Mittearbituraatseid intravenoosselt manustatavad hüpnotikume

Nn mittebarbituraatsete anesteetikumide gruppi kuuluvad ravimid, millel on keemiline struktuur heterogeenne ja mis erinevad mitmete omaduste poolest (propofool, etomidaat, naatriumoksübaat, ketamiin). Kõigile neile ravimitele on ühine võime esile kutsuda hüpnootiline seisund ja võimalus intravenoosseks manustamiseks.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Koht teraapias

Mittebarbituraatseid intravenoosseid uinuteid kasutatakse peamiselt anesteesia induktsiooniks, säilitamiseks ja sedatsiooniks, mõningaid ka premedikatsiooniks.

Kaasaegses anestesioloogias on selle ravimirühma ainsad konkurendid anesteesia induktsioonina barbituraadid. Tänu oma heale lahustuvusele rasvades ja molekulide väikesele suurusele tungivad intravenoossed uinutid kiiresti läbi BBB ja kutsuvad esile une ühe küünarvarre-aju tsükli jooksul. Erandiks on naatriumoksübaat, mille toime areneb aeglaselt. Induktsiooni saab kiirendada bensodiasepiini premedikatsiooni määramisega, barbituraatide subnarkootiliste annuste ja glutamiinhappe lisamisega. Lastel võib naatriumoksübaati premedikatsioonina välja kirjutada suu kaudu või rektaalselt. Seda saab kasutada ka keisrilõike korral.

Kõiki intravenoosseid uinuteid saab edukalt kasutada anesteesia samaaegseks induktsiooniks.

Viimastel aastatel on püütud veelgi vähendada intravenoossete uinutite kõrvaltoimete tõenäosust. Üks võimalus on ravimi lahusti asendamine. Oluliseks sammuks propofooli kasutamisel saastumise vältimiseks oli antiseptiku - etüleendiamiintetraatsetaadi (EDTA) lisamine kontsentratsioonis 0,005%. Selle säilitusaine kasutamisel on ohtlike nakkuslike tüsistuste esinemissagedus oluliselt vähenenud, mis oli aluseks propofooli uue ravimvormi loomisele (Venemaal veel registreerimata). Säilitusaine bakteriostaatiline toime on seotud kelaatide moodustumisega kahevalentsete kaltsiumi- ja magneesiumiioonidega, mis vastutavad mikroobiraku stabiilsuse ja replikatsiooni eest. Propofooli farmakokineetiline profiil ei muutu. Lisaks leiti, et EDTA seob tsingi-, raua- ja vaseioonid ning suurendab nende eritumist uriiniga, mis piirab vabade radikaalide mehhanismide ja süsteemse põletikulise reaktsiooni tekkimise võimalust.

Rasvaemulsioonide kasutamine diasepaami, propofooli ja etomidaadi lahustitena võimaldas minimeerida ülalmainitud ravimite ärritava toime tõenäosust veenide seintele, muutmata farmakokineetikat ja farmakodünaamikat. See on tingitud mitte ainult pika ahelaga triglütseriidide, vaid ka keskmise ahelaga triglütseriidide kasutamisest emulsioonis, mis lahustavad toimeainet paremini ja vähendavad selle "vaba fraktsiooni", mis vastutab veenide ärrituse eest.

Rasvaemulsiooni kasutamisel etomidaadi lahustamiseks on samuti vähem levinud erutusreaktsioonid ja propüleenglükooli hemolüüsi tõenäosus. Lisaks väheneb triglütseriidide sissetoomisest tingitud vere lipiidide spektri muutuste tõenäosus. Kõigi lipiide sisaldavate ravimite kasutamisel on aga vaja rangelt järgida aseptilisi reegleid. Jätkuvad katsed luua propofoolile rasvavabu lahusteid (näiteks tsüklodekstriine).

Teine viis kõrvaltoimete sageduse vähendamiseks on aktiivse isomeeri eraldamine ratseemilisest segust. Sarnaselt barbituraatidele ja etomidaadile on ketamiinimolekulil asümmeetriline kiraalne keskus, mille tõttu on võimalik kahe optilise isomeeri ehk enantiomeeri - S-(+) ja R-(-) - olemasolu. Need erinevad oluliselt farmakoloogiliste omaduste poolest, mis kinnitab nende interaktsiooni spetsiifiliste retseptoritega. On näidatud, et 5-(+)-enantiomeeril on suurem afiinsus NMDA ja opioidretseptorite suhtes.

Kõige laialdasemalt kasutatakse kahe isomeeri ratseemilist segu ekvivalentsetes kogustes. Hiljuti on mitmetes riikides saadaval ketamiini puhas S-enantiomeer, mida iseloomustab see, et ekvivalentsetes kogustes põhjustab see tugevamat valuvaigistust, kiiremat metabolismi ja eliminatsiooni ning mõnevõrra väiksemat tõenäosust soovimatute vaimsete reaktsioonide tekkeks taastumisel. Puhta S-(+) ketamiini kliirens on kõrgem kui ratseemilisel ketamiinil.

Vaatamata poole väiksemale manustatud annusele (ekvianesteetiline tugevus) on S-(+) isomeeril sarnased kõrvaltoimed vereringele. Selle kõrge hind on peamine takistus selle laialdasele kasutamisele.

Propofool, mis on saadaval 2% lahusena, sobib hästi sedatsiooniks. Selle kasutamisega kaasneb madalam ainevahetuslik (väiksema lipiidide hulga tõttu) ja veekoormus võrreldes traditsioonilise 1% lahusega.

Toimemehhanism ja farmakoloogilised toimed

Intravenoossete uinutite täpne toimemehhanism ei ole täiesti selge. Kuid enamik andmeid näitab, et need toimivad KNS-i erinevatele osadele. Peamised hüpoteesid on seotud kas inhibeerivate (GABAA retseptorid) või aktiveerivate (katioonselektiivsete n-metüül-b-aspartaadi (NMDA) glutamaadi retseptori alatüübi) KNS-faktorite blokeerimisega.

Kõiki anesteetikume (nii inhaleeritavaid kui ka mitteinhaleeritavaid) hinnatakse tavaliselt ka nende võime järgi kaitsta aju hüpoksia eest. Ägeda isheemilise insuldi taustal näitab propofool tserebroprotektiivset toimet, mis on võrreldav halotaaniga või naatriumtiopentaaliga. Võimalik, et neuronid on kaitstud ATP ja elektrolüütide kontsentratsiooni stabiliseerumise tõttu. Siiski ei ole kõik teadlased kinnitanud propofooli ja etomidaadi häid neuroprotektiivseid omadusi. On andmeid nende nõrga isheemiavastase kaitse kohta ajutüve struktuuridele. Ainus vaieldamatu fakt on see, et propofool ja etomidaat, nagu ka barbituraadid, vähendavad MC-d ja PMO2-d. Kuid nende retseptorite antagonisti ketamiini neuroprotektiivseid omadusi ei ole kliinikus tõestatud. Lisaks võib see (nagu ka teised NMDA retseptorite antagonistid) avaldada neurotoksilist toimet.

Farmakokineetika

Intravenoossete uinutite farmakokineetika peamine omadus on sõltuvuse puudumine ravimi manustatud annuse suuruse, selle kontsentratsiooni veres ja terapeutilise toime raskusastme vahel. Praktikas avaldub see ravimite individuaalse vajaduse olulises varieeruvuses (kuni 2-5 korda) ja toime nõrgas prognoositavuses, mis tekitab raskusi annuste valimisel.

Intravenoossete uinutite farmakokineetikat mõjutavad mitmed tegurid.

• pH. Enamik intravenoosseid uinuteid on kas nõrgad alused või nõrgad happed. Vereplasmas ja kehakudedes esinevad nad ioniseeritud ja mitteioniseeritud kujul vahekorras, mis sõltub nende pKa-st ja keskkonna pH-st. Mitteioniseeritud kujul seonduvad ravimid kergemini plasmavalkudega ja tungivad läbi koebarjääride, eriti ajju, mis vähendab nende kättesaadavust edasiseks metabolismiks. Plasma pH muutustel on ravimikineetikale mitmetähenduslik mõju. Seega suurendab atsidoos ravimialuste ionisatsiooni astet ja vähendab nende tungimist ajukoesse. Vastupidi, happelisemate ravimite ionisatsioon hapestavates tingimustes väheneb, mis soodustab nende suuremat tungimist kesknärvisüsteemi.
• Valkudega seondumine. Nõrga alusega ravimid seonduvad albumiini, alfa-happelise glükoproteiini ja lipoproteiinidega, mis piirab ravimite juurdepääsu retseptoritele. Plasmavalkudega kõrge seonduvuse näited on propofool ja pregnanoloon (kuni 98%). Ainult pool või vähem neist ravimitest seondub plasma albumiiniga ja ülejäänud peamiselt alfa-happelise glükoproteiiniga. Selliste seisundite korral nagu põletikulised haigused, müokardiinfarkt, neerupuudulikkus, kaugelearenenud vähk, hiljutine operatsioon, reumatoidartriit võib esineda alfa-happelise glükoproteiini sisalduse ja ravimi sidumise suurenemine. Ravimi seotud fraktsiooni suurenemine viib nende jaotusruumala vähenemiseni ja samaaegselt kliirensi vähenemiseni, mistõttu T1/2P võib jääda muutumatuks. Rasedus ja suukaudsed rasestumisvastased vahendid võivad seevastu vähendada alfa-happelise glükoproteiini sisaldust. Plasmavalkude lahjenemine suurendab ravimi vaba fraktsiooni.
• Annus. Kliiniliselt vastuvõetavates annustes intravenoossed uinutid elimineeruvad tavaliselt esimese järgu kineetika abil (sõltub ravimi kontsentratsioonist). Korduvad annused või pikaajaline infusioon võivad aga farmakokineetikat oluliselt muuta. T1/2p muutub kõige vähem etomidaadi ja propofooli pikaajalise infusiooni taustal. Kui pärast ühekordset manustamist väheneb ravimi kontsentratsioon veres ja ajus kiiresti kudede ümberjaotumise tõttu ja toime kestus määratakse uinutite ümberjaotumise kiiruse järgi, siis suurte või korduvate annuste manustamisel jääb ravimi plasmakontsentratsioon kliiniliselt olulisele tasemele ka pärast ümberjaotumist. Sel juhul määrab toime kestuse ravimi organismist eritumise kiirus, mis nõuab pikemat aega.
• Vanus. Vanusega muutub ravimi farmakokineetika tundlikuks mitmesuguste tegurite mõju suhtes, näiteks suurenenud rasvkoe hulk, vähenenud valkudega seondumine, vähenenud maksa verevool ja maksaensüümide aktiivsus. Vastsündinutel väheneb ravimi kliirens ja T1/2beta pikeneb vähenenud maksa verevoolu ja vähearenenud maksaensüümide tõttu. Tugevnenud toime võib olla tingitud hematoentsefaalbarjääri kehvast arengust ja ravimi paremast läbimisest ajju. Vastsündinutel ja imikutel on madal alfa2-happelise glükoproteiini tase, mis põhjustab ka anesteetikumide toime tugevnemist, suurenenud jaotusruumala ja aeglasemat eliminatsiooni.
• Maksa verevool. Maksa verevool on tavaliselt ligikaudu 20 ml/kg/min. Madala kliirensiga ravimid (alla 10 ml/kg/min), näiteks tiopentaalnaatrium, diasepaam, lorasepaam, on maksa verevoolu muutustest vähem mõjutatud. Hüpnootikumid, mille kliirens läheneb maksa verevoolule, näiteks propofool ja etomidaat, on tundlikud maksa verevoolu vähenemise suhtes. Suuremad kõhuõõneoperatsioonid võivad vähendada maksa verevoolu ja ravimite kliirensit, pikendades nende T1/2beta. Enamik uinuteid võib põhjustada annusest sõltuvat hüpotensiooni, mis võib samuti kaasa aidata maksa verevoolu vähenemisele.
• Maksahaigus võib farmakokineetikat muuta mitmel viisil. Maksahaigus võib vähendada plasmavalkude taset ja suurendada kogu keha veehulka. Viirushepatiit ja tsirroos mõjutavad maksalobulite peritsentraalset tsooni ja vähendavad ravimite metabolismi oksüdatiivseid protsesse. Krooniline aktiivne hepatiit ja primaarne biliaarne tsirroos mõjutavad periportaalset tsooni ja neil on ravimite metabolismile suhteliselt väike pärssiv toime. Mõnede ravimite, näiteks propofooli, mis metaboliseeruvad ekstrahepaatiliselt, kineetikat mõjutab maksahaigus vähem. Hüperbilirubineemia ja hüpoalbumineemia võivad suurendada tundlikkust paljude intravenoossete anesteetikumide, eriti tugevalt valkudega seotud uinutite suhtes. Bilirubiin konkureerib albumiini seondumiskohtade pärast ja viib ravimi vaba fraktsiooni suurenemiseni. Kroonilised alkohoolikud võivad vajada suuremaid anesteetikumide annuseid, mis on ilmselt seotud alkoholi stimuleeriva toimega metabolismis osalevate tsütokroom P450 süsteemi mikrosomaalsetele oksüdatiivsetele ensüümidele.
• Neeruhaigus. Kuna IV anesteetikumid on tavaliselt lipiidides lahustuvad, ei sõltu nende eritumine otseselt neerufunktsioonist. Siiski võivad nende aktiivsed metaboliidid, mis on tavaliselt vees lahustuvad, olla neerufunktsiooni halvenemise suhtes väga tundlikud. Neerupuudulikkus ei ole enamiku IV anesteesia induktsiooniks kasutatavate ravimite puhul oluline probleem, kuna nende metaboliidid on tavaliselt inaktiivsed ja mittetoksilised.
• Rasvumine. Kuna intravenoossed anesteetikumid on tavaliselt väga lipofiilsed, võivad nad rasvkoes suuremas koguses akumuleeruda ja seetõttu on neil suurem jaotusruumala, väiksem kliirens ja pikem poolväärtusaeg eliminatsioonifaasis. Seetõttu on õigem ravimit annustada vastavalt lahjale (korrigeeritud) kehamassile.
• Platsentaarbarjäär. Ravimi läbimise intensiivsust platsentast määravad paljud tegurid: platsenta membraani kogupindala ja paksus, uteroplatsentaarne verevool, gestatsiooniaeg, emaka toonus, ravimimolekulide suurus, nende lahustuvus lipiidides, valkudega seondumine, ionisatsiooniaste, kontsentratsioonigradient jne. Kui kõik muu on võrdne, tungivad intravenoossed anesteetikumid kergesti platsentaarbarjääri ja võivad avaldada farmakoloogilist toimet lootele ja vastsündinule.