Kaasaegne osteoporoosi ravi

Praegu põhineb osteoporoosi ennetamine ja ravi kahe peamise ravimirühma kasutamisel: need, mis stimuleerivad luu moodustumist, ja need, mis pärsivad luu resorptsiooni (antiresorptsioonilised ravimid).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

GCS-i poolt põhjustatud osteoporoosi ravis kasutatavate ravimite rühmad

Luukoe moodustumist stimuleerivad ravimid

• Fluoriidid (naatriumfluoriid, monofluorofosfaat)
• Anaboolne steroid
• Osseiini-hüdroksüapatiidi kompleks
• Peptiid (1-34) PTH
• Prostaglandiin _E2
• Somatotroopne hormoon

Luukoe resorptsiooni pärssivad ravimid (antiresorptsioonivastased ained)

• Kaltsium
• D-vitamiin ja selle aktiivsed metaboliidid
• Tiasiiddiureetikumid
• Osseiini-hüdroksüapatiidi kompleks
• Kaltsitoniin
• Bisfosfonaadid (etidroonhape, klodroonhape, pamidroonhape, alendroonhape, tiludroonhape)
• Anaboolsed steroidid (nandroloon, stanosolool, oksandroloon jne)
• HRT (östrogeenid, progestogeenid, kombineeritud ravimid jne)

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Osteoporoosi kombineeritud ravi

Eksperimentaalsed ravimid (integriini antagonistid, prootonpumba inhibiitorid, amüliin).

Ravimit, mis vastab järgmistele nõuetele, võib pidada ideaalseks:

• suurendab luustiku erinevate osade luutihedust, olenemata patsientide vanusest (nii mehed kui naised);
• vähendab skeleti murdude (peamiselt reieluukaela ja lülikehade kompressioonmurdude) tekkeriski ja sagedust;
• ei häiri luude normaalset struktuuri;
• ei põhjusta tõsiseid kõrvaltoimeid;
• patsientide poolt hästi talutav;
• on mugava manustamis- ja doseerimismeetodiga;
• majanduslikult kasulik;
• hästi kombineeritud teiste ravimitega;
• avaldab positiivset mõju kaasnevale patoloogiale (ateroskleroos jne).

Iga osteoporoosivastase ravimi efektiivsuse standardne hindamine reumatoloogilise profiiliga patsiendil (MSPVA-de, aluseliste ainete, GCS-i jne kompleksse ravi taustal) peaks hõlmama:

• ravimi efektiivsus valu sündroomi kõrvaldamisel (mida iseloomustab valu sündroomi dünaamika, mida väljendatakse valuindeksiga);
• ravimi efektiivsus patsientide funktsionaalse seisundi taastamisel (liigeseindeksi dünaamika, Stanfordi terviseküsimustik, randme tugevusindeksid, 15 m kõndimiskiirus);
• uute luumurdude tekkimise tõenäosus (väljendatud protsentides);
• kõrvaltoimete tõenäosus koos nende mõju analüüsiga organitele ja süsteemidele, ravi katkestamise näidustused (%), samuti negatiivne mõju reumaatiliste liigesehaiguste standardsetele raviskeemidele.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Häiritud kaltsiumi tasakaalu taastamine

Universaalne osteoporoosi ennetamise lähenemisviis on taastada häiritud kaltsiumi tasakaal, suurendades soolestiku imendumist ja vähendades organismist eritumist. Suurendatud kaltsiumisisaldusega dieet on kompleksse ravi vajalik komponent. Kaltsiumi allikad on piimatooted (eriti kõva juust, mis sisaldab 600–1000 mg kaltsiumi 100 g toote kohta, samuti sulatatud juust, vähemal määral kodujuust, piim, hapukoor), mandlid, sarapuupähklid, kreeka pähklid jne.

Lisaks dieedile on osteoporoosi riskitegurite olemasolul vajalik täiendav kaltsiumipreparaatide tarbimine, et kompenseerida selle puudust. Osteoporoosi diagnoosiga patsientidel peaks lisaks toidule võetava kaltsiumi päevane annus olema 1500–2000 mg; osteopenia ennetamiseks GCS-i võtvatel patsientidel 1000–1500 mg ning annused võivad varieeruda sõltuvalt paljudest teguritest.

Kõige sagedamini kasutatakse järgmisi kaltsiumipreparaate.

Elementaarse kaltsiumi sisaldus mõnedes selle soolades

Kaltsiumisool	Elementaarse kaltsiumi sisaldus, mg/1000 mg soola kohta
Glütserofosfaat	191
Glükonaat	90
Karbonaat	400
Laktaat	130
Kloriidi	270
Tsitraat	211

Kaltsiumipreparaatide efektiivsus sõltub nende biosaadavusest (kõige madalam on kaltsiumkloriidil ja glükonaadil, kõrgeim karbonaadil ja fosfaadil ning kõrgeim kaltsiumlaktaadil ja -tsitraadil).

Kuna öösel kiireneb luudest mineraalsete komponentide kadu (luukoe resorptsiooniprotsesside ööpäevane kiirenemine), on soovitatav õhtul võtta kaltsiumilisandeid, mis takistavad seda protsessi öö teises pooles.

Osteoleukeemia tekkeriskiga GCS-i võtvatele patsientidele soovitatavad kaltsiumi päevased annused

Vanus	Annused, mg
Lapsed:
1 aasta kuni 10 aastat, 11–18 aastat	600–800 1200–1500
Täiskasvanud:
Mehed Naised, kes saavad östrogeeni D-vitamiini	1000–1500 1500–2000 1000–1200 800–1200

Oluline on meeles pidada, et kaltsiumi suurenenud tarbimisega kaasneb teatav urolitiaasi tekkerisk, mis on seotud ravimi annuse suurenemisega (eriti annuste korral üle 2000 mg/päevas). Praktikud peaksid soovitama sellistel patsientidel suurendada vedeliku tarbimist (1,2–1,5 l/päevas).

Kaltsiumi imendumist soodustavad laktoos, sidrunhape, valgurikas dieet, fosfor, magneesium. Kaltsiumi imendumist kahjustavad liigne rasv, valgupuudus, paastumine, range taimetoitlus, magneesiumi-, fosfori- ja D-vitamiini puudus, oblikhapperikkad toidud (hapuoblikas, rabarber, spinat, peet, šokolaad), seedetrakti haigused (gastriit, enteriit, koliit, peptiline haavand), kõhunäärme haigused (diabeet, pankreatiit), sapipõie ja sapijuhade haigused, kilpnäärmehaigused (struuma, türeotoksikoos, türeoidiit), günekoloogilised haigused, eriti need, mis on seotud endokriinse patoloogiaga, mõned ravimid, eriti GCS (prednisoloon, betametasoon, deksametasoon), levotüroksiin jne.

Vitamiinidel on oluline roll osteoartriidiga patsientide ravi optimeerimisel, kellel on osteopeenilise sündroomi tekkimise risk või on see juba tekkinud.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Vitamiinid osteoartriidi ja osteopeenilise sündroomi ravis

1. Askorbiinhape:

• suurendab GCS-i sünteesi organismis;
• vähendab veresoonte läbilaskvust;
• osaleb sidekoe põhiaine moodustumisel;
• suurendab antihüaluronidaasi aktiivsust.

2. Bioflavonoidid:

• Need paksendavad ja vähendavad veresoonte, eriti kapillaaride seinte läbilaskvust.

3. B5- _vitamiin:

• osaleb rakkude oksüdatsiooni-redutseerimise reaktsioonides;
• parandab kapillaarset verevoolu;
• normaliseerib mao sekretoorset funktsiooni.

4. Tokoferool (E-vitamiin):

• takistab küllastumata rasvhapete oksüdeerumist lipiidides;
• mõjutab ensüümide biosünteesi;
• parandab veresoonte ja närvisüsteemi funktsioone.

5. D-vitamiin ja selle aktiivsed metaboliidid,

Üks sekundaarse osteoporoosi ravimravi suundi on HRT (östrogeenide, gestageenide või kombineeritud ravimite, samuti androgeenide) kasutamine.

Östrogeenide seas kasutatakse kõige sagedamini östradiooli, kas esterdatud vormide kujul (östradioolvaleraat 20 mg, östradioolsulfaat) või konjugeeritud vormidena, mis sisaldavad östrooni, mis organismis muundatakse östradiooliks ja östriooliks (toime kestab veel 1-2 kuud). Monoteraapiana kasutatakse ka transdermaalseid vorme, näiteks östradiool 0,1% geeli kujul, mille ühekordne annus on 0,05 või 0,1, mis vastab 1 mg östradioolile (päevane annus), mis toimib hästi, nagu ka teised transdermaalsed östrogeenid, hüperkoagulatsioonisündroomiga naistel, mis esineb sageli reumatoidartriidi, süsteemse erütematoosluupuse ja teiste reumaatiliste haiguste taustal.

Lisaks võib östrogeeni sisaldav HRT vähendada südame isheemiatõve ja korduva müokardiinfarkti riski (50–80%), kliimakteerseid häireid (90–95% naistest), parandada lihastoonust ja nahka, vähendada hüperplastiliste protsesside tõenäosust emakas ja piimanäärmetes, urogenitaalseid häireid jne.

Östrogeeni sisaldava HRT määramisel tuleb meeles pidada vastunäidustusi: rinnavähi anamnees, endomeetriumi vähk, äge maksahaigus, porfüüria, östrogeensõltuvad kasvajad. Tuleb meeles pidada, et vere triglütseriidide taseme tõus on HRT ravimite suukaudse kasutamise vastunäidustus isegi normaalse kolesteroolitaseme taustal; transdermaalse HRT puhul see aga puudub. HRT suhtes neutraalsete seisundite hulka kuuluvad: veenilaiendid, flebiit, epilepsia, bronhiaalastma, süsteemsed sidekoehaigused, süsteemne ateroskleroos.

Eksperdid usuvad, et kõik postmenopausis naised, kes võtavad GCS-i, peaksid saama HRT-d, välja arvatud vastunäidustuste korral, kusjuures kuur (osteoporoosi ennetamiseks ja raviks) kestab 5-7 aastat.

Sugunäärmete puudulikkusega meestele (ja mõnel juhul ka naistele) võib soovitada hormoonasendusravi androgeenidega - testosterooni propionaati 100-200 mg intramuskulaarselt üks kord iga 2-4 nädala järel, testosterooni enantaati jne.

Progestageeni preparaatide hulka kuuluvad: Cycloproginova (1-2 mg östradioolvaleraati + 0,5 mg norgestreeli), Klimonorm (2 mg östradioolvaleraati + 0,15 mg levonorgestreeli), 17-OH progesterooni derivaadid - Klimen (2 mg östradioolvaleraati + 1 mg tsüproteroonatsetaati), Divina (1-2 mg östradioolatsetaati + 10 mg medroksüprogesterooni), implanteeritavad ravimvormid jne. Selle rühma preparaatide kasutamise vastunäidustuseks on meningioom.

HRT ajal on vajalik densitomeetriline jälgimine iga 3 kuu tagant.

Koptsitoniinil (endogeenne polüpeptiid, mis sisaldab 32 aminohappejääki) on samuti võime ennetada luukadu ja suurtes annustes suurendab see luustiku mineraalide sisaldust. Ravimi antiresorptiivne toime tuleneb spetsiifilisest seondumisest osteoklastidel ekspresseeritavate kaltsitoniini retseptoritega. Siiski on kaltsitoniini mõju olemust trabekulaarsele ja kortikaalsele luule, samuti selle efektiivsust osteopeeniliste seisundite korral RZS-iga patsientidel (eriti GCS-i võtmise taustal) kodumaises ja välismaises kirjanduses kuni viimase ajani vähe uuritud.

Kliinilises praktikas kasutatakse praegu nelja tüüpi kaltsitoniini: looduslikku sea kaltsitoniini, sünteetilist inimese, angerja ja lõhe kaltsitoniini. Viimane on leidnud Ukrainas laialdast rakendust erinevates meditsiinivaldkondades, sealhulgas reumatoloogias.

Lõhe kaltsitoniini (Ukrainas registreeritud ravimi kaubanimi - Miacalcic®) piisavalt kõrge efektiivsus osteoporoosi ravis koos kaltsiumipreparaatide, D-grupi vitamiinide ja dieediga RZS-i ja osteoporoosiga patsientidel on kinnitatud ND Strazhesko nimelises Kardioloogiainstituudis URC-s läbi viidud uuringute tulemustega.

Hiljuti on laialt levinud kontseptsioon, et osteoporoosivastaste ravimite toime põhineb nende võimel positiivselt mõjutada mitte ainult luukoe "kogust", vaid ka "kvaliteeti". See kontseptsioon on osutunud eriti oluliseks sünteetilise lõhekaltsitoniini toimemehhanismide ja kõrge kliinilise efektiivsuse selgitamisel, mis on üks tõhusamaid ravimeid, mille osteoporoosivastane toime on seotud luu resorptsiooni pärssimisega. Lisaks oma kõrgele osteoporoosivastasele toimele on lõhekaltsitoniinil lai valik süsteemseid toimeid, mis muudab selle kasutamise eriti sobivaks osteoporoosi korral, mis tekib teiste haiguste, sealhulgas osteoartroosi taustal.

Eriti huvitav on kaltsitoniini valuvaigistava toime uurimine. Immunoreaktiivset kaltsitoniini on tuvastatud ajus, tserebrospinaalvedelikus, hüpofüüsis jne. 1251-ga märgistatud ^kaltsitoniin seondub pöördumatult spetsiifiliste retseptoritega, mis paiknevad erinevates ajustruktuurides, eriti hüpotalamuse piirkondades, mis osalevad valu ülekandes ja tajumises. Tähelepanuväärne on see, et kaltsitoniini tsentraalne valuvaigistav toime sarnaneb opioidvaluvaigistite omaga. Kaltsitoniini valuvaigistav potentsiaal võib olla seotud endogeense opioidretseptori agonisti beeta-endorfiini vabanemise stimuleerimisega. Kaltsitoniini intranasaalse manustamisega kaasneb beeta-endorfiini taseme tõus vereplasmas. Kaltsitoniini valuvaigistavat toimet on demonstreeritud erinevate etioloogiatega valusündroomide, sealhulgas reumaatilise valu kliinilistes uuringutes. Lisaks näitavad hiljutiste eksperimentaalsete uuringute andmed, et koerte eksperimentaalses osteoartroosis in vivo pärsib kaltsitoniin tõhusalt Pyr ja D-Pyr tootmist, pärsib kõhre morfoloogiliste muutuste progresseerumist ja stimuleerib proteoglükaani sünteesi in vitro. Need andmed näitavad mitte ainult müakaltsiumi sümptomaatilist, vaid ka võimalikku modifitseerivat mõju osteoartroosi progresseerumisele. Seega on kaltsitoniin eelistatud ravim osteoporoosi korral, millega kaasneb erineva päritoluga valu, sealhulgas osteoartriitiline, samuti osteoporoosi ja osteoartroosi kombinatsiooni korral. Lisaks on kaltsitoniini võime pärssida mao sekretsiooni ravimi oluline omadus seoses "ravimitest põhjustatud" haavandite (MSPVA-de gastropaatia) ennetamise ja raviga osteoartroosiga patsientidel, kes on MSPVA-sid pikka aega võtnud.

Üks paljulubavaid osteoporoosivastaste ravimite klasse on bisfosfaadid - anorgaanilise pürofosfaadi analoogid, mis on luu ainevahetuse endogeenne regulaator. Selle rühma ravimid on stabiilsed, ei metaboliseeru, kuid neil on kõrge afiinsus kaltsiumfosfaadi ja seega ka luu suhtes, mis hõlbustab nende kiiret eemaldamist verest ja võimaldab neil siseneda kaltsifitseeritud kudedesse. Nende jaotumine luudes on ebaühtlane: nad ladestuvad peamiselt uue luu moodustumise kohtadesse.

Põletikulise osteoporoosi farmakoteraapias mängivad bisfosfonaadid olulist rolli teatud põletikuvastaste omadustega ravimitena, mis pärsivad liigesepõletiku ja liigeste hävimise teket erinevates artriidi eksperimentaalsetes mudelites. Mõnede bisfosfonaatide puhul on näidatud, et nad suudavad vähendada TNF-α, IL-1 ja IL-6 sünteesi.

Nende ravimite efektiivsus ja ohutus skeleti luumassi säilitamisel ja luumurdude ennetamisel on tõestatud. Selle klassi ravimite erinev struktuur määrab aga nende erinevad antiresorptsioonivõimed ning efektiivsuse ja toksilisuse suhte. On kindlaks tehtud, et neil on osteoklastide vahendatud luu resorptsiooni suhtes inhibeeriv omadus. Bisfosfonaatide pikaajalise kasutamisega saavutatav tugev ja pikaajaline resorptsiooni pärssimine võib aga põhjustada luukoe moodustumise häireid ja sellest tulenevalt selle hapruse suurenemist ning suurendada luumurdude riski (nagu on tõestatud etidronaadi jne puhul). Tugevamate bisfosfonaatide hulka, millel on märkimisväärne terapeutiline intervall luukoe resorptsiooni pärssivate annuste ja mineralisatsiooni potentsiaalselt häirida võivate annuste vahel, kuuluvad alendronaat ja tiludroonhape - uue põlvkonna bisfosfonaadid, millel on tugev luukoe resorptsiooni pärssiv toime ja positiivne mõju luukoe moodustumisele.

Bisfosfonaatide kõige sagedamad kõrvaltoimed on kerged seedetrakti häired, mis ei nõua ravimi ärajätmist. Lisaks võivad esimese põlvkonna bisfosfonaatide puhul esineda mineralisatsioonidefekte ja osteomalaatsiat ehk luu kvaliteedi häireid.

Seoses osteoporoosivastaste ravimite koostoimega ravis kõige sagedamini kasutatavate MSPVA-dega on tõestatud vastastikuse mõju puudumine bisfosfonaatide ja MSPVA-de farmakokineetikale, välja arvatud indometatsiin. MSPVA-de optimaalne valik on väga oluline. Uurali regionaalkeskuses viidi läbi võrdlev uuring MSPVA-de kasutamise efektiivsuse ja ohutuse kohta reumatoidartriidiga (osteoartriit ja reumatoidartriit) patsientide kompleksravis - meloksikaam (Movalis), naatriumdiklofenak ja flurbiprofeen, mis hõlmas patsientide uurimist OFA meetodil ravi alguses ja 12 kuu pärast.

Meloksikaami või diklofenaki saanud patsientidel oli luu mineraalide kadu (nii käsnjas kui ka kompaktses aines) madalam kui flurbiprofeeni saanud patsientidel, mis korreleerus põletikulise protsessi aktiivsuse laboratoorsete parameetrite selgemini positiivse dünaamikaga.

MPC dünaamika OFA andmetel (A%) RZS-iga patsientidel

MSPVA-d	Käsnjas luukude	Kompaktne luukoe
Meloksikaam (15 mg/päevas)	-6,2%	-2,5%
Diklofenak (150 mg/päevas)	-4,7%	-2,7%
Flurbiprofeen (200 mg/päevas)	-8,0%	-5,1%

Seega saab MSPVA-de kaitsvat toimet luukoele reumatoidartriidi korral seletada nende põletikulise protsessi aktiivsuse vähenemisega, millega kaasneb autoimmuunne komponent, st nende põletikuvastased omadused võivad lisaks pakkuda kaitsvat toimet luukoe demineraliseerumisele, eriti GCS-i kasutamise taustal.

Kokkuvõtteks sõnastame osteoartriidiga patsientidel sekundaarse osteoporoosi ennetavate ja terapeutiliste meetmete põhimõtted:

1. Selliste osteoporoosi tekkes esinevate tegurite negatiivse mõju vähendamine nagu suitsetamine, alkoholi kuritarvitamine, istuv eluviis, pikaajaline paastumine jne.
2. Luu ainevahetust mõjutavate samaaegsete patoloogiate - hüpertüreoidismi, hüperparatüreoidismi jne - õigeaegne ravi.
3. Positiivse kaltsiumi tasakaalu säilitamine ja säilitamine (dieet, kaltsiumilisandite täiendav tarbimine koos D-vitamiini või selle aktiivsete metaboliitidega).
4. Vastunäidustuste puudumisel HRT ravimite määramine naistele menopausijärgsel perioodil; premenopausis perioodil munasarja-menstruaaltsükli häirete korral - 17beta-östradiooli jälgimine ja vajadusel HRT (sh androgeenide, võttes arvesse hormonaalset profiili).
5. Meestel - testosterooni taseme kontroll; vajadusel - androgeenide HRT.
6. Riskirühma kuuluvate osteoartriidiga patsientide kontroll-densitomeetrilise uuringu läbiviimine.
7. Osteoartriidiga ja diagnoositud osteoporoosiga patsientidel MNC ja MPK indeksite iga-aastane densitomeetriline jälgimine.

Osteoporoosi antiosteoporootilise ravi jälgimine

R. Civitelly jt (1988) täheldasid pärast kaltsitoniinravi ühe aasta jooksul selgroo luutiheduse olulist suurenemist, samas kui madala luumetabolismiga inimestel ei põhjustanud sarnane ravi luumassi suurenemist. Autorid väitsid, et suurenenud luumetabolismiga patsientidel, keda iseloomustab osteokaltsiini ja hüdroksüproliini taseme tõus, on kaltsitoniinravi suhtes soodsam prognoos. Teiste resorptsioonivastaste ainete (östrogeeni asendusravi, bisfosfonaadid) suurem efektiivsus osteoporoosi ravis suurenenud luumetabolismiga patsientidel on endiselt tõestamata.

Resorptsioonivastased ained, näiteks östrogeeniasendusravi ja bisfosfonaadid, kutsuvad esile luu resorptsiooni ja moodustumise markerite olulise, kuid pöörduva vähenemise. Luumassi täpse mõõtmise põhjal densitomeetriliste meetoditega ja resorptsioonivastase ravi poolt esile kutsutud luumassi eeldatava muutuse taseme põhjal saab alles 2 aasta pärast kindlaks teha, kas ravi konkreetsel patsiendil on efektiivne, st kas luumass suureneb usaldusväärselt. Paljud uuringud on näidanud olulist korrelatsiooni luu moodustumise ja/või resorptsiooni markerite varajaste muutuste (3–6 kuu pärast) ja hilinenud (rohkem kui 1–2 aastat) luumassi muutuste vahel vastavalt densitomeetrilistele uuringutele (kodarluus, selgroos või kogu skeletis) patsientidel, keda on ravitud resorptsioonivastaste ainetega, näiteks östrogeenide või bisfosfonaatidega. Korrelatsioonikordajad olid nendes uuringutes järjepidevalt umbes -0,5. See viis autorid oletama, et individuaalsel tasandil ei pruugi luu ainevahetuse markerid suuta täpselt ennustada luumassi hilinenud muutusi. Kuid luumarkerite usaldusväärse vähenemise piirmäära kehtestamisega 6 kuu pärast (30–60% või rohkem, olenevalt mõõtmise täpsusest), on võimalik kohe pärast ravi algust tuvastada enamik patsiente, kellel tekib 2 aasta pärast luumassi suurenemine, kusjuures valepositiivsete ja valenegatiivsete tulemuste määr on väga madal.

Seega on tundlike ja spetsiifiliste markerite (moodustumise või resorptsiooni) korduvad mõõtmised 3-6 kuud pärast osteoporoosivastase ravi algust tõenäoliselt vastuvõetavad osteoporoosiga reumatoloogiliste patsientide jälgimiseks, eriti kuna sellise ravi mõjusid saab tuvastada juba enne luutiheduse muutuste ilmnemist.

Ülaltoodud kirjanduse andmed ja meie uuringute tulemused kinnitavad osteopeenilise sündroomi probleemi olulisust osteoartroosi korral. Osteoporoosi ja osteoartroosi koosmanustamine halvendab oluliselt patsientide, eriti eakate ja vanade, elukvaliteeti ja tõenäoliselt ka eluiga.

Rõhutame luuüdi seisundi densitomeetrilise ja biokeemilise jälgimise olulisust, et hinnata dünaamikat ja kasutatavate ravimite, eelkõige MSPVA-de, efektiivsust.

[ 27 ], [ 28 ]