Bensodiasepiinid

Termin "bensodiasepiinid" kajastab keemilise koostise ravimisõltuvusest 5-arüül-1,4-bensodiasepiini struktuuri, mis oli tingitud kombineerides benseeniring kuni seitsmeliikmelise diasepiin. Meditsiinis on mitmesugused bensodiasepiinid leitud laialdaselt. Kõikides riikides on hästi uuritud ja kõige laialdasemalt kasutatavad anesteesia vajadusteks kolm ravimit: midasolaam, diasepaam ja lorasepaam.

[1], [2], [3], [4], [5],

Bensodiasepiinid: ravi koht

Kliinilistes anesteesia ja intensiivravi kasutatakse bensodiasepiine rahustava, anesteesia esilekutsumist säilitanud selle eesmärgi rahustid täites sekkumistena regionaalsete ja kohalik tuimestus ajal erinevate diagnostiliste protseduuride (nt endoskoopia veresoonesisesed kirurgia), rahustid intensiivraviosakonnas.

Bensodiasepiini premedikatsiooni komponendina vähendati peaaegu kõrvaltoimete tõttu barbituraate ja antipsühhootikume praktiliselt. Sel eesmärgil antakse ravim suu kaudu. Midasolaam eristab selle võimalust või otstarvet rektaalselt (kasu lastel); Lisaks võib siseelu manustada mitte ainult selle tableti kujul, vaid ka süstelahust. Anksiolüütilised ja sedatiivsed toimed on kõige ilmekamad ja esinevad kiiremini midasolaami kasutamisel. Lorasepaamides ilmneb toimete areng aeglasemalt. Tuleb meeles pidada, et 10 mg diasepaami on ekvivalentne 1 ... 2 mg lorasepaamiga või 3-5 mg midasolaamiga.

Leiti, et bensodiasepiinide laialdane kasutamine põhjustab rahustavat toimet teadvuse säilimisele piirkondliku ja kohaliku anesteesia ajal. Samal ajal on nende soovitavad omadused anksiolüüs, amneesia ja lokaalanesteetikumide konvulsiooniläve suurenemine. Bensodiasepiine tuleb manustada tiitrimisega, kuni saavutatakse piisav sedatsioon või düsartria. See saavutatakse sisestades küllastusannust, millele järgneb korduvad boolussüstlad või pidev infusioon. Kõigi bensodiasepiinide poolt põhjustatud sedatsiooni- ja amneesia (närvisüsteemi nähtavus ja selle mälestuste puudumine) vahel ei ole alati olemas vastavust. Kuid amneesia kestus lorasepaami kasutamisega on eriti ettearvamatu.

Üldiselt pakuvad bensodiasepiinid teiste sedatiivsete-hüpnootiliste ravimite seast parimat sedatsiooni ja amneesia.

Intraotsühholoogias kasutatakse bensodiasepiine, et saavutada teadvuse säilinud sedatsioon, samuti sügav sedatsioon, et sünkroniseerida patsiendi hingamine respiraatoriga ICU-s. Lisaks kasutatakse bensodiasepiine, mis hoiab ära ja seiskab konvulsioone ja vaevusi.

Efektiivne areng, venoossete komplikatsioonide puudumine muudab midasolaami eelistatuks kui teised bensodiasepiinid üldanesteesia indutseerimiseks. Kuid vastavalt une alguse kiirusele on midasolaam väiksem teiste rühmade hüpnootikumide, näiteks naatriumtiopentaan ja propofool. Bensodiasepiinide toime kiirust mõjutab kasutatud annus, manustamiskiirus, premedikatsiooni kvaliteet, vanus ja üldine füüsiline staatus ning kombinatsioon teiste ravimitega. Üle 55-aastastel patsientidel ja suurema komplikatsioonide riskiga patsientidel (III klassi ASA (Ameerika Anesteesia ühing) ja suurematel patsientidel on tavaliselt induktsioonisisaldus alla 20% või rohkem. Kahe või enama anesteetikumi (kaasinduktsioon) ratsionaalne kombinatsioon saavutab iga manustatud ravimi hulga vähenemise. Lühiajaliste sekkumiste korral ei ole bensodiasepiinide induktsioondooside manustamine täielikult õigustatud. See pikendab ärkamise aega.

Bensodiasepiinid on paljudel juhtudel võimelised aju hüpoksiat kaitsma ja neid kasutatakse kriitilistes tingimustes. Antud juhul suurim efektiivsus näitab midasolaami, kuigi see on halvem kui barbituraadid.

Benzodiazeninovyh antagonist flumaseniiliga retseptorite kasutatakse narkoosi praktikas terapeutilistel eesmärkidel - et kõrvaldada bensodiasepiini retseptorite agonistide pärast kirurgilist ja diagnostilisi protseduure. Samal ajal eemaldab see aktiivselt une, sedatsiooni ja hingamisdepressiooni, mitte amneesia. Tiitrimismeetodit tuleb manustada intravenoosselt kuni soovitud toime saavutamiseni. Oluline on arvestada, et tugevamate bensodiasepiinide puhul on vaja suuremaid annuseid. Pikaajalise toimega bensodiasepiinide kordumise tõenäosuse tõttu võib flumaseniili korduvaid annuseid või infusiooni manustada. Flumazeniili kasutamine BP mõju neutraliseerimiseks ei võimalda patsientidel sõidukit juhtida.

Flumaseniili teine rakendus on diagnostika. See on kasutusele võimaliku bensodiasepiini mürgituse diferentsiaaldiagnostikas. Sellisel juhul, kui sedatsiooni astme vähenemist ei teki, on KNS-de kõige tõenäolisem muud põhjused.

Pikaajalise sedatsiooniga bensodiasepiinidega saab flumaseniili kasutada diagnostilise akna loomiseks.

[6], [7], [8], [9]

Toimemehhanism ja farmakoloogilised toimed

Bensodiasepiinidel on palju anesteesioloogide jaoks soovitavaid omadusi. CNS tasandil, neil on erinevad farmakoloogilised toimed, mis on üliolulised rahusti, anksiolüütilist (ärevust vähendav), hüpnootiline, krambivastast lihaseid lõdvestav ja toksiini (anterograadne amneesia).

Kõiki oma farmakoloogilise toime bensodiasepiinide eksponeerida hõlbustades GABA toimet - peamine inhibeeriv neurotransmitter kesknärvisüsteemis, tasakaalustamise aktiveeriv toime neurotransmitterite. Bensodiasepiini retseptori 1970. Aastate avastamine suures osas selgitas bensodiasepiinide toimemehhanismi kesknärvisüsteemil. Üks kahest GABA retseptori - pentametrichesky GABA retseptori kompleksi on suur makromolekuli ja sisaldab valgu subühiku (alfa, beeta ja gamma), mis sisaldavad erineva ligandiga seondumise kohad GABA, barbituraate, alkoholi. Leitud mõnevõrra erinev subühikute sama tüüpi (kuus erinevat, kuid kolme ja nelja beta gamma) erinevate võimeline moodustama kloriidkanalit. Struktuur retseptorid erinevates valdkondades KNS võivad olla erinevad (näiteks alfa 1, beeta- ja gamma2 või alfa3, beta1 ja gamma2), mis määrab ära erinevate farmakoloogilised omadused. DB-i afiinsuses peaks retseptoril olema y2 allüksus. GABAA retseptori ja nikotiini atsetüülkoliini retseptori vahel on kindel struktuuriline vastavus.

Seostumisel spetsiifiliste GABAA retseptori kompleksi asuvad membraani efektoraine neuron subsünaptilistes, bensodiasepiinide tugevdada suhtlemist GABA retseptori, mis parandab avamist kanaleid kloori ioone. Kloriidioonide suurenenud läbitungimine rakku toob kaasa postsünaptilise membraani hüperpolariseerumise ja neuronite stabiilsuse ergutamiseks. Erinevalt barbituraatidest, mis suurendavad ioonkanalite avamise kestust, suurendavad bensodiasepiinid nende avanemise sagedust.

Bensodiasepiinide toime sõltub suuresti ravimi kasutatavast annusest. Tsentraalsete toimete ilmnemise järjekord on järgmine: antikonvulsiivne toime, anksiolüütiline, kerge sedatsioon, tähelepanu vähenemine, intellektuaalne inhibeerimine, amneesia, sügav sedatsioon, lõõgastus, uni. Oletatakse, et bensodiasepiiniretseptoriga siduva 20% näeb anksiolüüs 30-50% püüdmise retseptori kaasas sedatsiooni ja teadvusekadu stimuleerimiseks vajab> 60% retseptoriga. Võib-olla on bensodiasepiinide mõju kesknärvisüsteemile erinevus seotud erinevate retseptorite alatüüpide ja / või okupeeritud retseptorite erinevate kogustega.

Ei ole välistatud, et anksiolüütiliselt krambivastast ja lihaseid lõdvestav mõju kaudu realiseeritakse GABA retseptor ja uinuti toimet vahendavad muutusi kaltsiumi ioonide voolu pingesõltuv kanalid. Uni on füsioloogiliselt lähedane ja iseloomulikele EEG-faasidele.

Tihedaim bensodiasepiiniretseptoriga esindatud ajukoores, hüpotalamus väikeaju, hipokampus, haistmissibulas, mustainest ja alumine Tuberkkeli; väiksem tihedus leiti kõhukinnis, ajutüve alaosa ja seljaaju. GABA retseptori modulatsiooni määr on piiratud (bensodiasepiinide nn "piirav toime" CNS depressioonile), mis määrab DB-i rakenduse üsna kõrge ohutuse. Kesknärvisüsteemi GABA retseptorite domineeriv lokaliseerimine määrab ravimite minimaalse toime väljaspool oma piiri (minimaalsed vereringehäired).

Bensodiasepiini retseptoril on 3 liigi ligandid: agonistid, antagonistid ja pöördagonistid. Agonisti (nt diasepaami) toime on kirjeldatud eespool. Agonistid ja antagonistid seovad retseptori samu (või kattuvaid) piirkondi, moodustades sellega mitmesugused pöörduvad sidemed. Antagonistid (nt flumaseniil) hõivavad retseptorit, kuid neil ei ole sisemist toimet ja seetõttu blokeeritakse nii agonistide kui ka pöördagonistide toimet. Pöördagonistid (nt beetakarboliinid) vähendavad GABA inhibeerivat toimet, mis põhjustab ärevust ja krampe. Samuti on bensodiasepiinilaadsete omadustega endogeensed agonistid.

Bensodiasepiinide varieeruda tõhusust iga farmakoloogilise toime, sõltuvalt afiinsusega, siis stereospetsiifilisuse ja intensiivsust seondumisel retseptoriga. Tugevust ligand määrab selle afiinsus bensodiasepiiniretseptoriga ja toime kestus - kiirusega eemaldamist peab ravim retseptori tänu tema hüpnootiline bensodiasepiinide järgmises järjekorras, lorasepaam> midasolaam> flunitrasepaamiga> diasepaam.

Enamikel bensodiasepiinidel, erinevalt kõigist muudest rahustist-hüpnootilistest ravimitest, on spetsiifiline retseptori antagonist, flumaseniil. See kuulub imidobensodiasepiinide rühma. Kui struktuurne sarnasus põhiliste bensodiasepiinidega, asendatakse flumazenüüli fenüülrühm karbonüülrühmaga.

Konkureeriva antagonistiga ei muuda flumaseniil agonisti retseptorist välja, vaid võtab retseptori, kui agonist on sellest eraldatud. Kuna ligand, mis seondub retseptoriga, kestab mõni sekund, retseptor seostub dünaamiliselt agonisti või antagonistiga. Retseptor võtab selle ligandi, millel on suurem afiinsus retseptori suhtes ja mille kontsentratsioon on suurem. Flumaseniili afiinsus bensodiasepiini retseptori suhtes on väga suur ja ületab agonistide, eriti diasepaami, afiinsust. Ravimi kontsentratsioon retseptori tsoonis määratakse kindlaks kasutatava annuse ja kiirusega, millega see kõrvaldatakse.

Mõju tserebraalsele verevoolule

MC, metaboolse PMOa ja intrakraniaalse rõhu languse määr sõltub bensodiasepiini annusest ja madalam kui barbituraatide korral. Vaatamata PaCO2 vähesele tõusule põhjustavad bensodiasepiinid induktsiooni annustes MC vähenemist, kuid MC ja PMO2 suhe ei muutu.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Elektroencephalograafiline pilt

Bensodiasepiini anesteesia elektroencefalograafilist pilti iseloomustab rütmiline beeta aktiivsus. Bensodiasepiinide mõju EEG-le ei ole täheldatav. Erinevalt barbituraatidest ja propofoolist ei põhjusta midasolaam isoelektrilist EEG-d.

DB-i sisestamisel väheneb kortikaalse SSVP amplituud, varase potentsiaali latentsus lüheneb ja tipp-latentsus pikeneb. Midasolaam vähendab ka aju keskmise latentsete SVP-ide piigi amplituudi. Muud bensodiasepiini anesteesia sügavuse kriteeriumid hõlmavad BISi registreerimist ja AAI ™ ARX indeksit (SVP ravi täiustatud versioon).

Harvadel juhtudel põhjustavad bensodiasepiinid iiveldust ja oksendamist. Mõne autori poolt neile antud antiemeetiline toime on väike ja on sedatsiooni efekti tõttu tõenäolisem.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Mõju kardiovaskulaarsüsteemile

Bensodiasepiinide isoleeritud kasutamisel on kardiovaskulaarsüsteemile mõõdukas toime. Ja tervetel isikutel ja südamehaigustega patsientidel on hemodünaamika domineerivateks muutusteks BP vähene langus OPSSi vähenemise tõttu. Südame löögisagedus, südame löögisagedus ja ventrikulaarse täitmise rõhk varieeruvad vähemal määral.

Peale selle, pärast ravimi tasakaalukontsentratsiooni saavutamist plasmas ei teki veelgi vererõhu langust. Eeldatakse, et selline suhteliselt kerge toime hemodünaamikale on seotud kaitsvate reflekside mehhanismide säilimisega, kuigi baroreflex muutub. Mõju vererõhule sõltub ravimi annusest ja on midasolaamil kõige tugevam. Kuid isegi suurtes annustes ja südamehaiguste korral ei ole hüpotensioon liigne. Kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel on bensodiasepiini eel- ja järelkoormuse vähendamine isegi CB suurenenud.

Olukord muutub koos bensodiasepiinide ja opioidide kombinatsiooniga. Sellisel juhul on vererõhu langus tänu märkimisväärsele lisandusele märkimisväärsem kui iga ravimi puhul. Ei ole välistatud, et sellist sünergiat põhjustab sümpaatilise närvisüsteemi toonuse vähenemine. Hüpokovelleemiaga patsientidel täheldatakse hemodünaamika suuremat rõhutatust.

Bensodiasepiinidel on vähe analgeetilisi omadusi ja nad ei takista reaktsioone traumaatiliste manipulatsioonide, eriti hingetoru infusiooni suhtes. Selles etapis on kõige sobivam opioidide täiendav kasutamine.

Mõju hingamisteedele

Bensodiasepiinidel on keskne toime hingamisele ja nagu enamik intravenoosseid anesteetikume, suurendab hingamisteede tsentri stimuleerimiseks süsinikdioksiidi lävitaset. Tulemuseks on hingamismahu (DO) ja minimaalse hingamisruumi (MOD) vähenemine. Hingamisdepressiooni tase ja selle ekspressiooni määr on midasolaamis suuremad. Lisaks suurendab ravimi kiirem manustamine hingamisdepressiooni kiiremat arengut. Hingamisteede langus on rohkem väljendunud ja kestma ka KOK-i põdevatel patsientidel. Lorasepaami alla midasolaami ja diasepaam, respiratoorne depressioon, kuid kombinatsioonis opioidid kõik bensodiasepiinide sünergiline pärssiv toime hingamisteid. Bensodiasepiinid pärsivad ülemiste hingamisteede neelamisrefleksi ja refleksiivset aktiivsust. Nagu teised hüpnootikumid, võivad bensodiasepiinid põhjustada hingamisteede peatumist. Apnoe tõenäosus sõltub kasutatud bensodiasepiini annusest ja kombinatsioonist teiste ravimitega (opioididega). Lisaks sellele suureneb hingamisdepressiooni sagedus ja raskus nõrgade haiguste ja vanemaealiste patsientide puhul. On tõendeid väikese sünergistliku toime kohta midasolaami ja kohalike anesteetikumide hingamisele, mida manustatakse subarahnoidaalselt.

Mõju seedetraktile

Bensodiasepiinid ei kahjusta seedetrakti kahjustusi, sh. Suukaudsel manustamisel ja rektaalse manustamise korral (midasolaam). Nad ei indutseeri maksaensüümide esilekutsumist.

On tõendeid maomahla öise sekretsiooni vähenemise ja soolestiku motiilsuse vähenemise kohta diazepami ja midasolaami taustal, kuid need ilmingud on tõenäoliselt pikendatud ravimitega. Harvadel juhtudel võib bensodiasepiini sissevõtmisel täheldada iiveldust, oksendamist, nõgestõbi ja suukuivust.

[28], [29], [30], [31], [32]

Mõju sisesekretsiooni vastusele

On tõendeid, et bensodiasepiinid vähendavad katehhoolamiinide taset (kortisooli). See omadus ei ole kõigi bensodiasepiinide puhul sama. Usutakse, et suurenenud võime alprasolaami sekretsiooni pärssiva adrenokortikotroopne hormoon (ACTH) ja kortisooli soodustab tema tähistatud efektiivsus depressiivsete sündroomid.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]

Mõju neuromuskulaarsele ülekandele

Bensodiasepiinidel puudub otsene toime neuromuskulaarsele ülekandele. Nende miorelaxing mõju viiakse läbi intercalary neuronid seljaaju, mitte perifeeria. Ent bensodiasepiini poolt indutseeritud müereelaksatsiooni raskus ei ole kirurgiliste sekkumiste teostamiseks piisav. Bensodiasepiinid ei määra lõõgastusvahendite manustamisviisi, kuigi nad võivad mõningal määral võimendada oma toimet. Loomkatsetes vähendasid bensodiasepiini suured annused neuromuskulaarses ristmikulis impulsse.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]

Muud mõjud

Bensodiasepiinid suurendavad primaarse konvulsiooni künnist (oluline on kohalike anesteetikumide kasutamisel) ja on võimelised aju hüpoksiat teatud määral kaitsma.

Tolerants

Pikaajaline bensodiasepiinide manustamine vähendab nende efektiivsust. Sallavuse arendamise mehhanism ei ole täielikult mõistetav, kuid eeldatakse, et bensodiasepiinide pikaajaline kokkupuude on GABAA retseptoriga seondumise vähenemise põhjusega. See seletab vajadust bensodiasepiinide suurema annuse järele patsientide anesteseerimisel, kes neid pikka aega võtsid.

Bensodiasepiinide väljendatud tolerants on tüüpiline narkomaanidele. Seda võib eeldada põletikuga patsientidel, kellel sageli tehakse anesteesia. Üldiselt on bensodiasepiinide tolerantsus väiksem kui barbituraatide suhtes.

Farmakokineetika

Kooskõlas keha kõrvaldamise kestusega on bensodiasepiinid jagatud kolmeks rühmaks. Narkootikumide pika T1 / 2 (> 24 tundi) kuuluvad kloorlordiasepoksiid, diasepaam, medazepam, nitrasepaami, phenazepam, flurasepaam, alprasolaami. Keskmine pikkus elimination (T1 / 2 (3 5-24 tundi) on oksasepaam, lorasepaami flunitrasepaamiga. Kõige lühem T1 / 2 (<5 tundi) on midasolaam, triasolaam ja temasepaam.

Bensodiasepiine võib manustada suu kaudu, rektaalselt, IM või IV.

Kõik bensodiasepiinid on rasvlahustuvad ühendid. Tableti manustamisel imenduvad nad hästi ja täielikult, peamiselt kaksteistsõrmiksoole. Nende biosaadavus on 70-90%. Midasolaam süstimise kujul imendub imendumisel seedetraktist hästi, mis on lastel praktikas oluline. Midasolaam imendub kiiresti ja rektaalselt manustatakse ja saavutatakse maksimaalne plasmakontsentratsioon 30 minuti jooksul. Selle biosaadavus selles manustamisviisis on 50%.

Välja arvatud lorasepaam ja midasolaami bensodiasepiini imendumine lihaskoest ja ebaühtlane ja mittetäielik, sest tuleb kasutada lahustina seostatud arendamist paikseid reaktsioone / m.

Anesteesia ja intensiivravi praktikas on eelistatud bensodiasepiini intravenoosne manustamine. Diasepaam ja lorasepaam vees on lahustumatud. Lahustitena kasutatakse propüleenglükooli, mis vastutab ravimi manustamisel kohalike reaktsioonide eest. Midasolaami imidasoolitsükkel annab selle lahuses stabiilsuse, kiire ainevahetuse, kõrgeima rasvlahustuvuse ja lahustuvuse vees madalal pH-l. Midasolaam valmistatakse spetsiaalselt happelises puhvris pH 3,5 juures, Avaldatu imidasolitsükkel sõltub pH: pH taseme <04:00 ja avatud tsükliga vees lahustuvad pH> 4 (füsioloogiline väärtus), tsükkel sulgub ja muutub rasvlahustuvaid narkootikume. Midasolaami lahustuvus vees ei nõua orgaanilise lahusti kasutamist, mis põhjustab valu, kui IV süstitakse, ja takistab imendumist IM-i süstimisel. Süsteemses ringluses on bensodiasepiinid, välja arvatud flumaseniil, tugevalt seotud plasmavalkudega (80-99%). Bensodiasepiini molekulid on suhteliselt väikesed ja neil on füsioloogilise pH juures kõrge rasvasisaldus. See seletab suhteliselt suurt levikut ja nende kiiret mõju kesknärvisüsteemile. Ravimi maksimaalse kontsentratsiooni (Cmax) saavutatakse vereringes pärast 1-2 tundi. Kuna suurem lahustuvus rasvade / a midasolaami ja diasepaam on kiirem toime algus kui lorasepaam. Kuid midasolaami tasakaalukontsentratsiooni määramise kiirus aju efektoras on oluliselt madalam kui tiopentaal-naatriumi ja propofooli sisaldus. Bensodiasepiini ühe boolusannuse tekkimine ja kestus sõltub nende lahustuvusest rasvade puhul.

Toimingu kestusega sarnaselt mõjutab toime kestus ka rasvlahustuvust ja ravimi kontsentratsiooni plasmas. Bensodiasepiini seondumine plasmavalkudega paralleelselt nende rasvade lahustuvusega, st suur rasvlahustuvus suurendab valkude seondumist. Valkude seondumise kõrge tase piirab hemodialüüsi efektiivsust diasepaami üleannustamise korral.

Diazepami eliminatsiooni faasis on pikaajaline T1 / 2 tingitud selle suure jaotuse mahust ja aeglasest ekstraheerimisest maksas. Lühem võrreldes diazepam T1 / 2-beeta-lorasepaamiga selle väiksema rasvlahustuvuse ja väiksema jaotusruumala tõttu. Vaatamata suurele rasvasisaldusele ja suurele jaotusruumale, on midasolaamil alates aastast lühem T1 / 2 beeta see ekstraheeritakse maksaga rohkem kui teised bensodiasepiinid.

T1 / 2 bensodiasepiin lastel (va imikute puhul) on mõnevõrra lühem. Eakatel patsientidel ja maksafunktsiooni häirega patsientidel (sealhulgas ummistumises) võib T1 / 2 märkimisväärselt suureneda. Bisodiasepiini kõrge tasakaalukontsentratsiooniga, mis on loodud pideva infusiooniga sedatsiooni jaoks, suurenes eriti oluliselt T1 / 2 (kuni 6 korda isegi midasolaami korral). Rasvumisega patsientidel suureneb jaotusruumala.

Infusioonilahuse alguses väheneb bensodiasepiini kontsentratsioon plasmas ja pärast lõppu suureneb. Sellised muutused on seotud vedeliku koostise ümberjaotumisega aparaadist kudedesse, muutus ravimi mittevalgu sisaldava fraktsiooni fraktsioonis. Selle tulemusel T1 / 2 bensodiasepiini pärast protseduuri, pikeneb IR.

Bensodiasepiinide eliminatsioon sõltub suuresti maksa biotransformatsiooni kiirusest. Bensodiasepiinide metaboliseeruvad kaks suurt rada: mikrosomaatiliste oksüdatsiooni (N-dealküleerumine, alifaatsete hüdroksüleerumisega või) või siduvas (konjugatsioon), moodustades vees lahustuvat glükuroniide. Ülekaal üks biotransformatsiooni rada on kliiniliselt oluline, sest oksüdatiivse protsessid võivad erineda väliste tegurite tõttu (nt vanus, maksahaiguste, mõju teistele ravimitele) ja konjugatsiooni Nende tegurite sõltub vähem.

Imidasooltsükli olemasolu tõttu oksüdeerub midasolaam kiiremini kui teised, ja sellel on diasepaamiga võrreldes suurem maksakliirens. Vanus väheneb ja suitsetamine suurendab diazepami maksa kliirensit. Midasolaami korral ei ole need tegurid olulised, kuid nende kliirens suureneb alkoholi kuritarvitamise korral. Oksüdeerivate ensüümide (nt tsimetidiini) funktsiooni oksendamine vähendab diasepaami kliirensit, kuid ei mõjuta lorasepaami muundumist. Midasolaami maksa kliirens on 5 korda suurem kui lorasepaami ja 10 korda suurem kui diasepaam. Fentanüül pärsib midasolaami maksa kliirensit; selle ainevahetus on seotud ka tsütokroom P450 isoensüümide osalusega. Tuleb meeles pidada, et paljud tegurid mõjutavad ensüümide aktiivsust, sealhulgas. Hüpoksia, põletiku vahendajad, mistõttu midasolaami eliminatsioon ICU patsientidel halveneb. Samuti on olemas andmed bensodiasepiini metabolismi geneetiliste rassiliste omaduste kohta, eriti diazepami maksa kliirensi vähenemine asiansidel.

Bensodiasepiini metaboliididel on erinev farmakoloogiline aktiivsus ja pikaajaline toime võib olla pikaajalisel kasutamisel. Lorasepaam moodustab viis metaboliiti, millest ainult peamine seondub glükuroniidiga, ei ole metaboolselt aktiivne ja eritub kiiresti uriiniga. Diasepaamil on kolm aktiivset metaboliiti: desmetüüldiasepaam, oksasepaam ja temesepam. Desmetüüldiasepaam metaboliseerub tunduvalt pikemaks kui oksasepaam ja temasepaam ning see on vaid veidi väiksem kui diasepaami võimsus. T1 / 2 tema tase on 80-100 tundi, mistõttu määratakse diasepaami kogupikkus. Kui sissevõtmine kuni 90% diasepaamist eritub neerud glükuroniidide kujul, kuni 10% - väljaheitega ja ainult umbes 2% eritub uriiniga muutumatuks. Flunitraasepaam oksüdeeritakse kolme aktiivse metaboliidina, peamiselt demethylflunitrazepam. Midasolaam-alfa-hüdroksümetüül-imidasoolami peamine metaboliit (alfa-hüdroksümidasolaam) omab lähtematerjali 20-30% aktiivsust. See on kiiresti konjugeeritud ja 60-80% eritub uriiniga 24 tunni jooksul. Väikestes kogustes leidub kaht muud metaboliiti. Normaalse neeru- ja maksafunktsiooniga patsientidel on midasolaami metaboliitide tähtsus väike.

Kuna bensodiasepiini kontsentratsiooni muutus veres ei vasta esimese järjekorra kineetikale, peaks nende manustamise infusioonimeetod juhinduma kontekstitundlikust T1 / 2-st. Jooniselt on selge, et diasepaami kumulatsioon on selline, et pärast lühikese T1 / 2 infusiooni korrutamine suureneb. Toime lõpetamise aeg võib prognoosida ainult midasolaami infusiooniga.

Hiljuti uurime võimalust kliinilise rakenduse kahe bensodiasepiini retseptorite agonistide - RO 48-6791 ja RO 48-8684, mis on suur jaotusruumala ja kliirens võrreldes midasolaami. Seetõttu taastub pärast anesteesia kiiremini (ligikaudu 2 korda). Selliste ravimite ilmumine toob bensodiasepiinid propofooli lähemale toime arengu ja lõpetamise määra järgi. Kaugemas tulevikus - bensodiasepiinide loomine, mis metaboliseerub kiiresti vere esteraasidega.

Bensodiasepiini retseptorite spetsiifiline antagonist flumaseniil suudab lahustada mõlemas rasvas ja vees, mis võimaldab selle vabastamist vesilahusena. Võib-olla suhteliselt madal seos plasmavalkudega soodustab flumaseniili kiiret algust. Flumazenilil on lühim T1 / 2 ja kõrgeim kliirens. See funktsioon selgitab võimalust farmakokineetika resedatsii suhteliselt suure annuse agonisti manustamist väga T1 / 2- T1 / 2 varieeruvam last üle 1 aasta (20-75 min), kuid üldiselt on sellest lühem täiskasvanutel.

Flumaseniil metaboliseerub peaaegu täielikult maksas. Ainevahetuse üksikasju ei ole piisavalt uuritud. Usutakse, et metaboliidid flumaseniiliga (N-desmetilflumazenil, N-desmetiflumazenilovaya flumazenilovaya happelised), moodustades vastava glükuroniide et erituvad uriiniga. Samuti on andmeid flumaseniili lõpliku ainevahetuse kohta farmakoloogiliselt neutraalse süsinikhappega. Flumaseniili kogukliirens läheneb maksa verevoolu kiirusele. Tema metabolism ja eliminatsioon aeglustuvad maksapuudulikkusega patsientidel. Bensodiasepiini retseptorite agonistid ja antagonistid ei mõjuta üksteise farmakokineetikat.

Sõltuvus bensodiasepiinidest ja võõrutussündroom

Bensodiasepiinid, isegi terapeutiliste annuste korral, võivad põhjustada sõltuvust, mida tõendab füüsiliste ja psühholoogiliste sümptomite ilmnemine pärast annuse vähendamist või ravimi ärajätmist. Sõltuvuse sümptomid võivad tekkida kuue kuu möödudes või sagedamini nõrgematest bensodiasepiinidest. Sõltuvuse raskus ja võõrutusnähud on oluliselt madalamad kui muud psühhotroopsed ravimid (nt opioidid ja barbituraadid).

Tühjenemise sümptomid ilmnevad tavaliselt ärrituvuse, unetuse, treemor, isutus, higistamine, segasus. Tühistamise sündroomi kestus vastab ravimi T1 / 2 kestusele. Tavaliselt kaovad sümptomid pikema toimeajaga ravimite puhul 1-2 päeva jooksul lühitoimeliste ja 2-5 päeva (mõnikord kuni mitu nädalat). Epilepsiaga patsientidel võib bensodiasepiini äkiline ärajätmine põhjustada krampe.

[56], [57], [58], [59]

Flumaseniili farmakoloogilised toimed

Flumaseniilil on nõrk farmakoloogiline toime kesknärvisüsteemile. See ei mõjuta EEG-d ega ainevahetust ajus. Bensodiasepiini toime kõrvaldamise protseduur muudab nende tekkimise järjekorda. Bensodiasepiini hüpnootiline ja sedatiivne toime pärast intravenoosset manustamist kõrvaldatakse kiiresti (1-2 minuti jooksul).

Flumaseniil ei põhjusta hingamisdepressiooni, ei mõjuta vereringet isegi suurtes annustes ja isheemiliste südamehaigustega patsientidel. On äärmiselt oluline, et see ei põhjusta hüperdünaamikat (nt naloksooni) ega suurendaks katehhoolamiinide taset. Selle mõju bensodiasepiiniretseptorite selektiivselt, nii et see ei kõrvalda analgeesia ja hingamise depressiooni põhjustatud opioidide, ei muuda MAC lenduvate anesteetikumide ei mõjuta mõju barbituraadid ja etanool.

Vastunäidustused bensodiasepiinide kasutamisele

Bensodiasepiinide kasutamise vastunäidustused on individuaalne talumatus või ülitundlikkus ravimvormi komponentide suhtes, eriti propüleenglükooli suhtes. Anesteesias on enamik vastunäidustusi suhteline. Need on raskekujulised müasteenia, raske maksa- ja neerupuudulikkus, raseduse I trimestril, rinnaga toitmise, nurga sulgemisega glaukoom.

Vastunäidustused sihtkoha benzadiazeninovyh retseptori antagonist on flumaseniiliga Ülitundlikkusega. Kuigi puuduvad vaieldamatud tõendid esinemise ärajätunähtude manustamisel flumaseniil ei tohi kasutada olukordades, kus kasutatakse bensodiasepiine potentsiaalselt eluohtlik seisund (nt epilepsia, intrakraniaalne hüpertensioon, traumaatiline ajukahjustus). Ettevaatust tuleb kasutada kõikidel juhtudel segatud narkootikumide üledoseerimise bensodiasepiinide "katte" toksilisi toimeid teisi aineid (nt tsüklilised antidepressandid).

Flumazeniili oluliselt piiravaks teguriks on selle kõrge hind. Ravimi kättesaadavus võib suurendada bensodiasepiinide kasutamise sagedust, kuigi see ei mõjuta nende ohutust.

[50], [51], [52], [53], [54], [55]

Tolerants ja kõrvaltoimed

Üldiselt on bensodiasepiinid suhteliselt ohutud ravimid, näiteks barbituraatidega võrreldes. Midaasolaam on kõige paremini talutav.

Bensodiasepiinide kõrvaltoimete spekter ja raskus sõltub kasutamise otstarbest, kestusest ja manustamisviisist. Püsiva vastuvõtu korral on tüüpiline unisus ja väsimus. Bensodiasepiinide kasutamisel sedatsiooniks, anesteesia induktsiooniks või säilimiseks võivad nad põhjustada hingamisdepressiooni, märgatavat ja pikaajalist postoperatiivset amneesiat, sedatsiooni. Need kõrvaltoimed võivad flumaseniiliga kõrvaldada. Hingamise langus elimineeritakse hingamisteede ja / või flumaseniili manustamisega. Vereringe depressioon nõuab harva erimeetmeid.

Diasepaami ja lorasepaami olulised kõrvaltoimed on venoosne ärritus ja hiline tromboflebiit, mis on seotud ravimi halva vees lahustuvusega ja lahustite kasutamisega. Samal põhjusel ei tohiks arterisse sisestada vees mittelahustuvaid bensodiasepiine. Bensodiasepiini lokaalse ärritava toime raskus on paigutatud järgmisesse järku:

Diasepaam> lorasepaam> flunitraasepaam> midasolaam. Selle kõrvaltoime raskusastme vähendamiseks võib olla ravimi piisav lahjendus, ravimi manustamine suurtele veenidele või ravimi manustamise kiiruse vähenemine. Diasepaami kasutamine rasvamulsioonina preparaadis vähendab ka selle ärritavat toimet. Juhuslik intraarteriaalne manustamine (eriti flunitraasepaam) võib põhjustada nekroosi.

Bensodiasepiinide (eriti midasolaami) kasutamise oluline eelis on allergiliste reaktsioonide väike tõenäosus.

Harvadel juhtudel on bensodiasepiinide kasutamisel võimalikud paradoksaalsed reaktsioonid (äng, liigne aktiivsus, agressiivsus, krambid, hallutsinatsioonid, unetus).

Bensodiasepiinid ei põhjusta embrüotoksilist, teratogeenset ega mutageenset toimet. Ülejäänud toksilised toimed on seotud üleannustamisega.

Flumaseniili ohutus ületab ravimi agonistide ohutuse. See on hästi talutav kõigil patsientide vanusegruppidel, ei avalda kohapeal ärritavat toimet. Kliinilises kasutuses soovitatavatel annustel, mis on 10 korda kõrgemad, ei tekita see agonistlikku toimet. Flumaseniil ei tekita loomadel toksilisi reaktsioone, kuigi mõju inimese lootele ei ole kindlaks tehtud.

Koostoimimine

Bensodiasepiinid interakteeruvad erinevate ravimirühmadega, mida kasutatakse nii haiguste raviks kui ka nendega seotud haiguste raviks.

Soodsad kombinatsioonid

Bensodiasepiinide ja muude narkootikumide ühine kasutamine anesteesias on mitmes mõttes kasulik nende sünergia võimaldab teil vähendada üksikute ravimite kogust ja vähendada nende kõrvaltoimeid. Lisaks on kallite ravimite oluline kokkuhoid ilma anesteesia kvaliteedi halvenemiseta.

Sageli ei võimalda diazepami kasutamine premedikatsiooni jaoks soovitud efekti. Seetõttu on soovitav seda kombineerida teiste ravimitega. Premedikatsiooni kvaliteet määrab paljudel juhtudel süstitavate induktsiooniainete arvu ja seega ka kõrvaltoimete tekkimise tõenäosuse.

Bensodiasepiinid vähendavad vajadust opioidide, barbituraatide, propofooli järele. Nad neutraliseerivad ketamiini (psühhomimeetikume), gamma-hüdroksübutüürhappe (GHB) ja etomidaadi (müokloonia) kahjulikke mõjusid. Kõik see on aluseks nende ravimite ratsionaalsetele kombinatsioonidele juhtimiseks. Anesteesia säilitamise staadiumis tagavad sellised kombinatsioonid anesteesia suurema stabiilsuse ja vähendavad ka äratuse aegu. Midasolaam vähendab MAK-i lenduvaid anesteetikume (eriti halotaani 30%).

[60], [61]

Erilist tähelepanu vajavad kombinatsioonid

Sedative hüpnootilise bensodiasepiinide toime võimendub kombineeritud kasutamine ravimitega, mis põhjustavad kesknärvisüsteemi depressiooni (teiste uinutite, rahustite, krambivastaste ravimite, antipsühhootikumid, antidepressandid). Narkootilised analgeetikumid ja alkohol suurendavad lisaks hingamisdepressiooni ja vereringet (OPSS ja vererõhu langus).

Elimineerimine enamus bensodiasepiine ja nende aktiivsed metaboliidid pikendada mõnede maksaensüümide inhibiitorid (erütromütsiin, tsimetidiin, omeprasool, verapamiil, diltiaseem, itrakonasool, ketokonasool, flukonasool). Seega tsimetidiin ei muutu midasolaam ainevahetust ja muud preparaadid ülatoodud rühmade (nt ranitidiin, nitrendipiini) tsüklosporiini või ei pärsivad tsütokroom P450 isoensüümide. Naatriumvalproaat asendab midasolaami ühendist plasmavalkudega ja võib seega suurendada selle toimet. Analeptikumid, psühhostimulaatorid ja rifampitsiin võivad vähendada diasepaami aktiivsust, kiirendades selle ainevahetust. Scopolamiin suurendab sedatsiooni ja provotseerib hallutsinatsioone koos lorasepaamiga.

[62], [63], [64], [65]

Soovimatud kombinatsioonid

Diasepaami ei tohi süstlasse segada teiste ravimitega (moodustab sade). Samal põhjusel ei ole midasolaam leeliselahustega ühilduv.

Hoiatused

Hoolimata bensodiasepiinide laiaulatusest ohutusest tuleb võtta teatud ettevaatusabinõusid seoses järgmiste teguritega:

• vanus. Eakate patsientide tundlikkus bensodiasepiinidele ja enamikele teistele ravimitele on kõrgem kui noortel patsientidel. Selle põhjuseks on kesknärvisüsteemi retseptorite suurem tundlikkus, vanusega seotud muutused bensodiasepiinide farmakokineetikas (valkude seondumise muutus, maksa verevoolu vähenemine, metabolism ja eritumine). Seetõttu tuleb bensodiasepiinide annuseid premedikatsiooni ja anesteesia jaoks oluliselt vähendada. Vanuselised muutused mõjutavad glükuronisatsiooni vähem kui bensodiasepiini metabolismi oksüdatiivsel rajal. Seetõttu on eakatel eelistatav kasutada maksas eksponeeritud midasolaami ja lorasepaami glükuronisatsiooni asemel oksüdeerimise teel metaboliseeruva diasepaamina. Premedikatsiooni määramisel on oluline arvestada, et midasolaam eakatel võib kiiresti põhjustada hingamisdepressiooni;
• sekkumise kestus. Erineva toime kestus bensodiasepiinide hõlmab diferentseeritud lähenemist oma valik lühikese sekkumiste (valida midasolaam, eriti kui diagnostilisi protseduure) ja kindlasti pika tegevuse (mis tahes bensodiasepiinide), sealhulgas: kavandatud laiendatud kunstlik ventilatsioon (IVL);
• hingamiselundkonna kaasnevad haigused. Kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel on bensodiasepiinide väljakirjutamisel hingamisdepressioon tugevam ja kestvam, eriti kui see on kombineeritud opioididega. Ettevaatus on ette nähtud bensodiasepiinide määramiseks osana premedikatsioonist öösel apnoe sündroomiga patsientidel;
• samaaegne maksahaigus. Tulenevalt asjaolust, et bensodiasepiinide praktiliselt täiesti biotransformeeritud maksas, väljendatuna düsfunktsiooni mikrosomaalsetel ensüümi süsteemid ja maksa verevooluga vähendamise (nt maksatsirroos) aeglustab ravimi metabolismi (oksüdeerumine, kuid mitte Glükuronidatsiooni). Lisaks suurendab bensodiasepiinide vaba fraktsiooni osakaal plasmas ravimi jaotuse mahtu. T1 / 2 diasepaam võib tõusta 5 korda. Bensodiasepiinide sedatiivne toime suureneb ja pikeneb. Samuti tuleb märkida, et kui ühe boolusmanustamine bensodiasepiinide ei kaasne olulisi muutusi farmakokineetikas, kui korduvat manustamist või pideva infusiooni farmakokineetilised need muutused võivad avalduda kliiniliselt. Patsiendid, kes kuritarvitavad alkoholi ja narkootikume, võib tolerantsus bensodiasepiinide ja välimus paradoksaalne reaktsioonid põnevust. Vastupidi, narkootikume mõjutavad inimesed tõenäoliselt suurenevad;
• neeruhaigused, millega kaasneb hüperproteinuria, suurendavad bensodiasepiinide vaba fraktsiooni ja võivad seega suurendada nende toimet. See on aluseks ravimi annuse tiitrimiseks soovitud toimele. Neerupuudulikkuse korral viib bensodiasepiinide pikaajaline kasutamine tavaliselt ravimi ja nende aktiivsete metaboliitide kumulatsiooni. Seetõttu tuleb sedatsiooni kestuse pikenemisel vähendada kogu manustatud annust ja muuta annustamisskeemi. T1 / 2 korral ei mõjuta midasolaami jaotumise maht ja neerukliirens, neerupuudulikkus;
• sünnitusealane anesteesia, mõju lootele. Midasolaam ja flunitraasepaam tungivad platsenta ja väikestes kogustes esineb rinnapiima. Seetõttu ei ole nende kasutamine raseduse esimesel trimestril suurte annuste kasutamisel ja rinnaga toitmise ajal soovitatav;
• intrakraniaalne patoloogia. Hingamise inhibeerimine bensodiasepiinide toimel koos hüperkapnia arenguga põhjustab tserebraalsete veresoonte laienemist ja ICP suurenemist, mida ei soovitata intrakraniaalsete koguste moodustumisega patsientidel;
• anesteesia ambulatoorsetel alustel.

Kui kliinikus kasutatakse anesteesia bensodiasepiine, tuleb hoolikalt hinnata ohutu heakskiidu kriteeriume ning patsiente tuleks soovitada mitte juhtida autot.

[66], [67], [68],