Fenüülketonuuria

Fenüülketonuuria on kliiniline vaimse alaarengu sündroom, millega kaasnevad kognitiivsed ja käitumuslikud häired, mille põhjuseks on vere fenüülalaniini taseme tõus. Peamine põhjus on fenüülalaniini hüdroksülaasi aktiivsuse puudulikkus. Diagnoos pannakse kõrge fenüülalaniini taseme ja normaalse või madala türosiini taseme leidmisel. Ravi seisneb eluaegses madala fenüülalaniinisisaldusega dieedi järgimises. Õigeaegse diagnoosi korral on prognoos suurepärane.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Mis põhjustab fenüülketonuuriat?

Fenüülketonuuria on kõige levinum valgete seas ning suhteliselt haruldane aškenazi juutide, hiinlaste ja mustanahaliste seas. Pärilikkusmudel on autosoom-retsessiivne; esinemissagedus valgete seas on ligikaudu 1/10 000 sündi.

Liigne toidus saadav fenüülalaniin (st see, mida ei kasutata valgusünteesiks) muundatakse tavaliselt türosiiniks fenüülalaniini hüdroksülaasi abil; tetrahüdrobiopteriin (BH4) on selle reaktsiooni oluline kofaktor. Kui fenüülalaniini hüdroksülaas on ühe või mitme mutatsiooni tagajärjel puudulik või puudub, siis toidus saadav fenüülalaniin akumuleerub; peamine organ, mida fenüülalaniini taseme tõus mõjutab, on aju müelinatsiooni kahjustuse tõttu. Osa liigsest fenüülalaniinist muundatakse fenüülketoonideks, mis erituvad uriiniga, mille tulemuseks on nimetus fenüülketonuuria. Ensüümipuudulikkuse aste ja seega ka hüperfenüülalanineemia raskusaste varieerub patsientidel sõltuvalt konkreetsest mutatsioonist.

Fenüülketonuuria sümptomid

Enamik lapsi sünnib normaalselt, kuid fenüülketonuuria sümptomid tekivad neil aeglaselt mitme kuu jooksul fenüülalaniini järkjärgulise kogunemise tõttu. Ravimata fenüülketonuuria tunnuseks on raske vaimne alaareng. Lastel esineb ka raske hüperaktiivsus, kõnnihäired ja psühhoos, samuti ebameeldiv hiirelõhn kehas, mis on tingitud fenüüläädikhappe (fenüülalaniini lagunemisprodukt) eritumisest uriini ja higiga. Patsientidel on ka heledam nahk, juuksed ja silmad kui tervetel pereliikmetel ning mõnel võib tekkida imikute ekseemile sarnane lööve.

Fenüülketonuuria vormid

Kuigi praktiliselt kõik (98–99%) fenüülketonuuria juhud on tingitud fenüülalaniini hüdroksülaasi puudulikkusest, võib fenüülalaniin akumuleeruda ka siis, kui BH4-d ei sünteesita dehüdrobeptoriinisüntetaasi puudulikkuse tõttu või kui seda ei regenereerita dihüdropteridiini reduktaasi puudulikkuse tõttu. Lisaks, kuna BH4 on ka türosiinhüdroksülaasi kofaktor, mis osaleb dopamiini ja serotoniini sünteesis, kahjustab BH4 puudulikkus neurotransmitterite sünteesi, põhjustades neurotransmitterite sümptomeid, mis ei sõltu fenüülalaniini akumuleerumisest.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Fenüülketonuuria diagnoosimine

Ameerika Ühendriikides ja paljudes arenenud riikides skriinitakse kõiki vastsündinuid fenüülketonuuria suhtes 24–48 tundi pärast sündi, kasutades ühte mitmest vereanalüüsi meetodist; kui saadakse kõrvalekaldeid, kinnitatakse diagnoos fenüülalaniini taseme otsese mõõtmisega. Klassikalise fenüülketonuuria korral on patsientidel fenüülalaniini tase sageli üle 20 mg/dl (1,2 μmol/l). Osalise puudulikkuse korral on fenüülalaniini tase tavaliselt alla 8–10 mg/dl, kui laps on normaalsel dieedil (tasemed üle 6 mg/dl näitavad ravi vajadust); klassikalise fenüülketonuuria diferentsiaaldiagnoosiks on vaja maksa fenüülalaniini hüdroksülaasi aktiivsuse testi, mis näitab 5–15% normaalsest tasemest, või mutatsioonianalüüsi, mis tuvastab geenis kerged mutatsioonid. BH4 puudulikkust eristatakse teistest PKU vormidest biopteriini või neopteriini kõrgenenud taseme järgi uriinis, veres või tserebrospinaalvedelikus või kõigis neis; selle vormi avastamine on oluline, sest PKU standardravi ei takista nendel juhtudel ajukahjustusi.

Positiivse perekondliku anamneesiga perede lastel saab fenüülketonuuriat tuvastada sünnieelselt otsese mutatsioonitesti abil pärast koorionivilluse proovide võtmist või amniotsenteesi.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Fenüülketonuuria ravi

Ravi seisneb fenüülalaniini eluaegses piiramises toiduga. Kõik looduslikud valgud sisaldavad umbes 4% fenüülalaniini, seega peaks toit sisaldama madala valgusisaldusega toite (nt puu- ja köögiviljad, teatud teraviljad); fenüülalaniini eemaldamiseks töödeldud valguhüdrolüsaati; ja aminohapete segusid, mis ei sisalda fenüülalaniini. Kaubanduslike fenüülalaniinivabade toodete näideteks on XPhe tooted (XP Analog imikutele, XP Maxamaid 1–8-aastastele lastele, XP Maxamum üle 8-aastastele lastele); Phenex I ja II; PhenilFree I ja II; PKU1, 2, 3; PhenylAde (erinevad); Loflex; PlexylO. Väike kogus fenüülalaniini on vajalik kasvuks ja ainevahetuseks; seda täiendatakse mõõdetud portsjonites loodusliku valguga piima või madala valgusisaldusega toodete kujul.

Vere fenüülalaniini taset on vaja regulaarselt jälgida; soovitatav tase on alla 12-aastastel lastel 2–4 mg/dl (120–240 μmol/l) ja üle 12-aastastel lastel 2–10 mg/dl (120–600 μmol/l). Fertiilses eas naistel tuleks enne rasedust alustada toitumisplaneerimist ja ravi, et tagada lapsele hea tulemus.

BH4 puudulikkusega lastel hõlmab ravi ka tetrahüdrobiopteriini 1-5 mg/kg suukaudselt 3 korda päevas; levodopa, karbidopa ning 5OH trüptofaani ja foolhapet 10-20 mg suukaudselt üks kord päevas dihüdropteridiinreduktaasi puudulikkuse korral. Ravi eesmärgid ja lähenemisviisid on aga samad, mis fenüülketonuuria puhul.

Milline on fenüülketonuuria prognoos?

Kui esimestel elupäevadel alustatakse piisavat ravi, siis fenüülketonuuria ei teki. Fenüülketonuuria ravi, mis alustati 2-3 aasta pärast, võib olla efektiivne ainult raske hüperaktiivsuse ja ravile allumatute krampide kontrolli all hoidmiseks. Raseduse ajal halvasti kontrollitud fenüülketonuuriaga (st kõrge fenüülalaniini tasemega) emade lastel on suur risk mikrotsefaalia ja arengupeetuse tekkeks.