Osteoartriidi patogeneesi geneetilised ja metaboolsed aspektid

Mehaaniliste tegurite roll osteoartriidi patogeneesis on vaieldamatu, kuid on olemas veenvad andmed, et mõningad osteoartriidi vormid on päritud vastavalt Mendeli seadustele. Päriliku osteoartropaatia võib jagada järgmiselt:

• primaarne üldine osteoartroos (PGOA),
• kristallidega seotud artropaatiad,
• päriliku osteokondrodüsplaasia tõttu enneaegne osteoartriit.

1803. Aastal kirjeldas W. Heberden pintslite distaalsete vahefaasidevaheliste liigeste tagumist pinda "pisut tihedad sõlmed, väikese hernese suurused". Selle tunnuse järgi autotooturina eristatakse osteoartriiti teistelt liigeshaigustest, sealhulgas podagast. J. Hayagarth (1805) laiendas Geberdeni sõlmede kliinilist kirjeldust, märkides nende sagedast seotust teiste lokalisatsioonide artroosiga. Bouchard kirjeldas veel sarnaseid sõlmeid käte proksimaalsete interfaal-liigeste liigeste dorsaalsel pinnal. Kasutades termini Heberden ja Bushard sõlmed, jagunes W. Osier "hüpertroofiline artriit" ja "deformeeruv artriit" (1909). 1953. Aastal avastasid RM Stecher ja H. Hersh Heberdeni sõlmede jaotust pereliikmete vahel ja jõudsid järeldusele, et nad pärinevad autosoomilisel domineerival viisil. Pärast RM Stecheri ja H. Hershi avastamist näitasid uuringud Geberdeni ja Bushardi sõlmede seost teiste liigeste degeneratiivsete kahjustustega. Aluseks Nada kliiniline läbivaatus ja HLA-kirjutamist, JS Lawrence (1977), JS Lawrence jt (1983) soovituslikke juuresolekul polygenic pärimise asemel ühe geeni defekt.

Fenotüübilised spekter päritud osteoartriit varieeruvad erinevate kergemate vormide, mis ilmnevad kliiniliselt alles pärast jõudmist hilise täiskasvanueani kuni väga raske, avaldudes lapsepõlves. Traditsiooniliselt on kõik need vormid liigitatud sekundaarseks osteoartriidiks. Nüüdseks on teada, et mõned neist fenotüübid on mutatsiooni kodeerivate geenide liigesekõhre ECM makromolekulid, mis häirib terviklikkuse kõhremaatriksist ja kondrotsüüdist vohamist ja geeniekspressiooni regulatsioon. Need pärilikud haigused kujutavad endast teatud osteoartriidi alamrühma, mis erineb sekundaarse osteoartriidist.

Erinevused päriliku ja sekundaarse osteoartriidi vahel (Williams CJ ja Jimenez SA järgi, 1999)

	Pärilik osteoartriit	Sekundaarne osteoartriit
Etioloogia	Liigese kõhre ekspresseeritud geenide muteerumine	Erinevad pärilikud ja omandatud haigused
Pathogenesis	Liigese kõhre struktuursete või funktsionaalsete komponentide kahjustamine	Haiguse teisene manifestatsioon, mis ei mõjuta alati ainult liigesekõhju
Ravi	Võimalik geenipreparaatide geeniteraapia	Põhirõhu ravi

Chondrodysplasia / osteokondrodüsplaasia - rühm kliiniliselt heterogeenseid haigusi, mida iseloomustab liigesekõhre ja kasvuplaani kasvu- ja arenguhäired. Mõni HD / OXD põhjustab osteoartriidi varajast arengut, mida iseloomustab kliiniliselt raske haigus. Nende seas võib eristada järgmisi haigusi:

• spondüloepifüüsiaalne düsplaasia (SED),
• sündroom Stickler,
• düsplaasia,
• mitu epifüsiatset düsplaasiat (MED),
• metafüüsiline kondrodüsplaasia (MHD),
• mõned oto-spondülo-metaepifüüsiaalsed düsplaasia (OSMED).

Päriliku düsplaasia, mida iseloomustab osteoartriidi varane sündmus (vastavalt Williams CJ ja Jimenez SA, 1999)

Haigus	Locus	Päranditüüp	Muutunud geen	Muutmise tüüp
Varasem OA koos SED-i hilinemisega (SAR) *	12q13.1-q13.2	FROM	COL 2 A	Aluse asendamine, sisestamine, kustutamine
Stickleri sündroom (STL1)	12q13.1-q13.2	FROM	COL2A1	Aluse asetus, sisestamine
Stickleri sündroom (STL2)	6r21.3	FROM	COLA	Sisestamine, kustutamine
Stikklööndi sündroom	1р21	FROM	COLA	Asendage alus
Wagneri sündroom	12q13.1-q13.2	FROM	COUA	Asendage alus
OSMED	6r21.3	AR	COLA	Asendage alus
Marshalli sündroom	1р21	FROM	COLA	Sisesta
Düsplaasia kõhulahtisus	12q13.1-q13.2	FROM	COLA	Sisestamine, kustutamine
M3fl (EDM1)	1913.1	FROM	COMP	Asendage alus
BIP (EDM 2)	1р32.2-rZZ	FROM	COLA	Sisesta
MHD Schmid (MCDS)	6q21-q22.3	FROM	COLA	Aluse asendamine, kustutamine
MXD Yansena (MCDJ)	X21.221.3	FROM	PTHR	Asendage alus

* Sulgudes on lookuse sümbolid; AD - autosomaalne valitsev; AR on autosoomne retsessiivne.

Spondüloepifüüsiaalne düsplaasia

Spondiloepifizialnye düsplaasia (DMS) kuuluvad heterogeense haiguste autosomaalset dominantne pärandumisviis iseloomustab ebanormaalne areng aksiaalne skelett ja rasked muutused epifüüse toruluudes sageli põhjustab kääbuskasvu. Sageli on SED kliiniliselt raskendatud, millega kaasneb lühenemine kehas ja vähem jäsemeid.

SED-i vormid, mis ilmnevad hilisemas vanuses, on fenotüüp sageli vähe muutunud ja võib ilmneda kliiniliselt kuni aastaseks saamiseni, kui tekib raske osteoartriit. Nimmeosa selgroo deformeerumine võib ilmneda mehepealsete ketaste, platipondillia ja ebaolulise kyphoscoliosise kitsendamisega. Samuti on perifeersetes liigestel esinevad epifüüsi anomaalid ja nende varajased degeneratiivsed muutused. Kõige muutumatu omadus perifeersete liigeste on tasandumisest liigesepinnad pahkluu ja põlveliigeste, samuti tasandumisest intercondylar soon reieluu. Reieluu pea ja kael on sageli puusaliigese osteoartriidi tekkega seotud kõrvalekaldeid, mis ilmnevad noorukieas.

Tulenevalt asjaolust, et II tüüpi kollageeni - põhikomponendiks ECM hüaliinse kõhre On oletatud, et põhjus EDS on kodeeriv geen COL1A. Esimene kirjeldus geneetiline seos fenotüüp varase osteoartroosi seostatakse hilinenud manifeste SED ja prokollageenist II tüüpi geeni COL ₂ A, kehtib 1989 ja 1990 esimene teatatud mutatsioon COL ₂ A, sugulaste varase osteoartroosi seostatakse hilinenud manifeste SED , oli seotud aluse Arg519> Cys asendamisega. Praeguseks on tuvastatud neli sarnaste mutatsioonidega perekonda. Liikmed teiste perede alguses OA ja lihtne voolab EDS avastatud aluse asendus Arg75> Cys, kuigi SED-fenotüübi selle perekonna liikmed ei ole sarnane fenotüüp pere asendades arginiini tsüsteiin positsioonis 519. Esindajad perede EDS leitud ka teiste mutatsioonidega COL ₂ A-Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Spranger jt (1994), mida kasutatakse terminit "-tüüpi 11 kollagenopatii" kirjeldamiseks pärilike haiguste kõhre esmane mutatsioon II tüüpi prokollageenist geeni COL1A.

Stickleri sündroomi klassikaline vorm

See kirjeldati esmakordselt 1965. Aastal GB Stickler jt, kes nimetas seda pärilik artrooftalmopatiey. Selle sündroomi poolt kirjeldatud GB sündendrit iseloomustab nägemisorgani kahjustus ja raske degeneratiivne liigesehaigus, mis tavaliselt areneb kolmandal või neljandal eluaastal. See on autosoomne domineeriv haigus, mille esinemissagedus on ligikaudu 1 10 000 vastsündinu kohta. Haiguse kliiniline pilt hõlmab lühinägivalda, progresseeruvat kurtusahelat, suulaelõhna, madalamat lõualuu hüpoplaasiat (Pierre-Robini anomaalia) ja epifüsiat hüpoplaasiat. Stickleri sündroomiga patsientide radiograafiates vastsündinul on laienenud epifüüsid, peamiselt proksimaalne reieluu ja kaugus sääreluu. Kasvuprotsessi käigus areneb epifüüsi düsplaasia, mis avaldub epifüüsi ossifikatsiooni ja järgnevate degeneratiivsete muutuste ebakorrapärasuses.

Kuna COL ₂ A on ekspresseeritud silma kõhre liigeses silma ja klaaskeha, seostus Stickleri sündroomi välimus selle geeni patoloogiaga. Siiski näitas Stickleri sündroomi mitmete perekondade uuring, et mitte kõigil peredel ei ole COL ₂ A-ga seotud haigust . Seda haigusvormi nimetatakse Stickleri I tüüpi sündroomiks (locus STL1 sümbol).

Stickleri sündroomi kliiniliste ilmingute spekter on väga erinev, praegu on tuvastatud mitmeid fenotüüpe. Nende hulgas on Wagneri sündroom, mida iseloomustab silmamurdjate löömise levimus; OA Wagneri sündroomis tegelikult ei arene, kuigi patsientidel avastatakse COL ₂ A geeni mutatsioon (Gly67> Asp aluse asendamine). Ei ole selge, miks selline mutatsioon COL kompenseerib ainult klaaskeha keha funktsiooni ja ei mõjuta haliini kõhre.

Stickleri sündroomi teine vorm on nn hollandi variant; seda iseloomustavad kõik sündroomi klassikalised ilmingud, välja arvatud nägemisorgani kahjustused. HG Brunner jt (1994) näitasid, et Hollandi Stickler sündroomi fenotüübi seostatakse mutatsioon COL geeni A ₂ : domineeriva Mutatsioon on jäetud 54 aluspaari järgneb deletsioon eksoni M.Sirko-Osadsa jt (1998) teatasid teise perekonda kirjeldatud mitteseotud eelmise autorite sarnaste fenotüübi ja geenimutatsiooni COL ja ₂ (kustutatud 27. Aluspaari), mis toetab andmete HG Brunner jt (1994). Seda varianti nimetatakse Stickleri II tüüpi sündroomiks (locus STL1 sümbol).

Hiljuti leiti Stickleri sündroomi kolmas lookus klaaskeha ja võrkkesta patoloogiatega pereliikmetes, mis fenotüübiliselt oluliselt erinevad sündroomi "klassikalisest" versioonist täheldatud muutustest. Selle perekonna esindajad leidsid geeni COL2A | mutatsiooni (aluste asendamine Gly97> Val). Loomulikult on AJ Richardsi ja kaasautorite leidude kinnitamiseks vaja uut Stickleri sündroomi fenotüübi ja genotüübi juhtumite kirjeldust.

Pikka aega vestlesin nosoloogia seoses Marshall sündroom ja klassikalise versiooni Stickler sündroom. Praegu liigitatakse Marshalli sündroom eraldi fenotüübiks peamiselt näo skelett selgema deformatsiooni tõttu, ehkki perifeersed liigesekahjustused on sarnased I tüüpi sündroomiga. Marshalli sündroomi korral algab põlveliigese osteoartriit ja lülisamba lülisamba osa 30 aasta pärast. Selle sündroomi põhjus on COL _n A1 kollageen IX geeni mutatsioon .

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

OSMED

See fenotüüp kirjeldatud Hollandi pere, mille liikmed degeneratiivsed muutused liigestes, mis meenutab osteoartriit ilmub noorukieas ja mõjutab peamiselt puusa-, põlve-, küünarnuki ja õla liigesed; Samuti leiti eristavaid näojoonte suurenes lülisamba lordosis, suurenenud interfalangeaalliigeste liigesed, kuulmislangus, aga ei avastatud ühtegi anomaaliaid elundi nägemise (Vikkula M. Jt., 1995). Teadlased on leidnud mutatsioonide tulemusena kodeeriv geen ₂ -ahel II tüüpi kollageeni COL ,, ₂.

Düsplaasia kõhulahtisus

Seda iseloomustab tüve ja jäsemete lühenemine, nina näo ja nina lamestamine, eksoftalmos ja liigeste anomaalia. Knin'i sündroomiga patsientidel suurenevad lapsepõlves ja noorukieas sageli suured sünnitusjärgsed liigesed. Samuti on sageli võimalik tuvastada lühinägelikkus, kuulmiskaotus, kõhuõõne, koerapuu; enamusel patsientidest tekivad varajased rasked degeneratiivsed muutused, eriti põlve- ja puusaliigesega. Lülisamba röntgenogrammides tuvastatakse lüheneb ja selgroo keha laialdane pikenemine. Pikad torukujulised luud deformeeruvad kui hantli, epifüüsi ossifikatsioon aeglustub. Käte liigestel on epifüsiid lamedad ja liigeste ühendused on kitsendatud. Liigesekõhre on pehme, selle elastsus väheneb; histoloogiliselt suured tsüstid ("Šveitsi juust" sümptom). Knüüdi sündroomi põhjus on COb2A1 tüübi procollagen II geeni mutatsioon.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Mitu epifüsiatset düsplaasiat (MED)

Heterogeenne haiguste rühm, mida iseloomustab ebanormaalne kasvu arengu pikkade luude, samuti varase (avaldub lapsepõlves) Raske osteoartriit, mis mõjutab nii telg- ja perifeerse liigesed (tavaliselt põlved, puusad, õlad ja liigeste käed). Kliiniliselt DER avaldub valu ja liigeste jäikus, muutus kõnnak. Patsiendid, kellel DER ilmutada ka väikeste muutuste selgroogu (erineva raskusastmega Tasandusvahendite lülikehade), mõnikord selgroo puutumata. Samuti on iseloomulik patsientide vähene kasv, kuigi kääbuliikumine tekib harva. Nägemisorgan ei mõjuta. DER hulka mitmeid võimalusi, nagu Fairbanks ja Ribbing fenotüüpi.

MED on pärilik autosoomne domineeriv tüüp, erineval määral penetrance. Kuna tunnusmärgiks DER anomaalia epiphyseal kasvuplaadis, on oletatud, et selle põhjuseks Nende geenide defektne düsplaasia kodeeriv makromolekulide kõhrekasvamises plaadil. Selgus, et DER-fenotüübiga on seotud vähemalt kolm lookust. E.J. Weaver et al (1993), JT Hecht ja kaastöötajad (1992) välja arvata "süüdlased" DER geenide kollageenid tüüpi II ja VI tuumavalgu proteoglükaanidest ja kõhre valkude seotust. JT Hecht ja kaastöötajad (1993), R. Oehelmann jt (1994) näitas seost DER ja kliiniliselt selle läheduse sündroom psevdoahondroplazii ja pericentromeric piirkonda 19. Kromosoomil. Järgnevad uuringud tuvastasid kolmes EDR-i (lookus sümbol EDM1) patsienti kõhrkoostisega oligomeersete maatriks-valkude (OMPC) kodeerivas geenis mutatsioon. Kuna kõik kolm mutatsiooni toimunuks piirkonda kodeeriv geen kaltsiumi siduva domeeni OMPH ilmselt on kaltsiumi seondumise funktsiooni see valk on oluline normaalseks arenguks kõhrekasvamises plaadil.

MD Briggs jt (1994) teatasid perekonna Holland, DER-fenotüübi mida seostatakse osa 1. Kromosoomi, mis koosnevad ühest geenide tüüpi IX kollageeni COL1A1 (EDM lookus sümbol ₂ ). On märkimisväärne, et leitud mutatsioon oli esimene tõestus IX tüüpi kollageeni rolli kohta, mis oli lokaliseeritud kollageeni II fibrillide pinnale, et säilitada hüalinakõhja terviklikkus. Deere M. Jt (1995) näitasid, et fenotüübi Fairbanks geneetiliselt seotud ühegi lookus EDM ,, no lookus EDM ₂, mis kinnitas heterogeensus DER.

Metafüüsiline kondrodüsplaasia (MHD)

Heterogeenne (kirjeldatud üle 150 liiki) rühmaga pärilikud hüaliinse kõhr, mis on kliiniliselt avaldub varase osteoartroosi. MCH-d iseloomustavad muutused metafüsaalsetes luudes. Kliiniliselt neist ilmneb lühikese kasvu lühikesed jalad kõverus säär, "pardi" kõnnakut. Ka patsientide MHD märke kaasamine teiste süsteemidega (nt immuunsüsteemi ja seedetrakti). Vaadeldud korratus kõhre kasvuplaadis et histoloogiliselt ilmne klastrid paljunenud ja hüpertroofiline kondrotsüüdist ümbritsetud paksendatud vaheseintega ja korratu maatriksi ja penetratsiooni nekaltsifitsirovannogo kõhre kõhrealusesse luu.

Janseni, Schmidi ja McCusicki sündroomid on kõige paremini uuritud MHD. Nad on sarnased omadused skeletianomaaliad, kuid erinevad raskusastmelt (Jansen sündroom McKusick sündroom Schmid sündroom). Kõige sagedasem on Schmidi sündroom (MCDS lookuse sümbol), mis pärineb autosoomide domineerivast tüübist. Röntgenoloogiliselt sündroom, mis avaldub Coxa Vara, lühendades ja kõverus toruluude deformeerumine topsi metafüüsist (ekspresseeruvamana lähimises kui distaalse reieluu). Kõige tugevamaid muutusi täheldatakse pika torukujuliste luude kasvuplatsidel.

Schmidi sündroomiga patsientidel on kirjeldatud vähemalt X erinevat X-tüüpi kollageeni geeni erinevat mutatsiooni. Kollageeni X tüüpi ekspresseeritakse kasvuplaatide hüpertrofeerunud kondrotsüüdidesse ja osaleb ossifikatsiooniprotsessides. Seega on Schmidi sündroomi kõige tõenäolisem põhjuseks COb2A1 geeni kollageeni kodeeriva X tüübi mutatsioon.

Janseni sündroomiga lastel on hüperkaltseemia ja fosfaadi tase uriinis, paratüreoidhormooni (PG) ja PG-ga seotud peptiidi taseme langus. Viimase anomaaliaga, tõenäoliselt Janseni sündroomi ilmnemisega. 1994. Aastal avaldas AS Karaplis ja kaasautorid esialgse uuringu tulemused. Pärast seda, kui hiire embrüote tüvirakkudes kodeerib geen, mis kodeerib PG-seotud peptiidi, hävib sellel alleelil puudulik hiir kohe pärast sündi. Neil oli anomaalia subkondraalse luu kujunemisel, kõhre kasvu rikkumine ja kondrotsüütide proliferatsiooni vähenemine. E. Schipani ja tema kaasautorid teatasid 1995. Aastal Pansienergia-seotud peptiidi retseptori geeni heterosügootsest mutatsioonist Janseni sündroomiga patsiendil. Mutatsioon seisnes selles, et asendati Gys223> Arg baas , mis viis cAMP-i akumuleerumiseni; see tähendab, et aminohappe histidiin positsioonil 223 mängib olulist rolli signaali edastamisel. Hiljem E. Schipani ja kaasautorid (1996) teatasid veel kolmest Janseni sündroomiga patsiendist, kellest kaks olid sarnased mutatsioonid ja kolmas asendas TruA10> Pro .

Primaarne generaliseerunud osteoartriit 

Kõige sagedasemad vormid pärilikud primaarselt generaliseerunud osteoartriit on osteoartriit (Eesti Mining Partnership), mis kirjeldasid esmakordselt eraldi nosoloogia JH Kellgren R. Moore ja 1952 kliiniline primaarselt generaliseerunud osteoartriit iseloomulik välimus Bouchard sõlmede ja heberden, polüartikulaarset kahjustuse. Primaarselt generaliseerunud osteoartriit iseloomustab varase algusega ilminguid osteoartriit ja selle jõudsalt. Röntgenoloogiliselt esmaselt generaliseerunud osteoartriit ei erine mitte-pärilikud osteoartriit. Vaatamata asjaolule, et küsimus etiopatogeneesis primaarselt generaliseerunud osteoartriit Veel arutatakse, uuringud on näidanud olulist rolli geneetiline eelsoodumus esinemisel ja progresseerumist esmaselt generaliseerunud osteoartriit.

Niisiis, JH Kellgren jt (1963) leidsid Busharai heberden tippe 36% meessoost sugulased ja 49% naissoost sugulased, samas olid need arvud vastavalt 17 ja 26% üldpopulatsioonis. Patsientidel, kellel on primaarselt generaliseerunud osteoartriit üha leidmisega HLA haplotüüp A1V8 ja MZ-isovormi a1-antitrüpsiiniga. Klassikalises uuring kaksikud TD Spector ja kolleegid (1996) läbi X-ray põlve ja labakäte 130 ühe ja 120 disügootsete twin emaste juuresolekul muudatused iseloomulik osteoartriit. Selgus, et viitenumbriga röntgenileiu tõendeid osteoartriidi kõikide saitide oli 2 korda kõrgem monozygotic kaksikute võrreldes disügootsete ja geneetilised tegurid varieerusid 40-70%. Uuringut sõlmeline osteoartriit läbi GD Wright jt (1997) on näidanud varase algusega haiguse raskusaste ja kõrge negatiivne korrelatsioon aastaselt haiguspuhangut aastaselt patsiente ja nende vanemaid kontseptsiooni.

Kristallidega seotud artropaatiate seas on kusihappe ja kaltsiumisisaldavate kristallide kristallide sadestumine liigesõõnes perekonna eelsoodumus.

Pärilik kristallidega seotud artropaatia (Williamsi, C.J. Ja Jimenez SA järgi, 1999)

Haigus	Locus	Päranditüüp	Muutunud geen	Muutmise tüüp
Podagra (HPRT) *	Xq27	Seotud X-kromosoomiga	HPRT1	Aluse asendamine, kustutamine
Podagra (PRPS)	Xq22-q24	Seotud X-kromosoomiga	PRPS1	Asendage alus
Esmane pürofosfaat-artropaatia (CCAL1)	5r15.1-r15.2	FROM	?	?
0A alguses tekkinud pürofosfaadi artropaatia (CCAL2)	8q	FROM	?	?

* Sulgudes on lookuse sümbolid; AD on autosomaalne valitsev seisund.

Aastal 1958 esitas D. Zintann S. Sitaj 27 patsiendil patoloogia kliinilisi kirjeldusi, mida nad nimetasid "kondrotskaltsinoosiks". Enamik patsiente kuulus viiele perekonnale, mis näitas pärilikku komponenti haiguse etiopatogeneesis. Hiljem teatasid D. McCarty ja JL Hollander (1961) kahelt patsiendilt, kes kahtlustasid podagra koos pikaajaliste kristallide sadestamisega liigesõõnes. Röntgenograafia uuring näitas paljude liigeste hüalakõhja ebanormaalset kaltsifikatsiooni.

Röntgenoloogiliselt haiguse pürofosfaat dihüdraadiga kristalli kaltsiumi ladestumist pürofosfaat artropaatiaga või sarnaneb juhuslik OA siiski sageli puudutab liigestes, ei ole tüüpiline tavapärastest osteoartrozaa (nt põhilüli, navikulaarse tala, põlvekedra reieluu põlve Division). Kui pürofosfaat artropaatiaga sageli moodustatud kõhrealusesse luutsüste. Kuigi enamikul juhtudel KONDROKALTSINOOS toimuda enne avaldumist sekundaarse osteoartroos, haiguse mõnedel inimestel võib alata idiopaatiline osteoartriit, millega kaasneb häirete metabolismi (hemokromatoos, hüperparatüroidi gipomagnezemiya jt.).

Tõenäoliselt struktuurimuutusi liigesekõhre ECM indutseerida ladestumine kristallide kaltsiumi pürofosfaat dihüdraati. A.O. Bjelle (1972, 1981) leiti kesktsoonita liigesekõhre maatriksi perekonna Rootsist koos pürofosfaat artropaatiaga vähenemine kollageenisisalduse ja killustumine kollageenkiududest. Kuna need alad ei sisaldanud kristallide Autorid oletasid, et kirjeldatud maatriksi anomaalia võivad soodustada arengut nende ladestumist ja degeneratiivsed muutused liigestes. Tuginedes uuringu episoodiliste juhtumite pürofosfaat artropaatiaga K. Ishikawa jt (1989), I. Masuda et al (1991) järeldasid, et selle põhjuseks KONDROKALTSINOOS on mutatsioon valke kodeerivate geenide ECM. CJWilliams jt (1993), AJ Reginato jt (1994) leidsid heterosügootsusele mutatsioon COL ₂ A, (asendades alustega Argl5> Cys) kohal suure perekonna kliinilise fenotüübi Tugeva varase osteoartroosi koos ankilozirovaniya, hilise algusega spondiloepifizialnoy düsplaasia ja KONDROKALTSINOOS hüaliinse ja kiulise kõhr. Sellegipoolest selgus, et selle perekonna liikmetel oli OA suhtes sekundaarne kondrotskaltsinoos.

Samuti tehti ettepanek, et kristallide moodustumist soodustavad ECM anorgaanilised komponendid. Näiteks KONDROKALTSINOOS gipomagnezemiya põhjustab arengut pärssides ensüümi pürofosfataas, mis omakorda vähendab kristallide lahustumisele. Sünoviaalvedelikus põdevate patsientide pürofosfaat artropaatiaga täheldatud suurenenud sisaldusega anorgaanilist fosfaati. See ja muud tähelepanekud võimaldas oletada, et patsientidel pürofosfaat artropaatiaga esineb lokaalselt rikkumise pürofosfaat ainevahetust. Kirjeldatud ensüümi nukleosiidtrifosfaadilt-pirofosfogidrolaza kes võivad osaleda teket pürofosfaat kristallid tsoonis nende ladestused VCR. Sporaadilise juhtudel pürofosfaat artropaatiaga täheldatud suurenenud sisaldusega ensüüm, kuid tavaliste vormidega haiguse nimetatud muutused ei täheldatud (Ryan LM et al., 1986). Samas, kui kasvatati fibroblastid ja lümfoblastideks patsientide perekondliku pürofosfaat artropaatiaga tuvastasime kõrgenenud anorgaanilist fosfaati, mis samuti kinnitab hüpoteesi rollist kohaliku ainevahetushäiretega pürofosfaadid patogeneesis haigus.

Viimastel aastatel püüti kindlaks geenid, "süüdi" tekitamises perekondliku juhtudel pürofosfaat artropaatiaga. Niisiis, geneetilise materjali analüüsi saadud liikmed suur pere pürofosfaat artropaatiaga (Maine, USA), mis KONDROKALTSINOOS arenenud Tõsise kiiresti progresseeruv osteoartriit nedisplasticheskomu, välistada seoses haiguse lookus COL ₂. Kuid selle uurimuse autorid leidnud seost uuritud fenotüübi pürofosfaat artropaatiaga ja lookus asub pika käe kromosoomi 8 (locus sümbol SSAL). AG Hughes jt (1995) näitas seost fenotüübile esmane KONDROKALTSINOOS perekonnas Suurbritanniast ja locus CCAL1 ,, mis lokaliseeruv kromosoomi lühikese õla 5 piirkonnas 5r15. Esitanud CJ Williams et al (1996), CCAL1 lookuse pereliikmed on Argentina koos pürofosfaat artropaatiaga mitut lokaliseeritud proksimaalne kui eelmisel juhul - in 5r15.1 piirkonnas. Sama genotüübi leiti pere Prantsusmaa.

Seega kirjeldatud andmete uuringud näitavad, et perekondliku vormi pürofosfaat artropaatiaga tähistab kliiniliselt ja geneetiliselt heterogeenne haigus põhjustatud mutatsioonid võivad olla vähemalt kolm erinevat geeni.