Bensodiasepiinid

Termin "bensodiasepiinid" peegeldab keemilist seotust 5-arüül-1,4-bensodiasepiini struktuuriga ravimitega, mis tekkisid benseenitsükli liitumisel seitsmeliikmeliseks diasepiiniks. Erinevad bensodiasepiinid on leidnud meditsiinis laialdast rakendust. Kolm ravimit on hästi uuritud ja neid kasutatakse kõigis riikides anestesioloogia vajadusteks kõige laialdasemalt: midasolaam, diasepaam ja lorasepaam.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Bensodiasepiinid: koht ravis

Kliinilises anestesioloogias ja intensiivravis kasutatakse bensodiasepiine premedikatsiooniks, anesteesia esilekutsumiseks, selle säilitamiseks, sedatsiooniks piirkondliku ja lokaalanesteesia ajal tehtavate sekkumiste ajal, erinevate diagnostiliste protseduuride (näiteks endoskoopia, endovaskulaarne kirurgia) ajal ja sedatsiooniks intensiivravi osakondades.

Premedikatsiooni komponendina on bensodiasepiinid praktiliselt asendanud barbituraadid ja neuroleptikumid vähemate kõrvaltoimete tõttu. Sel eesmärgil määratakse ravimit suu kaudu või intramuskulaarselt. Midasolaami eristab võimalus seda manustada rektaalselt (eelis lastel); lisaks saab suu kaudu manustada mitte ainult tabletivormi, vaid ka süstelahust. Anksiolüütiline ja sedatiivne toime on midasolaami kasutamisel kõige ilmekam ja ilmneb kiiremini. Lorasepaami puhul toimub toime teke aeglasemalt. Tuleb arvestada, et 10 mg diasepaami vastab 1-2 mg lorasepaamile või 3-5 mg midasolaamile.

Bensodiasepiine kasutatakse laialdaselt teadvuse sedatsiooni saavutamiseks regionaalse ja lokaalanesteesia ajal. Eriti soovitavate omaduste hulka kuuluvad anksiolüüs, amneesia ja lokaalanesteetikumide krambiläve tõus. Bensodiasepiinide annust tuleks tiitrida, et saavutada piisav sedatsioon või düsartria. See saavutatakse küllaldase annuse manustamisega, millele järgnevad korduvad boolussüstid või pidev infusioon. Kõikide bensodiasepiinide puhul ei ole sedatsiooni taseme ja amneesia (ärkveloleku ilmnemine ja selle mälu puudumine) vahel alati vastavust. Kuid amneesia kestus on lorasepaami puhul eriti ettearvamatu.

Üldiselt pakuvad bensodiasepiinid teiste rahustavate-hüpnootiliste ravimite seas parimat sedatsiooni ja amneesiat.

Intensiivravi osakonnas kasutatakse bensodiasepiine teadvuse säilitamiseks ja sügava sedatsiooni saavutamiseks, et sünkroniseerida patsiendi hingamine intensiivravi osakonna ventilaatoriga. Bensodiasepiine kasutatakse ka krampide ja deliiriumi ennetamiseks ja raviks.

Kiire toime algus ja venoossete tüsistuste puudumine muudavad midasolaami üldanesteesia induktsiooniks eelistatavaks teistele bensodiasepiinidele. Uinumise kiiruse poolest jääb midasolaam aga alla teiste rühmade uinutitele, nagu naatriumtiopentaal ja propofool. Bensodiasepiinide toimekiirust mõjutavad kasutatav annus, manustamise kiirus, premedikatsiooni kvaliteet, vanus ja üldine füüsiline seisund, samuti kombinatsioon teiste ravimitega. Tavaliselt vähendatakse induktsiooniannust 20% või rohkem üle 55-aastastel patsientidel ja patsientidel, kellel on suur tüsistuste risk (ASA (Ameerika Anestesioloogide Assotsiatsioon) III klass ja kõrgem). Kahe või enama anesteetikumi ratsionaalne kombinatsioon (koinduktsioon) vähendab iga manustatud ravimi kogust. Lühiajaliste sekkumiste korral ei ole bensodiasepiinide induktsiooniannuste manustamine täielikult õigustatud, kuna see pikendab ärkamisaega.

Bensodiasepiinid on mõnel juhul võimelised aju hüpoksia eest kaitsma ja neid kasutatakse kriitilistes tingimustes. Midasolaam näitab sel juhul suurimat efektiivsust, kuigi see on barbituraatide omast halvem.

Bensodiasepiiniretseptori antagonisti flumaseeniili kasutatakse anestesioloogias terapeutilistel eesmärkidel - bensodiasepiiniretseptori agonistide toime kõrvaldamiseks pärast kirurgilisi sekkumisi ja diagnostilisi protseduure. Sellisel juhul kõrvaldab see une, sedatsiooni ja hingamisdepressiooni aktiivsemalt kui amneesia. Ravimit tuleb manustada intravenoosselt tiitrimise teel, kuni saavutatakse soovitud efekt. Oluline on arvestada, et tugevamad bensodiasepiinid vajavad suuremaid annuseid. Lisaks võivad pika toimeajaga bensodiasepiinid uuesti sedatsiooni tõenäosuse tõttu vajada korduvaid flumaseeniili annuseid või infusiooni. Flumaseeniili kasutamine BD mõju neutraliseerimiseks ei anna alust patsientidele sõiduki juhtimise lubamiseks.

Flumaseeni teine kasutusala on diagnostiline. Seda manustatakse võimaliku bensodiasepiinimürgistuse diferentsiaaldiagnoosiks. Sellisel juhul, kui sedatsiooni aste ei vähene, on KNS-i depressiooni tõenäolisemad muud põhjused.

Bensodiasepiinidega pikaajalise sedatsiooni läbiviimisel saab flumaseeniili kasutada "diagnostilise akna" loomiseks.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Toimemehhanism ja farmakoloogilised toimed

Bensodiasepiinidel on palju anestesioloogidele soovitavaid omadusi. Kesknärvisüsteemi tasandil on neil mitmesuguseid farmakoloogilisi toimeid, millest olulisemad on rahustav, anksiolüütiline (ärevust vähendav), hüpnootiline, krambivastane, lihasrelaksant ja amnestiline (anterograadne amneesia).

Bensodiasepiinid avaldavad kogu oma farmakoloogilist toimet, hõlbustades GABA, KNS-i peamise inhibeeriva neurotransmitteri toimet, mis tasakaalustab aktiveerivate neurotransmitterite mõju. Bensodiasepiiniretseptori avastamine 1970. aastatel selgitas suures osas bensodiasepiinide toimemehhanismi KNS-ile. Üks kahest GABA-retseptorist, GABA-retseptori pentameetriline kompleks, on suur makromolekul ja sisaldab valgu alajaotisi (alfa, beeta ja gamma), mis hõlmavad erinevaid ligandi sidumissaite GABA, bensodiasepiinide, barbituraatide ja alkoholi jaoks. On avastatud mitu sama tüüpi erinevat alaühikut (kuus erinevat α, neli beeta ja kolm gamma), millel on erinev võime moodustada kloriidikanalit. KNS-i eri osades asuvate retseptorite struktuur võib olla erinev (nt alfa1, beeta ja gamma2 või alfa3, beeta1 ja gamma2), mis määrab erinevad farmakoloogilised omadused. BD-afiinsuseks peab retseptoril olema γ2 alaühik. GABAA retseptori ja nikotiinhappe atsetüülkoliini retseptori vahel on teatud struktuuriline vastavus.

Seondudes efektorneuroni subsünaptilisel membraanil paikneva GABAA retseptorikompleksi spetsiifiliste saitidega, tugevdavad bensodiasepiinid retseptori ühendust GABA-ga, mis suurendab kloriidioonide kanalite avanemist. Kloriidiioonide suurenenud penetratsioon rakku viib postsünaptilise membraani hüperpolariseerumiseni ja neuronite ergastusresistentsuseni. Erinevalt barbituraatidest, mis pikendavad ioonkanalite avanemise kestust, suurendavad bensodiasepiinid nende avanemise sagedust.

Bensodiasepiinide toime sõltub suuresti kasutatava ravimi annusest. Kesksete toimete ilmnemise järjekord on järgmine: krambivastane toime, anksiolüütiline toime, kerge sedatsioon, keskendumisvõime langus, intellektuaalne pärssimine, amneesia, sügav sedatsioon, lõõgastus, uni. Eeldatakse, et bensodiasepiini retseptori 20% seondumine annab anksiolüüsi, 30–50% retseptori haaramisega kaasneb sedatsioon ja teadvuse väljalülitamiseks on vajalik > 60% retseptori stimuleerimine. On võimalik, et bensodiasepiinide erinev mõju KNS-ile on seotud toimega erinevatele retseptori alatüüpidele ja/või erinevale hõivatud retseptorite arvule.

Samuti on võimalik, et anksiolüütiline, krambivastane ja lihaslõõgastav toime realiseerub GABAA retseptori kaudu ning hüpnootiline toime vahendub kaltsiumiioonide voolu muutmise kaudu potentsiaalist sõltuvate kanalite kaudu. Uni on oma iseloomulike EEG faasidega lähedane füsioloogilisele.

Bensodiasepiiniretseptorite suurim tihedus on ajukoores, hüpotalamuses, väikeajus, hipokampuses, haistmissibulas, mustaines ja aju alumises osas; väiksem tihedus on striatumis, ajutüve alumises osas ja seljaajus. GABA-retseptorite modulatsiooni aste on piiratud (bensodiasepiinide nn "marginaalne efekt" seoses KNS-i depressiooniga), mis määrab BD kasutamise üsna kõrge ohutuse. GABA-retseptorite valdav lokaliseerumine KNS-is määrab ravimite minimaalse mõju väljaspool seda (minimaalsed vereringehäired).

Bensodiasepiini retseptorile toimivad kolme tüüpi ligandid: agonistid, antagonistid ja pöördagonistid. Agonistide (nt diasepaami) toimet on kirjeldatud eespool. Agonistid ja antagonistid seonduvad retseptoril samade (või kattuvate) saitidega, moodustades sellega mitmesuguseid pöörduvaid sidemeid. Antagonistid (nt flumaseeniil) hõivavad retseptori, kuid neil puudub oma aktiivsus ja seetõttu blokeerivad nad nii agonistide kui ka pöördagonistide toimet. Pöördagonistid (nt beeta-karboliinid) vähendavad GABA inhibeerivat toimet, mis põhjustab ärevust ja krampe. Samuti on olemas endogeensed agonistid, millel on bensodiasepiinilaadsed omadused.

Bensodiasepiinide tugevus varieerub iga farmakoloogilise toime puhul, sõltuvalt afiinsusest, stereospetsiifilisusest ja retseptoriga seondumise intensiivsusest. Ligandi tugevuse määrab selle afiinsus bensodiasepiini retseptori suhtes ja toime kestuse määrab ravimi eemaldumise kiirus retseptorist. Bensodiasepiinide hüpnootilise toime tugevuse järjekord on lorasepaam > midasolaam > flunitrasepaam > diasepaam.

Enamikul bensodiasepiinidel, erinevalt kõigist teistest rahustavatest-hüpnootilistest ainetest, on spetsiifiline retseptori antagonist - flumaseniil. See kuulub imidobensodiasepiinide rühma. Struktuuriliselt sarnaneb see peamiste bensodiasepiinidega ning flumaseniili fenüülrühm on asendatud karbonüülrühmaga.

Konkureeriva antagonistina ei tõrju flumaseniil agonisti retseptorist välja, vaid hõivab retseptori agonisti eraldumise hetkel. Kuna ligandi ja retseptori sidumise periood kestab kuni mitu sekundit, toimub retseptori sidumise dünaamiline uuenemine agonisti või antagonistiga. Retseptori hõivab ligand, millel on retseptori suhtes suurem afiinsus ja mille kontsentratsioon on kõrgem. Flumaseniili afiinsus bensodiasepiiniretseptori suhtes on äärmiselt kõrge ja ületab agonistide, eriti diasepaami oma. Ravimi kontsentratsioon retseptori tsoonis sõltub kasutatavast annusest ja selle eliminatsiooni kiirusest.

Mõju aju verevoolule

MC, metaboolse PMOa ja koljusisese rõhu vähenemise aste sõltub bensodiasepiini annusest ja on barbituraatide omast halvem. Vaatamata PaCO2 kergele suurenemisele põhjustavad bensodiasepiinid induktsioonannustes MC langust, kuid MC ja PMO2 suhe ei muutu.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Elektroentsefalograafiline pilt

Bensodiasepiin-anesteesia ajal tekkivat elektroentsefalograafilist mustrit iseloomustab rütmilise beetaaktiivsuse ilmnemine. Bensodiasepiinide mõju EEG-le ei ole tolerantsi täheldatud. Erinevalt barbituraatidest ja propofoolist ei põhjusta midasolaam isoelektrilist EEG-d.

BD manustamisel väheneb kortikaalsete SSEP-ide amplituud, lüheneb varajase potentsiaali latentsusaeg ja pikeneb maksimaalse latentsusaeg. Midasolaam vähendab ka aju keskmise latentsusajaga SEP-ide tippude amplituudi. Teisteks bensodiasepiinanesteesia sügavuse kriteeriumiteks võivad olla BIS-i registreerimine ja AAI™ ARX indeks (SEP-i töötlemise täiustatud versioon).

Bensodiasepiinid põhjustavad harva iiveldust ja oksendamist. Mõnede autorite poolt neile omistatud antiemeetiline toime on väike ja tõenäolisemalt tingitud rahustavast toimest.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Mõju südame-veresoonkonnale

Üksikult kasutatuna on bensodiasepiinidel südame-veresoonkonnale mõõdukas mõju. Nii tervetel isikutel kui ka südamehaigusega patsientidel on domineerivaks hemodünaamiliseks muutuseks vererõhu kerge langus, mis on tingitud perifeerse vaskulaarse resistentsuse vähenemisest. Südame löögisagedus, südame minutimaht ja vatsakeste täitumisrõhk muutuvad vähemal määral.

Lisaks, kui ravim saavutab plasmas tasakaalu, ei toimu vererõhu edasist langust. Eeldatakse, et selline suhteliselt kerge mõju hemodünaamikale on seotud kaitsvate refleksmehhanismide säilimisega, kuigi barorefleks muutub. Mõju vererõhule sõltub ravimi annusest ja on kõige ilmekam midasolaami puhul. Kuid isegi suurte annuste korral ja südamekirurgia patsientidel ei ole hüpotensioon liigne. Vähendades südame paispuudulikkusega patsientidel eel- ja järelkoormust, võivad bensodiasepiinid isegi suurendada südame väljundmahtu.

Olukord muutub bensodiasepiinide ja opioidide kombineerimisel. Sellisel juhul on vererõhu langus märkimisväärsem kui iga ravimi puhul eraldi, kuna see on selgelt väljendunud aditiivne toime. On võimalik, et selline sünergism on tingitud sümpaatilise närvisüsteemi toonuse langusest. Hüpovoleemiaga patsientidel täheldatakse märkimisväärsemat hemodünaamilist depressiooni.

Bensodiasepiinidel on kerged valuvaigistavad omadused ja need ei takista reaktsiooni traumaatilistele manipulatsioonidele, eriti hingetoru intubatsioonile. Opioidide täiendav kasutamine on sellistes etappides kõige õigustatum.

Mõju hingamissüsteemile

Bensodiasepiinidel on tsentraalne mõju hingamisele ja nagu enamik intravenoosseid anesteetikume, suurendavad nad hingamiskeskuse stimuleerimiseks vajalikku süsinikdioksiidi läve. Selle tulemusena väheneb hingamismaht (TV) ja minutiline hingamismaht (MV). Midasolaami puhul on hingamisdepressiooni tekke kiirus ja raskusaste suurem. Lisaks viib ravimi kiirem manustamine hingamisdepressiooni kiirema tekkeni. Hingamisdepressioon on KOK-i põdevatel patsientidel rohkem väljendunud ja kestab kauem. Lorasepaam pärsib hingamist vähemal määral kui midasolaam ja diasepaam, kuid opioididega kombineeritult on kõigil bensodiasepiinidel hingamissüsteemile sünergistlik depressiivne toime. Bensodiasepiinid pärsivad neelamisrefleksi ja ülemiste hingamisteede refleksaktiivsust. Nagu teisedki uinutid, võivad bensodiasepiinid põhjustada hingamisseiskust. Apnoe tõenäosus sõltub kasutatava bensodiasepiini annusest ja kombinatsioonist teiste ravimitega (opioididega). Lisaks suureneb hingamisdepressiooni sagedus ja raskusaste kurnavate haiguste ja eakate patsientide puhul. On tõendeid midasolaami ja subarahnoidaalselt manustatud lokaalanesteetikumide kergest sünergistlikust mõjust hingamisele.

Mõju seedetraktile

Bensodiasepiinidel ei ole seedetraktile kahjulikku toimet, sh suukaudsel manustamisel ja rektaalselt (midasolaam) manustatuna. Need ei indutseeri maksaensüüme.

Diasepaami ja midasolaami võtmisel on tõendeid maomahla öise sekretsiooni vähenemisest ja soolestiku motoorika aeglustumisest, kuid need ilmingud on tõenäolised ravimi pikaajalisel kasutamisel. Harvadel juhtudel võib bensodiasepiini suukaudsel manustamisel esineda iiveldust, oksendamist, luksumist ja suukuivust.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Mõju endokriinsele reaktsioonile

On tõendeid, et bensodiasepiinid vähendavad katehhoolamiini (kortisooli) taset. See omadus ei ole kõigil bensodiasepiinidel sama. Arvatakse, et alprasolaami suurenenud võime pärssida adrenokortikotroopse hormooni (ACTH) ja kortisooli sekretsiooni aitab kaasa selle väljendunud efektiivsusele depressiivsete sündroomide ravis.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Mõju neuromuskulaarsele ülekandele

Bensodiasepiinidel ei ole otsest mõju neuromuskulaarsele ülekandele. Nende lihaslõõgastav toime avaldub seljaaju interneuronite tasandil, mitte perifeerias. Bensodiasepiinide põhjustatud lihaslõõgastuse raskusaste ei ole aga kirurgiliste sekkumiste läbiviimiseks piisav. Bensodiasepiinid ei määra lõõgastajate manustamisviisi, kuigi nad võivad teatud määral nende toimet võimendada. Loomkatsetes pärssisid bensodiasepiini suured annused impulsside juhtimist piki neuromuskulaarset ühenduskohta.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Muud mõjud

Bensodiasepiinid suurendavad primaarset krambiläve (oluline lokaalanesteetikumide kasutamisel) ja suudavad teatud määral aju hüpoksia eest kaitsta.

Tolerantsus

Bensodiasepiinide pikaajaline manustamine põhjustab nende efektiivsuse vähenemist. Tolerantsuse tekke mehhanism ei ole täielikult teada, kuid arvatakse, et pikaajaline kokkupuude bensodiasepiinidega põhjustab GABAA retseptoriga seondumise vähenemist. See selgitab vajadust kasutada anesteesiaks bensodiasepiine suuremates annustes patsientidel, kes on neid pikka aega võtnud.

Märkimisväärne tolerantsus bensodiasepiinide suhtes on tüüpiline narkomaanidele. Seda võib eeldada põletuspatsientidel, kellel vahetatakse anesteesia ajal sageli sidemeid. Üldiselt on tolerantsus bensodiasepiinide suhtes väiksem kui barbituraatide suhtes.

Farmakokineetika

Organismist eritumise kestuse järgi jagunevad bensodiasepiinid kolme rühma. Pika poolväärtusajaga (T1/2) (> 24 h) ravimite hulka kuuluvad klordiasepoksiid, diasepaam, medasepaam, nitrasepaam, fenasepaam, flurasepaam, alprasolaam. Oksasepaamil, lorasepaamil ja flunitrasepaamil on keskmine poolväärtusaeg (T1/2) (3–24 h). Lühim poolväärtusaeg on midasolaamil, triasolaamil ja temasepaamil (< 5 h).

Bensodiasepiine võib manustada suu kaudu, rektaalselt, intramuskulaarselt või intravenoosselt.

Kõik bensodiasepiinid on rasvlahustuvad ühendid. Tableti kujul suukaudselt manustatuna imenduvad nad hästi ja täielikult, peamiselt kaksteistsõrmiksooles. Nende biosaadavus on 70–90%. Süstelahuse kujul olev midasolaam imendub suukaudsel manustamisel seedetraktist hästi, mis on oluline laste praktikas. Rektaalselt manustatuna imendub midasolaam kiiresti ja saavutab maksimaalse plasmakontsentratsiooni 30 minuti jooksul. Selle manustamisviisi korral on biosaadavus ligikaudu 50%.

Välja arvatud lorasepaam ja midasolaam, on bensodiasepiinide imendumine lihaskoest mittetäielik ja ebaühtlane ning lahusti kasutamise vajaduse tõttu on see seotud lokaalsete reaktsioonide tekkega intramuskulaarsel manustamisel.

Anestesioloogia ja intensiivravi praktikas on bensodiasepiini eelistatav intravenoosne manustamisviis. Diasepaam ja lorasepaam ei lahustu vees. Lahustina kasutatakse propüleenglükooli, mis põhjustab ravimi manustamisel lokaalseid reaktsioone. Midasolaami imidasooliring annab sellele stabiilsuse lahuses, kiire metabolismi, kõrgeima lipiidide lahustuvuse ja lahustuvuse vees madala pH juures. Midasolaami valmistatakse spetsiaalselt happelises puhvris pH-ga 3,5, kuna imidasooliringi avanemine sõltub pH-st: pH < 4 juures on ring avatud ja ravim on vees lahustuv, pH > 4 juures (füsioloogilised väärtused) ring sulgub ja ravim muutub lipiidide lahustuvaks. Midasolaami vees lahustuvus ei nõua orgaanilise lahusti kasutamist, mis põhjustab intravenoossel manustamisel valu ja takistab imendumist intramuskulaarsel manustamisel. Süsteemses vereringes seonduvad bensodiasepiinid, välja arvatud flumaseeniil, tugevalt plasmavalkudega (80–99%). Bensodiasepiini molekulid on suhteliselt väikesed ja füsioloogilise pH juures lipiidide poolest hästi lahustuvad. See seletab nende suhteliselt suurt jaotusmahtu ja kiiret mõju kesknärvisüsteemile. Ravimi maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) süsteemses vereringes saabub 1-2 tunni pärast. Tänu paremale lahustuvusele rasvades on midasolaamil ja diasepaamil intravenoossel manustamisel kiirem toime kui lorasepaamil. Midasolaami tasakaalukontsentratsiooni saavutamise kiirus aju efektortsoonis on aga oluliselt väiksem kui naatriumtiopentaalil ja propofoolil. Bensodiasepiini ühekordse boolusdoosi toime algus ja kestus sõltuvad nende lahustuvusest rasvades.

Nagu toime algus, on ka toime kestus seotud lipiidide lahustuvuse ja ravimi plasmakontsentratsiooniga. Bensodiasepiinide seondumine plasmavalkudega on paralleelne nende lipiidide lahustuvusega, st kõrge lipiidide lahustuvus suurendab valkudega seondumist. Suur valkudega seondumine piirab hemodialüüsi efektiivsust diasepaami üledoosi korral.

Diasepaami pikk T1/2 eliminatsioonifaasis on seletatav selle suure jaotusruumala ja aeglase ekstraheerimisega maksas. Lorasepaami lühem T1/2 beeta võrreldes diasepaamiga on seletatav selle madalama lipiidide lahustuvuse ja väiksema jaotusruumalaga. Vaatamata kõrgele lipiidide lahustuvusele ja suurele jaotusruumalale on midasolaamil lühim T1/2 beeta, kuna see ekstraheeritakse maksas kiiremini kui teised bensodiasepiinid.

Bensodiasepiini poolväärtusaeg lastel (välja arvatud imikud) on mõnevõrra lühem. Eakatel patsientidel ja maksafunktsiooni häirega (sh kongestiivse iseloomuga) patsientidel võib poolväärtusaeg märkimisväärselt suureneda. Poolväärtusaja suurenemine on eriti oluline (kuni 6 korda isegi midasolaami puhul) bensodiasepiini kõrge tasakaalukontsentratsiooni korral, mis tekib sedatsiooniks pideva infusiooni ajal. Jaotusruumala on suurenenud rasvunud patsientidel.

IR-protseduuri alguses bensodiasepiini kontsentratsioon plasmas väheneb ja pärast selle lõppu suureneb. Sellised muutused on seotud vedeliku koostise ümberjaotumisega aparaadist kudedesse, ravimi valguga mitteseotud fraktsiooni osakaalu muutumisega. Selle tulemusena pikeneb bensodiasepiini poolväärtusaeg pärast IR-protseduuri.

Bensodiasepiinide eritumine sõltub suuresti maksas toimuva biotransformatsiooni kiirusest. Bensodiasepiine metaboliseeritakse kahel peamisel teel: mikrosomaalse oksüdatsiooni (N-dealküülimine või alifaatne hüdroksüülimine) või konjugatsiooni teel, moodustades vees lahustuvamaid glükuroniide. Ühe biotransformatsiooni raja domineerimine on kliiniliselt oluline, kuna oksüdatiivseid protsesse võivad muuta välised tegurid (nt vanus, maksahaigus, teiste ravimite toime), samas kui konjugatsioon sõltub nendest teguritest vähem.

Imidasoolitsükli olemasolu tõttu oksüdeerub midasolaam kiiremini kui teised ja sellel on suurem maksakliirens võrreldes diasepaamiga. Vanuse vähenedes ja suitsetamise suurenedes suureneb diasepaami maksakliirens. Midasolaami puhul ei ole need tegurid olulised, kuid selle kliirens suureneb alkoholi kuritarvitamise korral. Oksüdatiivsete ensüümide (näiteks tsimetidiini) funktsiooni pärssimine vähendab diasepaami kliirensit, kuid ei mõjuta lorasepaami muundumist. Midasolaami maksakliirens on 5 korda suurem kui lorasepaamil ja 10 korda suurem kui diasepaamil. Fentanüül pärsib midasolaami maksakliirensit, kuna selle metabolism on seotud ka tsütokroom P450 isoensüümide osalemisega. Tuleb meeles pidada, et ensüümide aktiivsust mõjutavad paljud tegurid, sealhulgas hüpoksia ja põletikulised mediaatorid, mistõttu midasolaami eritumine intensiivravi osakonnas olevatel patsientidel muutub halvasti prognoositavaks. Samuti on tõendeid bensodiasepiinide metabolismi geneetiliste rassiliste iseärasuste kohta, eriti diasepaami maksakliirensi vähenemise kohta aasialastel.

Bensodiasepiini metaboliitidel on erinev farmakoloogiline aktiivsus ja pikaajalisel kasutamisel võib see põhjustada pikaajalist toimet. Lorasepaam moodustab viis metaboliiti, millest ainult peamine seondub glükuroniidiga, on metaboliseeritult inaktiivne ja eritub kiiresti uriiniga. Diasepaamil on kolm aktiivset metaboliiti: desmetüüldiasepaam, oksasepaam ja temasepaam. Desmetüüldiasepaam metaboliseerub oluliselt kauem kui oksasepaam ja temasepaam ning on oma aktiivsuse poolest vaid veidi halvem kui diasepaam. Selle poolväärtusaeg on 80–100 tundi, mistõttu see määrab diasepaami üldise toimeaja. Suukaudsel manustamisel eritub neerude kaudu kuni 90% diasepaamist glükuroniididena, kuni 10% roojaga ja ainult umbes 2% eritub uriiniga muutumatul kujul. Flunitrasepaam oksüdeerub kolmeks aktiivseks metaboliidiks, millest peamine on demetüülflunitrasepaam. Midasolaami peamise metaboliidi, alfa-hüdroksümetüülmidasolaami (alfa-hüdroksümidasolaami), aktiivsus on 20–30% tema eelkäija aktiivsusest. See konjugeerub kiiresti ja 60–80% eritub uriiniga 24 tunni jooksul. Kaks ülejäänud metaboliiti esinevad väikestes kogustes. Normaalse neeru- ja maksafunktsiooniga patsientidel on midasolaami metaboliitide tähtsus väike.

Kuna bensodiasepiini kontsentratsiooni muutus veres ei vasta esimest järku kineetikale, tuleks infusiooni teel manustamisel juhiseks kasutada kontekstipõhist T1/2. Jooniselt on selgelt näha, et diasepaami akumuleerumine on selline, et pärast lühikest infusiooni suureneb T1/2 mitu korda. Toime lõppemise aega saab ligikaudselt ennustada ainult midasolaami infusiooni korral.

Hiljuti uuriti kahe bensodiasepiiniretseptori agonisti - RO 48-6791 ja RO 48-8684 - kliinilise kasutamise võimalusi, millel on midasolaamiga võrreldes suurem jaotusruumala ja kliirens. Seetõttu toimub anesteesiast taastumine kiiremini (umbes 2 korda). Selliste ravimite ilmumine lähendab bensodiasepiine propofoolile nii arengukiiruse kui ka toime lõpu poolest. Kaugemas tulevikus - bensodiasepiinide loomine, mis metaboliseeruvad kiiresti vere esteraaside abil.

Spetsiifiline bensodiasepiiniretseptori antagonist flumaseniil lahustub nii rasvades kui ka vees, mis võimaldab sellel vabaneda vesilahusena. Võimalik, et suhteliselt madal seondumine plasmavalkudega aitab kaasa flumaseniili kiirele toime algusele. Flumaseniilil on lühim T1/2 ja kõrgeim kliirens. See farmakokineetiline omadus selgitab resedatsiooni võimalikkust manustatud agonisti suhteliselt suure annuse korral, millel on pikk T1/2 - T1/2 on üle 1-aastastel lastel (20 kuni 75 minutit) varieeruvam, kuid on üldiselt lühem kui täiskasvanutel.

Flumaseniil metaboliseerub peaaegu täielikult maksas. Metabolismi üksikasjad pole veel täielikult teada. Arvatakse, et flumaseniili metaboliidid (N-desmetüülflumaseniil, N-desmetüülflumaseniilhape ja flumaseniilhape) moodustavad vastavad glükuroniidid, mis erituvad uriiniga. Samuti on tõendeid flumaseniili lõplikust metabolismist farmakoloogiliselt neutraalseks süsihappeks. Flumaseniili kogukliirens läheneb maksa verevoolu kiirusele. Maksafunktsiooni häirega patsientidel on selle metabolism ja eliminatsioon aeglasemad. Bensodiasepiini retseptori agonistid ja antagonistid ei mõjuta teineteise farmakokineetikat.

Bensodiasepiini sõltuvus ja võõrutussündroom

Bensodiasepiinid võivad isegi terapeutilistes annustes põhjustada sõltuvust, mida tõendab füüsiliste ja psühholoogiliste sümptomite ilmnemine pärast annuse vähendamist või ravimi ärajätmist. Sõltuvuse sümptomid võivad tekkida pärast 6-kuulist või pikemat kasutamist tavaliselt väljakirjutatud nõrkade bensodiasepiinide puhul. Sõltuvuse ja võõrutussündroomi ilmingute raskusaste on oluliselt väiksem kui teiste psühhotroopsete ravimite (näiteks opioidide ja barbituraatide) puhul.

Võõrutusnähtude hulka kuuluvad tavaliselt ärrituvus, unetus, treemor, isutus, higistamine ja segasus. Võõrutussündroomi tekke ajastus vastab ravimi poolväärtusaja (T1/2) kestusele. Võõrutusnähud ilmnevad tavaliselt lühitoimeliste ravimite puhul 1-2 päeva jooksul ja pika toimeajaga ravimite puhul 2-5 päeva jooksul (mõnikord kuni mitu nädalat). Epilepsiaga patsientidel võib bensodiasepiini järsk ärajätmine põhjustada krampe.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Flumaseniili farmakoloogilised toimed

Flumaseniilil on nõrk farmakoloogiline toime kesknärvisüsteemile. See ei mõjuta EEG-d ega aju ainevahetust. Bensodiasepiini toimete eliminatsiooni järjekord on vastupidine nende avaldumise järjekorrale. Bensodiasepiini hüpnootiline ja sedatiivne toime pärast intravenoosset manustamist kaob kiiresti (1-2 minuti jooksul).

Flumaseniil ei põhjusta hingamisdepressiooni, ei mõjuta vereringet isegi suurte annuste korral ja südame isheemiatõvega patsientidel. On äärmiselt oluline, et see ei põhjustaks hüperdünaamiat (nagu naloksoon) ega suurendaks katehhoolamiinide taset. Selle toime bensodiasepiiniretseptoritele on selektiivne, seega ei kõrvalda see opioidide põhjustatud analgeesiat ja hingamisdepressiooni, ei muuda lenduvate anesteetikumide MAK-i ega mõjuta barbituraatide ja etanooli toimet.

Bensodiasepiinide kasutamise vastunäidustused

Bensodiasepiinide kasutamise vastunäidustused on individuaalne talumatus või ülitundlikkus ravimvormi komponentide, eriti propüleenglükooli suhtes. Anestesioloogias on enamik vastunäidustusi suhtelised. Need on müasteenia, raske maksa- ja neerupuudulikkus, raseduse esimene trimester, imetamine ja suletudnurga glaukoom.

Bensodiasepiiniretseptori antagonistide kasutamise vastunäidustuseks on ülitundlikkus flumaseeniili suhtes. Kuigi puuduvad veenvad tõendid võõrutusnähtude kohta selle manustamisel, ei ole flumaseeniili soovitatav kasutada olukordades, kus bensodiasepiine kasutatakse potentsiaalselt eluohtlikes seisundites (nt epilepsia, koljusisene hüpertensioon, traumaatiline ajukahjustus). Seda tuleb kasutada ettevaatusega segaravimite üledoosi korral, kui bensodiasepiinid "varjavad" teiste ravimite (nt tsükliliste antidepressantide) toksilist toimet.

Flumaseeni kasutamist oluliselt piirav tegur on selle kõrge hind. Ravimi kättesaadavus võib suurendada bensodiasepiinide tarvitamise sagedust, kuigi see ei mõjuta nende ohutust.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Talutavus ja kõrvaltoimed

Üldiselt on bensodiasepiinid suhteliselt ohutud ravimid, näiteks võrreldes barbituraatidega. Midasolaam on kõige paremini talutav.

Bensodiasepiinide kõrvaltoimete spekter ja raskusaste sõltuvad kasutamise eesmärgist, kestusest ja manustamisviisist. Pideva kasutamise korral on tüüpilised unisus ja väsimus. Kui bensodiasepiine kasutatakse sedatsiooniks, anesteesia induktsiooniks või säilitamiseks, võivad need põhjustada hingamisdepressiooni, rasket ja pikaajalist operatsioonijärgset amneesiat, sedatsiooni. Neid jääknähte saab flumaseeniga kõrvaldada. Hingamisdepressioon kõrvaldatakse hingamise toetamise ja/või flumaseeni manustamise abil. Vereringe depressioon vajab harva spetsiifilisi meetmeid.

Diasepaami ja lorasepaami oluliste kõrvaltoimete hulka kuuluvad veenide ärritus ja hiline tromboflebiit, mis on tingitud ravimi halvast vees lahustuvusest ja lahustite kasutamisest. Samal põhjusel ei tohiks vees lahustumatuid bensodiasepiine arterisse süstida. Kohaliku ärritava toime raskusastme järgi on bensodiasepiinid järjestatud järgmises järjekorras:

Diasepaam > lorasepaam > flunitrasepaam > midasolaam. Seda kõrvaltoimet saab vähendada ravimi piisava lahjendamise, ravimi manustamise suurtesse veenidesse või ravimi manustamiskiiruse vähendamise teel. Diasepaami lisamine ravimvormi rasvemulsiooni lahustajana vähendab ka selle ärritavat toimet. Juhuslik intraarteriaalne süstimine (eriti flunitrasepaami puhul) võib põhjustada nekroosi.

Bensodiasepiinide (eriti midasolaami) kasutamise oluline eelis on allergiliste reaktsioonide madal risk.

Harvadel juhtudel on bensodiasepiinide kasutamisel võimalik paradoksaalne reaktsioon (erutus, liigne aktiivsus, agressiivsus, kramplik valmisolek, hallutsinatsioonid, unetus).

Bensodiasepiinidel ei ole embrüotoksilist, teratogeenset ega mutageenset toimet. Kõik muud toksilised toimed on seotud üleannustamisega.

Flumaseniili ohutus ületab LS-agonistide oma. Seda taluvad hästi kõik vanuserühmad patsientidel, sellel ei ole lokaalset ärritavat toimet. Kliiniliseks kasutamiseks soovitatust 10 korda suuremates annustes ei põhjusta see agonistlikku toimet. Flumaseniil ei põhjusta loomadel toksilisi reaktsioone, kuigi mõju inimese lootele ei ole kindlaks tehtud.

Interaktsioon

Bensodiasepiinid interakteeruvad erinevate ravimirühmadega, mida kasutatakse nii kirurgiliseks raviks kui ka aluseks olevate ja kaasnevate haiguste raviks.

Soodsad kombinatsioonid

Bensodiasepiinide ja teiste anesteetikumide kombineeritud kasutamine on suuresti kasulik, kuna nende sünergism võimaldab vähendada iga ravimi eraldi kogust ja seega ka nende kõrvaltoimeid. Lisaks on võimalik oluliselt kokku hoida kallite ravimite pealt, ilma et anesteesia kvaliteet halveneks.

Diasepaami kasutamine premedikatsiooniks ei anna sageli soovitud efekti. Seetõttu on soovitatav seda kombineerida teiste ravimitega. Premedikatsiooni kvaliteet määrab suuresti manustatud induktsiooniainete arvu ja seega ka kõrvaltoimete tõenäosuse.

Bensodiasepiinid vähendavad opioidide, barbituraatide ja propofooli vajadust. Need neutraliseerivad ketamiini (psühhomimeetikum), gamma-hüdroksübutüürhappe (GHB) ja etomidaadi (müokloonus) kahjulikke toimeid. Kõik see on aluseks nende ravimite ratsionaalsete kombinatsioonide kasutamisele juhtivuse parandamiseks. Anesteesia säilitamise etapis tagavad sellised kombinatsioonid anesteesia suurema stabiilsuse ja vähendavad ka ärkamisaega. Midasolaam vähendab lenduvate anesteetikumide (eriti halotaani) MAK-i.

[ 60 ], [ 61 ]

Erilist tähelepanu vajavad kombinatsioonid

Bensodiasepiinide rahustav-hüpnootiline toime tugevneb KNS-i pärssivate ravimite (teised unerohud, rahustid, krambivastased ained, neuroleptikumid, antidepressandid) samaaegsel kasutamisel. Lisaks suurendavad narkootilised valuvaigistid ja alkohol hingamise ja vereringe depressiooni (OPSS-i ja vererõhu langus on märgatavam).

Enamiku bensodiasepiinide ja nende aktiivsete metaboliitide eritumist pikendavad mõned maksaensüümide inhibiitorid (erütromütsiin, tsimetidiin, omeprasool, verapamiil, diltiaseem, itrakonasool, ketokonasool, flukonasool). Tsimetidiin ei muuda midasolaami metabolismi ning teised samasse rühma kuuluvad ravimid (nt ranitidiin, nitrendipiin) või tsüklosporiin ei inhibeeri tsütokroom P450 isoensüümide aktiivsust. Naatriumvalproaat tõrjub midasolaami plasmavalkudest välja ja võib seeläbi tugevdada selle toimet. Analeptikud, psühhostimulandid ja rifampitsiin võivad diasepaami aktiivsust vähendada, kiirendades selle metabolismi. Skopolamiin tugevdab sedatsiooni ja kutsub lorasepaamiga kombineerituna esile hallutsinatsioone.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]

Soovimatud kombinatsioonid

Diazepami ei tohi süstlas teiste ravimitega segada (moodustab saendi). Samal põhjusel ei sobi midasolaam aluseliste lahustega.

Ettevaatusabinõud

Vaatamata bensodiasepiinide laiale ohutusmarginaalile tuleb võtta teatud ettevaatusabinõusid seoses järgmiste teguritega:

• Vanus. Eakate patsientide tundlikkus bensodiasepiinide suhtes, nagu ka enamiku teiste ravimite suhtes, on suurem kui noortel patsientidel. Seda seletatakse kesknärvisüsteemi retseptorite suurema tundlikkusega, vanusega seotud muutustega bensodiasepiinide farmakokineetikas (muutused valkudega seondumises, maksa verevoolu, metabolismi ja eritumise vähenemine). Seetõttu tuleks bensodiasepiinide annuseid premedikatsiooniks ja anesteesiaks oluliselt vähendada. Vanusega seotud muutustel on glükuronisatsioonile vähem mõju kui bensodiasepiinide metabolismi oksüdatiivsele rajale. Seetõttu on eakatel eelistatav kasutada midasolaami ja lorasepaami, mis läbivad maksas glükuronisatsiooni, mitte diasepaami, mis metaboliseerub oksüdatsiooni teel. Premedikatsiooni määramisel on oluline arvestada, et midasolaam võib eakatel kiiresti põhjustada hingamisdepressiooni;
• sekkumise kestus. Bensodiasepiinide erinev toimeaeg viitab diferentseeritud lähenemisele nende valikul lühiajaliste sekkumiste (midazolami kasuks, eriti diagnostiliste protseduuride puhul) ja ilmselgelt pikkade operatsioonide (kõik bensodiasepiinid) puhul, sealhulgas eeldatava pikaajalise kopsude kunstliku ventilatsiooni (ALV) korral;
• kaasuvad hingamisteede haigused. KOK-i põdevatele patsientidele bensodiasepiinide määramisel on hingamisdepressioon astmelt ja kestuselt suurem, eriti opioididega kombinatsioonis kasutamisel. Uneapnoe sündroomiga patsientidele premedikatsiooni osana bensodiasepiinide määramisel tuleb olla ettevaatlik;
• Samaaegsed maksahaigused. Kuna bensodiasepiinid biotransformeeruvad maksas peaaegu täielikult, aeglustab mikrosomaalsete ensüümsüsteemide raske kahjustus ja maksa verevoolu vähenemine (nt tsirroosi korral) ravimi metabolismi (oksüdatsioon, kuid mitte glükuronisatsioon). Lisaks suureneb bensodiasepiinide vaba fraktsiooni osakaal plasmas ja ravimi jaotusruumala. Diasepaami poolväärtusaeg (T1/2) võib suureneda 5 korda. Bensodiasepiinide sedatiivne toime tugevneb ja pikeneb peamiselt. Samuti tuleb arvestada, et kui bensodiasepiinide ühekordse boolusannusega ei kaasne olulisi muutusi farmakokineetikas, siis korduva manustamise või pikaajalise infusiooni korral võivad need farmakokineetilised muutused avalduda kliiniliselt. Alkoholi ja narkootikume kuritarvitavatel patsientidel võib tekkida tolerantsus bensodiasepiinide suhtes ja paradoksaalsed erutusreaktsioonid. Seevastu joobes inimestel on ravimi toime kõige tõenäolisem tugevnemine;
• Neeruhaigused, millega kaasneb hüperproteinuuria, suurendavad bensodiasepiinide vaba fraktsiooni ja võivad seega tugevdada nende toimet. See on aluseks ravimi annuse tiitrimisele soovitud efekti saavutamiseks. Neerupuudulikkuse korral viib bensodiasepiinide pikaajaline kasutamine tavaliselt ravimi ja selle aktiivsete metaboliitide akumuleerumiseni. Seetõttu tuleks sedatsiooni kestuse pikenemisega vähendada manustatud koguannust ja muuta annustamisskeemi. Neerupuudulikkus ei mõjuta midasolaami poolväärtusaega (T1/2), jaotusmahtu ega renaalset kliirensit;
• valu leevendamine sünnituse ajal, mõju lootele. Midasolaam ja flunitrasepaam läbivad platsentat ning neid leidub väikestes kogustes ka rinnapiimas. Seetõttu ei ole soovitatav nende kasutamist raseduse esimesel trimestril ning suurtes annustes sünnituse ja imetamise ajal;
• Koljusisene patoloogia. Bensodiasepiinide mõjul tekkiv hingamisdepressioon koos hüperkapnia tekkega viib ajuveresoonte laienemiseni ja koljusisene rõhu tõusuni, mida ei soovitata patsientidele, kellel on koljusisene ruumi hõivavad kahjustused;
• ambulatoorne anesteesia.

Bensodiasepiinide kasutamisel anesteesiaks ambulatoorses ravis tuleb hoolikalt hinnata ohutu väljakirjutamise kriteeriume ja patsientidele tuleb soovitada hoiduda autojuhtimisest.

[ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]