Etomidaat

Etomidaat on karboksüleeritud imidasooli derivaat. See koosneb kahest isomeerist, kuid ainult 11(+)-isomeer on toimeaine. Nagu midasolaam, mis sisaldab imidasoolitsüklit, läbivad ravimid füsioloogilises pH-s molekulisise ümberpaigutuse, mille tulemusel tsükkel sulgub ja molekul muutub lipiidides lahustuvaks. Kuna ravim ei lahustu vees ja on neutraalses lahuses ebastabiilne, toodetakse seda peamiselt 2% lahusena, mis sisaldab 35% oma mahust propüleenglükooli. Erinevalt naatriumtiopentaalist on etomidaat keemiliselt ühilduv lihasrelaksantide, lidokaiini ja vasoaktiivsete ravimitega.

Etomidaat: koht teraapias

Kliinilisse praktikasse 1972. aastal kasutusele võetud etomidaat saavutas anestesioloogide seas kiiresti populaarsuse tänu oma soodsatele farmakodünaamilistele ja farmakokineetilistele omadustele. Hiljem viisid sagedased kõrvaltoimed selle kasutamise piiramiseni. Viimastel aastatel on aga kasu/kõrvaltoime suhet ümber hinnatud ning etomidaat on taas kliinilises kasutuses, kuna:

• Etomidaat põhjustab kiiret uinumist ja avaldab hemodünaamikale minimaalset mõju.
• kõrvaltoimete tõenäosus ja raskusaste osutusid liialdatuks;
• ratsionaalne kombinatsioon teiste ravimitega neutraliseerib selle kõrvaltoimed;
• Uue lahusti (rasvaemulsioon) tekkimine on vähendanud kõrvaltoimete esinemissagedust.

Praegu kasutatakse seda peamiselt siis, kui südame-veresoonkonna patoloogia, reaktiivsete hingamisteede haiguste ja koljusisese hüpertensiooniga patsientidel on vaja kiiret järjestikust induktsiooni ja intubatsiooni.

Varem kasutati etomidaati ka anesteesia säilitamise etapis. Nüüd kasutatakse seda kõrvaltoimete tõttu ainult lühiajaliste sekkumiste ja diagnostiliste protseduuride puhul, kus ärkamise kiirus on eriti oluline. Psühhomotoorsete funktsioonide taastumise kiirus on lähedane metoheksitali omale. Une kestus pärast ühekordset induktsioonimanustamist sõltub lineaarselt annusest - iga 0,1 mg/kg manustatud ravimit annab ligikaudu 100 sekundit und. Kuigi puuduvad veenvad andmed, mis kinnitaksid etomidaadi isheemiavastaseid omadusi, kasutatakse seda laialdaselt neurokirurgilistes veresoonte sekkumistes. Sellisel juhul võetakse arvesse ka selle võimet vähendada kõrgenenud koljusisene rõhk. Alkoholi ja/või narkootikumide tarvitamise taustal trauma saanud patsientidel ei põhjusta etomidaat hemodünaamilist depressiooni ega raskenda vaimse seisundi postoperatiivset hindamist. Elektrokonvulsiivravi ajal kasutamisel võivad krambid olla pikemad kui pärast teiste uinutite manustamist.

Sedatsioon pideva etomidaadi infusiooniga on praegu ajaliselt piiratud. Lühiajaline sedatsioon on eelistatud südamehaigetel, kellel on hemodünaamiline ebastabiilsus.

Etomidaati ei soovitata anesteesia säilitamiseks ega pikaajaliseks sedatsiooniks.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Mõju kesknärvisüsteemile

Etomidaadil on hüpnootiline toime, mis on 6 korda tugevam kui metoheksitaalil ja 25 korda tugevam kui naatriumtiopentaal. Sellel puudub valuvaigistav toime. Pärast ravimi induktsioondoosi intravenoosset manustamist saabub uni kiiresti (ühe küünarvarre-aju tsükli jooksul).

Mõju aju verevoolule

Etomidaadil on aju veresoontele vasokonstriktoorne toime ning see vähendab intrakraniaalset rõhku (umbes 30%) ja intrakraniaalset rõhku (45%). Esialgu kõrgenenud koljusisene rõhk väheneb oluliselt (kuni 50% pärast suurte annuste manustamist), lähenedes normaalsele tasemele ja püsib sellisena ka pärast intubatsiooni. Vererõhk ei muutu, seega ka kopsurõhk ei muutu ega suurene. Veresoonte reaktsioon süsinikdioksiidi tasemele säilib. Etomidaadi induktsioondoos vähendab silmasisest rõhku (30–60%) ravimi hüpnootilise toime perioodil.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Mõju südame-veresoonkonnale

Etomidaadi minimaalne mõju vereringele on selle peamine eelis teiste induktsiooniainete ees. Peamised hemodünaamilised parameetrid jäävad muutumatuks tavapäraste induktsiooniannuste (0,2–0,4 mg/kg) kasutamisel mitte-südamekirurgias südamehaigetel. Suurte annuste manustamisel ja südame isheemiatõvega patsientidel on hemodünaamilised muutused minimaalsed. Vererõhk võib langeda 15% võrra perifeerse veresoonte resistentsuse vähenemise tõttu. Mõju kontraktiilsusele ja juhtivusfunktsioonile on ebaoluline. Mitraal- või aordiklapihaigusega patsientidel langeb vererõhk ligikaudu 20% ja võib esineda tahhükardiat. Eakatel patsientidel põhjustab etomidaadiga induktsioon ja selle säilitusinfusioon müokardis verevoolu ja hapnikutarbimise 50% vähenemist.

Hemodünaamilist stabiilsust määrab osaliselt etomidaadi nõrk sümpaatilise närvisüsteemi ja baroretseptorite stimulatsioon. Kuna ravimil puuduvad valuvaigistavad omadused, ei takista etomidaadi indutseerimine sümpaatilist vastust larüngoskoopiale ja trahhea intubatsioonile.

Mõju hingamissüsteemile

Etomidaadi mõju hingamisele on palju nõrgem kui barbituraatidel. Täheldatakse lühikest (3-5 min) hüperventilatsiooni perioodi tahhüpnoe tõttu. Mõnikord täheldatakse lühikest uneapnoe perioodi, eriti ravimi kiire manustamise korral. Sellisel juhul suureneb PaCO2 veidi, kuid PaO2 ei muutu. Apnoe tõenäosus suureneb oluliselt pärast premedikatsiooni ja samaaegset induktsiooni.

Mõju seedetraktile ja neerudele

Etomidaat ei mõjuta maksa ja neerude funktsiooni isegi pärast korduvat manustamist.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Mõju endokriinsele reaktsioonile

1980. aastatel ilmunud andmed etomidaadi võime kohta pärssida steroidide sünteesi olid peamiseks põhjuseks skeptitsismile selle ravimi kasutamise suhtes. Hilisemad võrdlevad uuringud viisid aga järeldusele, et:

• pärast etomidaadiga esilekutsumist on adrenokortikaalne supressioon suhteliselt lühiajaline nähtus;
• puuduvad veenvad tõendid etomidaadi indutseerimisega seotud ebasoodsa kliinilise tulemuse kohta;
• Etomidaat on ohutu kasutada suuremate traumaatiliste operatsioonide korral nakkuslike tüsistuste, müokardiinfarkti ja hemodünaamiliste häirete esinemise osas.

[ 21 ], [ 22 ]

Mõju neuromuskulaarsele ülekandele

On tõendeid etomidaadi mõju kohta mittedepolariseerivate lihasrelaksantide põhjustatud neuromuskulaarsele blokaadile.

Eelkõige väheneb pankurooniumi toime, samal ajal kui rokurooniumi oma tugevneb.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Farmakokineetika

Etomidaati manustatakse ainult intravenoosselt, mille järel see jaotub kiiresti organismis, seondudes 75% ulatuses plasmavalkudega. Ravimi lipiidide lahustuvus on mõõdukas; füsioloogilise vere pH juures on ravimi ionisatsiooniaste madal. Jaotusruumala püsiseisundis on suur ja jääb vahemikku 2,5 kuni 4,5 l/kg. Etomidaadi kineetikat kirjeldab kõige paremini kolmesektoriline mudel. Esialgses jaotusfaasis on T1/2 ligikaudu 2,7 min, ümberjaotusfaasis - 29 min ja eliminatsioonifaasis - 2,9-3,5 tundi. Etomidaat metaboliseerub maksas, peamiselt esteraashüdrolüüsi teel vastavaks karboksüülhappeks (peamine inaktiivne metaboliit), samuti N-dealküülimise teel. Hüpotermia ja maksa verevoolu vähenemine võivad etomidaadi metabolismi oluliselt aeglustada.

Intensiivse metabolismi tõttu on maksakliirens üsna kõrge (18–25 ml/min/kg). Etomidaadi kogukliirens on ligikaudu 5 korda suurem kui naatriumtiopentaalil. Ligikaudu 2–3% ravimist eritub muutumatul kujul neerude kaudu, ülejäänu eritub metaboliidina uriiniga (85%) ja sapiga (10–13%).

Hüpoproteineemia võib põhjustada etomidaadi vaba fraktsiooni suurenemist veres ja farmakoloogilise toime tugevnemist. Maksatsirroosi korral Vdss kahekordistub, kuid kliirens ei muutu, seega T1/2beta suureneb ligikaudu kaks korda. Vanusega vähenevad etomidaadi jaotusruumala ja kliirens. Etomidaadi hüpnootilise toime kiire lakkamise peamine mehhanism on selle ümberjaotumine teistesse, vähem perfuseeritud kudedesse. Seetõttu ei mõjuta maksafunktsiooni häire oluliselt toime kestust. Ravimi akumuleerumine on ebaoluline. Intensiivne metabolism koos etomidaadi juba loetletud omadustega võimaldab ravimit manustada korduvannustena või pikaajalise infusioonina.

Elektroentsefalograafiline pilt

EEG etomidaatanesteesia ajal sarnaneb barbituraatide toimega. Alfa-lainete amplituudi esialgne suurenemine asendub gamma-lainete aktiivsusega. Anesteesia edasise süvenemisega kaasnevad perioodilised supressioonipursked. Erinevalt naatriumtiopentaalist B-laineid ei registreerita. Etomidaat põhjustab kuulmisimpulssidele avalduvate varajaste kortikaalsete reaktsioonide latentsuse annusest sõltuvat suurenemist ja amplituudi vähenemist. SSEP-ide amplituud ja latentsus suurenevad, suurendades nende jälgimise usaldusväärsust. Hilised ajutüve reaktsioonid ei muutu. MEP-ide amplituud väheneb vähemal määral kui propofooli kasutamisel.

Etomidaat suurendab epileptilise fookuse krampide aktiivsust ja võib esile kutsuda epilepsiahooge. Seda kasutatakse kirurgiliselt eemaldatavate piirkondade topograafiliseks selgitamiseks. Müoklooniliste liigutuste kõrge sagedus etomidaadi kasutamisel ei ole seotud epileptiformse aktiivsusega. Eeldatakse, et põhjuseks võib olla talamokortikaalse interaktsiooni pärssimis- ja ergastusprotsesside tasakaalustamatus, sügavate subkortikaalsete struktuuride pärssiva toime kõrvaldamine ekstrapüramidaalsele motoorsele aktiivsusele.

Etomidaat vähendab ka glutamaadi ja dopamiini vabanemist isheemilises tsoonis. NMDA retseptorite aktivatsioon on seotud isheemilise ajukahjustusega.

[ 28 ], [ 29 ]

Interaktsioon

Etomidaadi valuvaigistava toime puudumine tingib vajaduse selle kombineeritud kasutamiseks teiste ravimitega, peamiselt opioididega. Opioidid neutraliseerivad osa etomidaadi soovimatutest kõrvaltoimetest (valu manustamisel, müokloonus), kuid fentanüüli derivaadid aeglustavad etomidaadi eritumist. Opioidid aitavad vähendada ka müokloonus'e tõenäosust ja erinevalt opioididest ei suurenda nad operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise riski. Etomidaadiga koos kasutamisel on võimalik tugevdada antihüpertensiivsete ravimite toimet.

Etomidaadi ja ketamiini kombineeritud kasutamine annuste tiitrimise teel vähendab südame isheemiatõvega patsientidel vererõhu, pulsisageduse ja koronaarperfusioonirõhu kõikumisi. Kombineeritud kasutamine teiste intravenoossete või inhaleeritavate anesteetikumide, opioidide, neuroleptikumide ja trankvilisaatoritega muudab taastumise ajaomadusi pikenemise suunas. Alkoholi tarvitamise taustal etomidaadi toime tugevneb.

Erilised reaktsioonid

Valu sisestamisel

40–80% patsientidest tunneb valu, kui etomidaati manustatakse lahustatult propüleenglükoolis (võrreldav diasepaamiga). 48–72 tunni pärast võib tekkida pindmine tromboflebiit. Nagu teiste rahustite-uinutite (diasepaam, propofool) puhul, vähendab valu tõenäosust suuremate veenide kasutamine ja lidokaiini (20–40 mg) või opioidide väikeste annuste eelnev manustamine. Etomidaadi juhusliku intraarteriaalse manustamisega ei kaasne lokaalset ega veresoonte kahjustust.

Agitatsiooni ja müokloonuse tunnused

Etomidaadi kasutamisega kaasneb anesteesia induktsiooni etapis lihasliigutuste ilmnemine, mille sagedus varieerub suuresti (0 kuni 70%). Müokloonuse esinemist saab tõhusalt ennetada premedikatsiooniga, sealhulgas BD või opioididega (sh tramadooliga). Premedikatsioon vähendab ka psühhomotoorse agitatsiooni ja postoperatiivse deliiriumi tõenäosust, mis esinevad etomidaadi kasutamisel sagedamini (kuni 80%) kui pärast mis tahes muu intravenoosse uinutite manustamist. Etomidaadi manustamise infusioontehnika vähendab müokloonuse esinemissagedust, valu manustamise ajal ja tromboflebiidi sagedust. Köha ja luksumist esineb ligikaudu 0–10% patsientidest.

Propofooli kasutamisel tekib müokloonus harvemini kui etomidaadi või metoheksitaali kasutamisel, kuid sagedamini kui naatriumtiopentaali kasutamisel. Neid täheldatakse lühiajaliselt anesteesia induktsiooni ajal või anesteesia säilitamise ajal säilinud spontaanse hingamise taustal. Erutust täheldatakse harva.

Hingamisdepressioon

Etomidaat põhjustab harva uneapnoed ning pärsib veidi ventilatsiooni ja gaasivahetust.

Naatriumoksübaadiga apnoe tekib kirurgilise une staadiumi saavutamisel (LS annus 250–300 mg/kg). Lühiajaliste sekkumiste järgse aeglase ärkamise tõttu on vaja säilitada hingamisteede läbitavus ja kasutada abistavat mehaanilist ventilatsiooni.

Hemodünaamilised nihked

Etomidaadil on hemodünaamilistele parameetritele vähene mõju.

Allergilised reaktsioonid

Etomidaadi kasutamisel on allergilised reaktsioonid haruldased ja piirduvad nahalööbega. Ravim ei põhjusta histamiini vabanemist tervetel inimestel ega reaktiivsete hingamisteede haigustega patsientidel. Köha ja luksumise esinemissagedus on võrreldav metoheksitaali induktsiooniga.

[ 30 ], [ 31 ]

Postoperatiivne iiveldus ja oksendamise sündroom

Traditsiooniliselt peeti etomidaati ravimiks, mis sageli põhjustab PONV sündroomi. Varasemate uuringute kohaselt oli selle sündroomi esinemissagedus 30–40%, mis on kaks korda sagedamini kui pärast barbituraatide kasutamist. Samaaegne kasutamine opioididega ainult suurendas PONV tõenäosust. Hiljutised uuringud on aga seadnud kahtluse alla etomidaadi kõrge emetogeensuse.

Ärkamisreaktsioonid

Etomidaadi anesteesia korral toimub ärkamine kõige kiiremini, selge orientatsiooniga, teadvuse ja vaimsete funktsioonide selge taastumisega. Harvadel juhtudel on võimalik agitatsioon, neuroloogilised ja vaimsed häired, asteenia.

Muud mõjud

Etomidaadi suurte annuste pikaajaline infusioon võib lahustis propüleenglükooli tõttu põhjustada hüperosmolaarset seisundit (ravimi osmolaarsus on 4640–4800 mOsm/l). See soovimatu kõrvaltoime on palju vähem väljendunud etomidaadi uues ravimvormis (Venemaal veel registreerimata), mis on valmistatud keskmise ahelaga triglütseriidide baasil, mille tõttu on ravimi osmolaarsus langenud 390 mOsm/l-ni.

Ettevaatusabinõud

Arvesse tuleb võtta järgmisi tegureid:

• vanus. Etomidaadi toime kestus võib vanusega veidi pikeneda. Lastel ja eakatel patsientidel ei tohiks etomidaadi induktsioonannus ületada 0,2 mg/kg;
• sekkumise kestus. Etomidaadi pikaajalise kasutamise korral on võimalik neerupealiste steroidogeneesi pärssimine, hüpotensioon, elektrolüütide tasakaaluhäired ja oliguuria;
• kaasuvad südame-veresoonkonna haigused. Hüpovoleemiaga patsientidel ja etomidaadi suurte induktsioondooside (0,45 mg/kg) manustamisel võib vererõhu langus olla märkimisväärne ja sellega kaasneda südame väljundmahu vähenemine. Kardioversiooni puhul on etomidaat eelistatav hemodünaamilise stabiilsuse seisukohast, kuid see võib müokloonuse tekkimisel raskendada elektrokardiogrammi (EKG) hindamist;
• samaaegsed hingamisteede haigused ei mõjuta oluliselt etomidaadi annustamisskeemi;
• samaaegsed maksahaigused. Tsirroosi korral suureneb etomidaadi jaotusruumala ja kliirens ei muutu, seega võib selle poolväärtusaeg (T1/2) oluliselt suureneda;
• Hüpoalbumineemiaga kaasnevad haigused on etomidaadi suurenenud toime põhjuseks. GHB võib kaudselt suurendada diureesi;
• Etomidaadi ohutuse kohta lootele andmed puuduvad. Üksikud viited viitavad selle vastunäidustustele raseduse ja imetamise ajal. Selle kasutamine valu leevendamiseks sünnituse ajal on sobimatu valuvaigistava toime puudumise tõttu;
• Koljusisene patoloogia. Etomidaati tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on anamneesis krambid;
• anesteesia ambulatoorsetes ravis. Vaatamata suurepärastele farmakokineetilistele omadustele piirab etomidaadi laialdast kasutamist ambulatoorsetes ravis erutusreaktsioonide kõrge sagedus. Opioidide ja BD kombineeritud kasutamine pikendab taastumisperioodi. See jätab etomidaadi ilma selle eelistest päevahaiglates kasutamisel;

[ 32 ], [ 33 ]