekuse läbida koebarjäärid. Seega on dissotsiatsiooni vähenemine ja plasmavalkudega seondumise samaaegne suurenemine vastupidine protsess.

Väävelatomi olemasolu tõttu seob tiobarbituraadid valgudesse tugevamalt kui oksübarbituraadid. Valgudest põhjustatud haiguste (maksa tsirroos, ureemia, vastsündinutel) seondumisega seotud haigusseisundid võivad suurendada barbituraatide tundlikkust.

Barbituraatide jaotus määratakse nende rasvlahustuvuse ja verevoolu kaudu kudedes. Tiobarbituraty ja metoheksitaal kergesti lahustub rasvas, et nende mõju kesknärvisüsteemile hakkab väga kiiresti - umbes üks ringleb küünarvarre-aju. Lühikese aja jooksul tasakaalustatakse ravimi kontsentratsioon veres ja ajus ning seejärel läbivad edasisest intensiivsest ümberjaotamiseks teistes kudedes (dss - jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni staadiumis), mis määrab vähendamiseks ravimite kontsentratsioon kesknärvisüsteemis ja kiire lõpetamise toimet pärast ühekordse doosi. Tulenevalt asjaolust, et verevarustus ajus väheneb hüpovoleemia ei ole nii raske kui lihas- ja rasvkoes kontsentratsioon barbituraadid keskkambrisse (plasma, aju) on suurenenud, mis määratleb suures peaaju ja südame-veresoonkonna depressiooni.

Naatriumi tiopentaal ja muud barbituraadid kogunevad hästi rasvkoes, kuid see protsess areneb aeglaselt rasvkoe kehva perfusiooni tõttu. Korduvate süstide või pikaajalise infusiooniga on lihas- ja rasvkuded suures osas ravimitega küllastunud ja nende tagasipöördumine verre edasi lükkub. Ravimi lõpetamine sõltub rasvkoe LS-i ja selle kliirensi aeglast imendumist. See viib poolväärtusaja märkimisväärse kasvu, st aeg, mis on vajalik ravimite plasmakontsentratsiooni vähendamiseks poole võrra. Suur rasvasisalduse olemasolu aitab kaasa barbituraatide toime pikenemisele.

Tulenevalt asjaolust, et barbituraadid on nõrgad happed, atsidoos suurendab nende ioniseerimata murdosa mis on rohkem rasvlahustuvad kui ioniseeritud ja seetõttu tungib KM kiiremini. Seega suureneb atsidoos ja alkaloos vähendab barbituraatide toime raskust. Kuid hingamiselundite muutused vere pH-s, erinevalt metaboolsetest, ei kaasne selliseid märkimisväärseid muutusi ioniseerumise astmes ja ravimite võimet tungida BBB-sse.

Metabolism oksibarbituratov tekib ainult endoplasmaatilise retiikulumi hepatotsüütide ja tiobarbituraty metaboliseeritakse mõningal määral väljaspool maksa (ilmselt neerudes, kesknärvisüsteemi). Barbituraadid läbivad 5-nda süsinikuaatomi asendis külgahelate oksüdatsiooni. Moodustunud alkoholid, happed ja ketoonid on reeglina inaktiivsed. Oksüdatsioon toimib palju aeglasemalt kui kudedes ümberjaotumine.

Oksüdeerimisel kõrvalahela C5, C2 ja positsioonide desulfiratsii hüdrolüütilisi tsükli avanemine barbituriinhappe tiopentaalnaatriumi metaboliseeritak gidroksitiopentala ja lenduvate karboksüülhapete derivaate. Suurte annuste kasutamisel võib väävlitustamine jätkuda kuni pentobarbitaali moodustumiseni. Tioopentalnaatriumi ainevahetuskiirus ühekordse süstina on 12-16% tunnis.

Methoheksitali metaboliseeritakse demetüülimise ja oksüdatsiooni teel. See laguneb kiiremini kui naatriumi tiopentaalne, kuna selle rasvlahustuvus on väiksem ja ainevahetuse suurem kättesaadavus. Külgahela oksüdeerumisel moodustub mitteaktiivne hüdrometokeksiline. Valkudega seondub mõlema ravimiga küllalt suur, kuid kliirensit naatriumi tiopentaal vähem, sest vähem maksaekstraktsiooni. Tulenevalt asjaolust, et T1 / 2p võrdeline mahujaotust ja pöördvõrdeline kliirens, vahest T1 / 2 (3 vahel tiopentaalnaatriumi ja metogeksitalom seotud elimineerumiskiirusele. Vaatamata kolmekordset erinevust kliirensi peamine tegur lõpp efekti induktsiooni doosi iga PS on ümberjaotamise protsess. 30 minuti pärast pärast manustamist ajus on väiksem kui 10% barbituraadid. Umbes 15 minuti möödudes tasakaalustamist toimub nende kontsentratsioonid lihaskoe 30 minuti pärast sisaldus rasvkoest pideval kasvab, saavutades maksimaalse 2,5 tunni pärast. Täielik tervenemine psühhomotoorset funktsiooni määrati ainevahetust ja esineb kiiremini pärast manustamist metoheksitaal kui tiopentaalnaatriumi. Lisaks maksakliirensit metoheksitaal, tiopentaal võrreldes naatriumi, sõltub rohkem süsteemne ja maksa verevooluga. Heksobarbitaali farmakokineetika on lähedane naatriumtiopentali farmakokineetikale.

Barbituraatide maksa kliirens võib mõjutada maksafunktsiooni häireid haiguste või vanuse tõttu, mossoomsete ensüümide aktiivsuse pärssimist, kuid mitte maksa verevoolu. Mikrosomaalsete ensüümide indutseerimine välistegurite mõjul, näiteks suitsetajatel, suurlinnade elanike hulgas, võib suurendada barbituraatide vajadusi.

Barbitaraadid (välja arvatud fenobarbitaal) vabastatakse väikestes kogustes (mitte üle 1%) muutumatuna. Metaboliitide vees lahustuvad glükuroniidid erituvad peamiselt neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni teel. Seega ei mõjuta neerupuudulikkus märkimisväärselt barbituraatide eliminatsiooni. Kuigi jaotusruumala ei muutunud koos vanusega, eakatel ja eakate naatrium tiopentaal siirdekiirus kesksest perifeerse sektori aeglustunud (umbes 30%) võrreldes nooremate täiskasvanutega. Intersektore kliirensi aeglustumine tekitab suures kontsentratsioonis ravimid plasmas ja ajus, andes eakatel paremini väljendunud anesteetilise toime.

Barbituraadi kontsentratsioon plasmas, mis on vajalik teadvuse väljalülitamiseks, ei muutu vanusega. Lastel ei erine naatriumtiopentali seondumine valgu ja maatriksiga võrreldes täiskasvanute omadega, kuid T1 / 2 on kiirem maksapuudulikkuse tõttu lühem. Seetõttu on imikute ja laste teadvuse taastamine kiirem. Raseduse ajal suureneb T1 / 2 valkude parema sidumise tõttu. Rasvunud patsientidel on T1 / 2 piklik, kuna see levib suurema rasvasisalduse tõttu.

Vastunäidustused

Barbituraadid on vastunäidustatud individuaalse sallimatuse korral, maksa ja neerude orgaanilised haigused, millega kaasneb tõsine puudulikkus koos perekondliku porfüüriaga (ka latentne). Neid ei saa kasutada lööke, kokkuvarisemist, raske vereringevaratõrje.

[28], [29]

Sõltuvus barbituraatidest ja võõrutussündroom

Hingamisvastaste ravimite pikaajaline kasutamine võib põhjustada füüsilist sõltuvust. Selle sündroomi tõsidus sõltub kasutatavast annusest ja konkreetse ravimi eliminatsiooni kiirusest.

Füüsiline sõltuvus barbituraatidest on tihedalt seotud nende tolerantsusega.

Barbituraatide eemaldamine sarnaneb alkoholiga (ärevus, treemor, lihaste tõmblused, iiveldus, oksendamine jne). Sellisel juhul on krambid üsna hiline manifestatsioon. Võõrutusnähtude leevendamiseks võib olla lühiajalise barbituraadi, klonidiini, propranolooli määramine. Tühistamise sündroomi tõsidus sõltub eliminatsiooni kiirusest. Seega on aeglase eliminatsiooniga barbituraatide korral tühistatud sündroomi hilinenud ja kergem kliiniline pilt. Kuid fenobarbitaali isegi väikeste annuste terapeutiline katkestamine epilepsia ravis võib põhjustada krampe.

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

Tolerants ja kõrvaltoimed

Barbituraadid on üldiselt hästi talutavad. Kõrvaltoimete esinemine ja barbituraatide mürgisus on peamiselt tingitud nende üleannustamisest ja kontsentreeritud lahuste kasutamisest. Barbituraatide kõige sagedamad kõrvaltoimed on annusest sõltuv vereringe ja hingamise langus ning kesknärvisüsteemi esialgne ärritus induktsiooni ajal on paradoksaalne toime. Süstitavate ja anafülaktiliste reaktsioonide tekkimisel täheldatakse vähem valu.

Paradoksaalse toime barbituraadid areneb mahasurumiseks pärssiv kesknärvisüsteemi toimete avaldub ergastuskiirguse vormis lihaste lihaspinge, värinad või tõmblemine, samuti köha ja hiccups. Tõsidusest need sümptomid on metoheksitaal omast kõrgem naatriumi tiopentaal, eriti kui esimene doos on suurem kui 1,5 mg / kg. Häire eemaldatakse süvendava anesteesia abil. Lisaks ergutuste viia miinimumini enne manustamist opioid või atropiini ja skopolamiini rahustid pärast võimendatud või fenotiasiinil.

Barbituraatide üleannustamine ilmneb teadvuse depressiooni sümptomina kuni kooma, millega kaasneb vereringe ja hingamise depressioon. Barbüparaadil ei ole üleannustamise korral spetsiifilisi farmakoloogilisi antagoniste. Naloksoon ja selle analoogid ei kõrvalda nende toimet. Antidootsete barbituraatide kasutamisel kasutati analeptilisi ravimeid (bemegriid, eetsool), kuid hiljem leiti, et nende tekitatud soovimatu mõju tõenäosus ületab nende kasulikkuse. Eelkõige stimuleerib bemegriid lisaks "ärkveloleku" efektile ja hingamiskeskuse stimulatsioonile vasomotoorikeskust ja on konvulsioonivastast toimet. Etimisool vähemal määral stimuleerib hemodünaamikat, ei ole konvulsiivset aktiivsust, kuid puudub "ärkamine" aktiivsus ja isegi suurendab anesteetikumide mõju.

Oksübarbituraatide kasutamisel on allergilised reaktsioonid haruldased ja neid võib esineda sügeluse ja rindkere, löögi ja näo ülaosas kiirelt lüüa. Pärast tiobarbituraatide indutseerimist täheldatakse allergilisi reaktsioone sagedamini ja ilmnevad urtikaaria, näo turse, bronhospasm ja šokk. Lisaks anafülaktilistele anafülaktilistele reaktsioonidele on olemas, ehkki harvem. Erinevalt oksübarbituraatidest põhjustab tiopentaalnaatriumi ja eriti tiamiülaali annusest sõltuv histamiini vabanemine (20% ulatuses), kuid see on harva kliiniliselt oluline. Enamikul juhtudel on patsiendil allergiline ajalugu.

Rasked allergilised reaktsioonid barbituraatidele on haruldased (1 per 30 000 patsienti), kuid sellega kaasneb suur suremus. Seetõttu peab ravi olema jõuline ja sisaldada epinefriini (1 ml lahjendus 1: 10 000), vedelike infusiooni ja bronhospasmi valmistamiseks mõeldud teofülliini manustamist.

Huvitav on, et umbes kolmandik mõlema soo (eriti noorte täiskasvanud) täiskasvanud patsientidest teatab sibula või küüslaugu lõhna ja maitse ilmumisest, kui manustatakse naatriumtetrakloriidi. Barbituraatide kasutuselevõtmine suurtes kubukitses olevates veenides ei ole reeglina kaasas valu. Kuid randme või randme sisestamisel väikesteks veenideks on valu oksutamise sagedus metoheksilisuse süstiga ligikaudu kaks korda suurem kui naatriumisisalduse süstimisel. Veenide tromboosi tõenäosus kontsentratsioonilahuste kasutamisel on suurem.

Küsimus barbituraatide tahtmatu kasutuselevõtmise kohta arterisse või naha alla on äärmiselt oluline. Kui oksübarbituraatide 1% lahus süstitakse arterisse või naha alla, võib soovimatuid tagajärgi tekitada mõõdukas lokaalne ebamugavus. Kuid kui rohkem kontsentreeritud lahuseid või tiobarbituraate süstitakse ekstravasaalselt, võib tekkida kusete valu, paistetus ja punetus süstekohas ja laialdane nekroos. Nende sümptomite raskusaste sõltub manustatavate ravimite kontsentratsioonist ja kogusummast. Tiobarbituraatide kontsentreeritud lahuste ebaõige intraarteriaalne manustamine põhjustab intensiivset arteriaalset spasmi. Sellega kaasneb kohe süstekoha ja sõrmedega intensiivne põletav valu, mis võib püsida tundide kaupa ja blanšimine. Anesteesia tingimustes võib täheldada silmatilist tsüanoosi ja jäseme tumeneb. Tulevikus võib esineda hüperesteesia, turse ja liikumispiirang. Need ilmingud iseloomustavad keemilist endarteriiti endoteeli kahjustuse sügavusele lihaskihist.

Kõige raskematel juhtudel tekib tromboos, jäseme gangreen, närvikahjustus. Selleks, et reljeefi Vasospasmi ja Barbituraat lahjendamist papaveriini manustada arteri (40-80 mg 10-20 ml soolalahust) või 5,10 ml 1% lidokaiini. Spasmi vähendamiseks võib olla ka sümpaatiline blokaad (sileda ganglion või traksidega põrand). Perifeersete impulsi olemasolu ei välista tromboosi tekkimist. Tromboosi profülaktikaks võib olla hepariini, GCS ja järgneva süsteemse manustamise teel intraarteriaalne manustamine.

Pikaajaline barbituraatide manustamine stimuleerib maksa mikrosomaalsete ensüümide taseme tõusu. See ilmneb selgelt säilitusannuse määramisega ja on fenobarbitaali kasutamisel kõige selgem. Samuti eksisteerib mitokondrite ensüümide stimulatsioon. 5-aminolevulinaat-süntaasi aktiveerimise tulemusena kiireneb porfüriini ja heme moodustumine, mis võib süvendada vahelduva või perekondliku porfüüria käiku.

Barbituraadid, eriti suurtes annustes, vähendavad neutrofiilide funktsiooni (kemotaksist, fagotsütoosist jne). See viib mittespetsiifilise raku immuunsuse ja kaitsva antibakteriaalse mehhanismi nõrgenemiseni.

Andmed barbituraatide kantserogeensete ja mutageensete mõjude kohta puuduvad. Puudub kahjulik mõju reproduktiivsele funktsioonile.

Koostoimimine

Ulatuses KNS pärssimine lehe barbituraadid suureneb kombinatsiooni kasutamist teiste depressante nagu etanool, antihistamiinravimid, MAO inhibiitorid, isoniasiidi ja teised. Koosmanustamine teofülliin vähendab sügavust ja toime kestusega naatriumi tiopentaal.

Seevastu pika kasutusaja jooksul barbituraadid põhjustada induktsiooni maksa mikrosomaalsete ensüümide ja mõjutavad kineetika metaboliseeritavate ravimitega tsütokroom P450 süsteemi. Niisiis, nad kiirendavad metabolismi halotaanita, suukaudsed antikoagulandid, fenütoiin, digoksiin, sisaldavaid ravimeid propüleenglükool, kortikosteroidide, K-vitamiini, sapphapete, kuid aeglane biotransformatsiooni tritsüklilised antidepressandid.

Soodsad kombinatsioonid

Reeglina kasutatakse anesteesia indutseerimiseks barbituraate. Anesteesia säilitamiseks võib kasutada muid intravenoosseid ja / või inhaleeritavaid anesteetikume. Barbituraadid, kui neid kasutatakse DB-de või opioididega, tagavad iga ravimi vajaduste vastastikuse vähendamise ükshaaval. Nad töötavad hästi ka lihasrelaksantidega.

[36], [37], [38], [39]

Erilist tähelepanu vajavad kombinatsioonid

Kombineeritud barbituraatidega suurendab indutseerimiseks kasutatavate teiste anesteetikumide ja opioidide kasutamine vereringe depressiooni ja apnoe tõenäosuse suurenemist. Seda tuleks arvestada nõrgestatud, vaegunud patsientidel, eakatel patsientidel hüpovoleemiaga ja samaaegselt südame-veresoonkonna haigustega. Propranolooli toime tugevneb oluliselt barbituraatide hemodünaamilisi toimeid. Röntgenkontrastseid ravimeid ja sulfoonamiide, blokeerides barbituraate ühendusest plasmavalkudega, suurendades LS-i vaba fraktsiooni fraktsiooni, suurendades nende toimeid.

[40], [41], [42], [43]

Soovimatud kombinatsioonid

Barbituraatide jagamine ravimitega, millel on sarnane toime hemodünaamikale (näiteks propofooliga), ei sobi. Tiopentaalnaatriumi ei tohi segada teiste ravimite happeliste lahustega, kuna see võib sadestuda (näiteks suksametoonium, atropiin, ketamiin, jodiidid).

Hoiatused

Nagu kõik teised anesteetikumid, ei tohi barbituraate kasutada spetsiaalselt väljaõppinud isikutel ilma ventilaatorite ja kardiovaskulaarsete muutuste hõlbustamiseta. Barbituraatidega töötamisel tuleb arvesse võtta järgmisi tegureid:

• patsiendi vanus. Eakate ja vananemisega patsiendid on barbituraatide suhtes tundlikumad, kuna aeglustub sektoritevaheline ümberjaotamine. Lisaks on eakatel sageli paradoksaalsed ängistusreaktsioonid barbituraatide kasutamise taustal. Lastel võib naatriumtiopentaan suurte või korduvate annuste taastumine olla kiirem kui täiskasvanutel. Kuni ühe aasta vanustel väikelastel on metohöksütiili kasutamise taastumine kiirem kui pärast tioopentaalnaatriumi manustamist;
• sekkumise kestus. Korduvate süstide või pikaajalise infusiooniga patsientide puhul tuleb kaaluda kõigi barbituraatide, sealhulgas metoheksitaali kumulatiivset toimet;
• samaaegsed südame-veresoonkonna haigused. Barbituraadid tuleks kasutada ettevaatlikult patsientidel, kelle puhul ebasoovitavad südame löögisageduse tõusu või languse eelkoormus (nt hüpovoleemia surub perikardiit, südame tamponaadi, stenoos, südamepuudulikkuse, müokardi isheemia, blokaadi esialgse sympathicotonia). Arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel on hüpotensioon olulisem kui standardtoonilisel tasemel, sõltumata põhiravist. Kui baroreflex vähendatud saavatel patsientidel beetablokaatorid või tsentraalselt toimivate antihüpertensiivsete ravimite mõju palju märgatavam. Induktsioondoosi manustamise kiiruse vähendamine ei optimeeri olukorda. Heksobarbitaal stimuleerib uitnärvi seega, kui kasutatakse otstarbekalt profülaktilist M-antikolinergikud;
• hingamiselundkonna kaasnevad haigused. Arvatakse, et tiopentaannaatrium ja metohekstiil on bronhiaalastma põdevate patsientide jaoks ohutud, kuid erinevalt ketamiinist ei põhjusta nad bronhodilatatsiooni. Sellest hoolimata tuleb bronhiaalastma ja kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel barbituraate kasutada ettevaatlikult;
• samaaegne maksahaigus. Barbütaraadid metaboliseeruvad peamiselt maksas, mistõttu ei soovitata neid kasutada raskete düsfunktsioonidega. Thiopentalnaatrium võib samuti vähendada maksa verevoolu. Maksahaiguste taustal esinev hüpoproteineemia põhjustab sidumata fraktsiooni osakaalu tõusu ja ravimite tõhustatud toimet. Seetõttu maksa tsirroosiga patsientidel tuleb barbituraate manustada aeglasemalt, vähendades annuseid 25-50%. Maksakahjustusega patsientidel võib toime kestus olla pikem;
• samaaegne neeruhaigus. Ureemia vastu suunatud hüpoalbuminaemia on valkude vähem seondumise ja ravimite suhtes tundlikkuse põhjuseks. Samaaegsed neeruhaigused mõjutavad heksametooniumi eliminatsiooni;
• sünnitusealane anesteesia, mõju lootele. Thiopental naatrium ei muuda rase emaka tooni. Barbitüraadid tungivad läbi platsentaarbarjääri ja nende toime lootele sõltub manustatud annusest. Induktsioondoos 6 mg / kg keisrilõikes ei mõjuta naatriumtiopentaan naatriumi ebasoodsat toimet lootele. Kuid annuses 8 mg / kg on loote elutalitluse depressioon. Teatav tarnimise barbituraadid loote aju on tänu kiirele jaotumist nende ema organismis, platsentaar- ringluses maksakliirensit lootele, samuti kasvatamist narkootikume loote veres. Naatriumi tiopentaan loetakse lootele ohutuks, kui see taastatakse 10 minuti jooksul pärast induktsiooni. T1 / 2 tiopentaalnaatriumi vastsündinutel pärast manustamist ajal emal keisrilõige suur 11-43 tundi, millele järgneb kasutamise naatriumi tiopentaal vähem pärssimine KNS funktsioone vastsündinuid kui midasolaami induktsiooni, kuid suurem kui siis, kui lehe ketamiini .; jaotusruumala naatriumi tiopentaal muutusi juba 7-13 rasedusnädalal ja vaatamata suurenenud SV vajadus Barbituraatide rasedatel vähendatud umbes 20%. Rinnaga toitvatel emadel on barbituraatide kasutamine ettevaatlik;
• intrakraniaalne patoloogia. Barbüturaate kasutatakse laialdaselt neurokirurgias ja neuroanesteesias, kuna nende kasulik mõju avaldub MK, CPR, PMO, ICP ja krambivastasele aktiivsusele. Methoheksitali ei tohi kasutada epilepsiaga patsientidel;
• anesteesia ambulatoorsetel alustel. Pärast methoheksitali ühe boolusannuse ilmnemist ilmneb ärkamine kiiremini kui pärast tioopentalnaatriumi manustamist. Sellest hoolimata on psühhofüsioloogiliste testide ja EEG-piltide taastamine methoheksilaadiga aeglasem kui naatriumi tiopentaandil. See on alus patsientide soovitusel hoiduda juhtimisest 24 tunni jooksul pärast üldanesteesiat.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]