Osteoartriit ja osteoporoos

Osteoporoosi ja reumaatiliste liigesehaiguste vahelise seose uurimine pakub suurt huvi mitte ainult reumatoloogidele, vaid ka teiste meditsiinivaldkondade spetsialistidele. Lisaks põletikule ja glükokortikosteroidravile, mis on reumaatiliste liigesehaiguste korral sekundaarse osteoporoosi tekkeni viivad kõige universaalsemad tegurid, on selles patsientide rühmas osteopeenilise sündroomi teket mõjutavateks teguriteks palju teisigi - immobilisatsioon, kaasuv patoloogia, eriti endokriinne jne.

Nii osteoartriidi kui ka osteoporoosi tekkele on eelsoodumuseks mitmeid ühiseid tegureid – naissugu, kõrge iga, geneetiline eelsoodumus (I tüüpi kollageeni geeni perekondlik agregatsioon jne), östrogeeni ja D-vitamiini puudus jne. Osteoporoosi diagnoositakse igal viiendal 75-aastasel naisel ning osteoartriiti täheldatakse igal kümnel üle 50-aastasel ja igal teisel üle 75-aastasel inimesel. Mõlemad haigused mängivad olulist rolli rahvatervise halvenemises, põhjustades varajast puuet ja lühenevat eluiga.

Osteoporoos on süsteemne skeletihaigus, mida iseloomustab luumassi vähenemine ja luukoe mikroarhitektuurilised muutused, mis põhjustavad luude hapruse suurenemist ja luumurdude riski (Osteoporoosi konverents, Kopenhaagen, 1990).

WHO ekspertide sõnul on osteoporoos meie aja peamiste meditsiiniliste ja sotsiaalsete probleemide seas kolmandal kohal pärast südame-veresoonkonna haigusi ja suhkurtõbe ning mõnede teadlaste sõnul on see inimese skeleti kõige levinum ja tõsisem ainevahetushaigus. Esiteks on see tingitud selle tüsistuste sagedasest tekkest ja raskusastmest, millest kõige olulisemad on patoloogilised luumurrud, sealhulgas lülikehade kompressioonmurrud, distaalsete käsivarreluude, reieluukaela jne murrud. Need tüsistused põhjustavad puuet ja sageli patsientide enneaegset surma kardiovaskulaarsete ja hingamissüsteemi samaaegsete häirete tõttu. Näiteks on reieluukaela murru risk 50-aastastel naistel 15,6% ja see on suurem kui rinnavähi risk (9%). Samal ajal on surmarisk ligikaudu sama (2,8%). WHO andmetel on peaaegu 25%-l alla 65-aastastest naistest juba selgroolülide kompressioonmurrud ja 20%-l käsivarreluude murrud. Lisaks on osteoporoosiga patsientidel suurenenud lülisamba ja kodarluu mittetraumaatiliste (spontaansete) murdude risk (vastavalt 32 ja 15,6%). Viimastel aastakümnetel on osteoporoosi probleem omandanud erilise meditsiinilise ja sotsiaalse tähtsuse tänu kõrgelt arenenud riikide elanikkonna olulisele vananemisele ja vastavale naiste arvu suurenemisele kliimakteriaalsel perioodil.

Osteoporoosi probleem on Ukrainas aktuaalne ka rahvastiku märkimisväärse vananemise tõttu - 13,2 miljonit (25,6%) on 55-aastased ja vanemad inimesed, samuti on suur osa inimestest, kes elavad radioaktiivselt saastunud piirkondades ja kellel on tasakaalustamata toitumine. Ukraina Meditsiiniteaduste Akadeemia Gerontoloogia Instituudis läbi viidud uuringute tulemused näitasid, et 30–80 aasta jooksul väheneb kompaktse luukoe (KKT) mineraalne tihedus naistel 27%, meestel 22% ja käsnja KKT puhul vastavalt 33 ja 25%. See toob kaasa luumurdude riski olulise suurenemise ja nende arvu reaalse suurenemise. Võttes arvesse epidemioloogiliste ja demograafiliste uuringute andmeid Ukrainas, võib ennustada, et luumurdude risk on 4,4 miljonil naisel ja 235 tuhandel mehel; kokku 4,7 miljonil ehk 10,7% kogu elanikkonnast.

Välismaal on osteoporoosi probleemi aktiivselt arendatud alates 20. sajandi 60. aastatest ning see on üks kallimaid meditsiiniprogramme: osteoporoosi ja selle tüsistustega patsientide ravi on pikk protsess, mis pole alati efektiivne ja nõuab märkimisväärseid materiaalseid kulusid. Kui 1994. aastal ulatus sellise programmi rahastamine Ameerika Ühendriikides 10 miljardi dollarini, siis ekspertide hinnangul võib selle maksumus 2020. aastal tõusta 62 miljardini. Seega on osteoporoosi ja selle tüsistuste ennetamise ja ravi vajadus kahtlemata ning ennetamise edu sõltub osteoporoosi diagnoosimise õigeaegsusest.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Luukoe ümberehitussüsteemi häired osteoporoosi põhjusena

Kaasaegse osteoloogia seisukohast uuritakse luud kui lihasluukonna organit, mille kuju ja struktuuri määravad funktsioonid, milleks makroskoopiline ja mikroskoopiline struktuur on kohandatud. Luu koosneb kortikaalsest (kompaktsest) ja käsnjasest ainest (moodustades skeletis vastavalt 80 ja 20% massist), mille sisaldus sõltub luude kujust. Luukoe on mineraalsoolade liikuv reserv ning luukoe ainevahetuses on kompaktse aine osakaal umbes 20% ja käsnja aine osakaal umbes 80%.

Luukoe rakulised elemendid, mis osalevad pidevas mineraal- ja orgaaniliste komponentide vahetuses luumaatriksi ja koevedeliku vahel, kusjuures luuaine peritsellulaarne resorptsioon on selle vahetuse oluline komponent, on osteoblastid (moodustavad luud), osteoklastid (hävitavad luud) ja osteotsüüdid.

Inimese elu jooksul toimub luu pidev uuenemine, mis seisneb skeleti üksikute osade resorptsioonis koos peaaegu samaaegse uue luukoe moodustumisega (ümberehitus). Igal aastal ehitatakse uuesti üles 2–10% skeleti massist ning see sisemine ümberehitus on lokaalne ega muuda luude geomeetriat ega suurust. See on tüüpiline täiskasvanud organismile, samas kui kasvavale luule on iseloomulik morfogenees – kasv pikkuses ja laiuses.

Ümberehitus toimub diskreetselt paiknevates luupiirkondades – nn ümberehitusüksustes, mille arv ulatub igal ajahetkel 1 miljonini. 100 µm luu resorptsiooniks kulub umbes 30 päeva, selle luumassi asendamine uue luuga toimub 90 päeva jooksul ehk täielik ümberehitustsükkel on 120 päeva. Koe tasandil määravad skeleti ainevahetusprotsessid aktiivsete ümberehitusüksuste koguarvu (tavaliselt umbes 1 miljon) ja ümberehitusbilansi – resorbeerunud ja äsja moodustunud luu hulga suhte igas üksuses. Luukoe ümberehitusprotsess toimub trabekulaarsetes luudes palju aktiivsemalt kui kortikaalsetes luudes.

Praktiliselt tervetel noortel inimestel jääb luukoe remodelleerumise kiirus remodelleeruvates üksustes konstantseks: osteoklastide poolt resorbeeritud luukoe hulk vastab praktiliselt osteoblastide poolt moodustunud luukoe hulgale. Remodelleerumise rikkumine resorptsiooniprotsesside domineerimise suunas luukoe moodustumise protsesside ees viib massi vähenemiseni ja luukoe struktuuri rikkumiseni. Involutsionaalset osteoporoosi iseloomustab luukoe vähenenud moodustumine, samas kui mitmete sekundaarset osteopeniat põhjustavate haiguste korral täheldatakse luukoe resorptsiooni suurenemist.

Seega peetakse osteoporoosi luukoe ümberehitusprotsesside häire tagajärjeks ja see tekib tavaliselt esmalt metaboolselt aktiivsemas trabekulaarkoes, kus plaatide arv ja paksus vähenevad ning nendevahelised õõnsused suurenevad trabekulaaride perforatsiooni tõttu. Need muutused tulenevad resorbeerunud õõnsuste sügavuse ja äsja moodustunud plaatide paksuse vahelise tasakaalu häiretest.

Luukoe ümberehituse protsessi kontrollivad mitmed süsteemsed ja lokaalsed tegurid, mis kokku moodustavad interaktsioonisüsteemi, mida korduvalt erinevatel tasanditel dubleeritakse. Süsteemsed tegurid mõjutavad lokaalsete tegurite vabanemist ja aktiveerumist, millel omakorda on autokorteksiline või parakorteksiline toime luukoele.

Luukoe ümberehitust mõjutavad tegurid

Süsteemsed tegurid

Kohalikud tegurid

1. Hormoonid: Paratüreoidhormoon (PTH) Kaltsitoniin Kilpnäärmehormoonid Östrogeenid Androgeenid Glükokortikosteroidid (GCS) Somatotroopne hormoon (kasvuhormoon?) 2. Muud tegurid: D-vitamiin ???

Minterleukiinid TNF (-alfa, -beeta) TFR (-alfa, -beeta) IFR Trombotsüütidest pärinevad kasvufaktorid FRF A2-mikroglobuliin Makrofaagide tserebrospinaalvedelik Granulotsüütide-makrofaagide tserebrospinaalvedelik Seotud paratüreoidhormoonidega Peptiidid U-interferoon Prostaglandiinid Luu morfogeneesi valgud Vasoaktiivne soolepeptiid Kaltsitoniini geeni vahendatud peptiid Suur luumaatriksi valk Muud tegurid?

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Osteoporoosi toitumisalased põhjused

On teada, et paljud toitumisalased tegurid põhjustavad osteoporoosi. Siin on neist kõige olulisemad.

Mõned toitumisfaktorid, mis suurendavad osteoporoosi tekkeriski, on järgmised:

• Erinevad toitumishäired
• Ebapiisav kaltsiumi tarbimine toidust
• D-vitamiini ebapiisav tarbimine
• Kõrge valgusisaldusega või kõrge fosfaadisisaldusega dieet
• Kofeiin
• Kõrge naatriumisisaldusega dieet
• Alkohol
• Madal fluoriidi tarbimine
• Skorbuut
• Vitamiinide _B6, B2 _, K puudus
• Mikroelementide (boor, tsink jne) puudus.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Kaltsiumi homöostaasi häired või selle puudus

Enamik teadlasi tunnistab nüüdseks, et osteoporoos on kaltsiumist sõltuv haigus. Täiskasvanu kehas sisalduvast 1–1,7 kg kaltsiumist on 99% osa skeletist ja 1% ringleb rakkudevahelises vedelikus. Elementaarse kaltsiumi päevane vajadus on vähemalt 1100–1500 mg, mis on vajalik luumineraalide metabolismis osalevate organite ja süsteemide normaalseks toimimiseks: seedetrakt, maks, neerud, vereseerum ja rakkudevaheline vedelik.

Kaltsiumipuudus tekib selle toitumise ebapiisavuse, soolestiku imendumise häire või suurenenud eritumise tõttu. Olulised tegurid on kaltsiumi imendumise vähenemine, kaltsitriooli madal kontsentratsioon ja sihtkudede resistentsus sellele. Selle tulemusena suureneb luu resorptsioon, et kaltsiumi tasakaalu ühtlustada. Kaltsiumi tarbimise erinevused maailma eri piirkondades ei suuda aga seletada populatsioonidevahelist luumurdude riski erinevust. Seega on reieluumurrud väga levinud riikides, kus on kõrge kaltsiumi tarbimine, näiteks Skandinaavias ja Hollandis, ning vastupidi, nende arv on madala kaltsiumi tarbimisega riikides väiksem. See asjaolu kinnitab osteoporoosi keerulist patogeneesi, mis hõlmab kaltsiumist sõltuvat mehhanismi. Kiirenenud luukadu võib tekkida luukoe suurenenud tundlikkuse tõttu PTH suhtes ja mõnel juhul neerude α-hüdroksülaasi vähenenud tundlikkuse tõttu sellele. Kiirenenud luukoe ümberehituse tagajärjel muutub skeleti tasakaal negatiivseks; Lisaks väheneb 1,25-(OH) _2D3 ebapiisava _moodustumise tõttu kaltsiumi imendumine soolestikus.

Sihtorganite PTH tundlikkuse muutused võivad olla tingitud östrogeeni puudusest, eriti menopausijärgsel perioodil.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Vanuselised aspektid osteoartriidi korral

Praegu osutavad enamik teadlasi luumassi olulisusele, mis tekib aktiivse skeleti moodustumise perioodil ja nn tippluumassi (PBM) saavutamisel. Ukraina laste ja noorukite luukoe struktuurilise ja funktsionaalse seisundi analüüs, mis põhines ultraheli densitomeetrial ja OFA andmetel, näitas, et peamine luumassi suurenemine toimub mõlema soo lastel vanuses 10–14 aastat. PBM, mis sõltub paljudest teguritest, on oluline tegur skeleti struktuurilise ja funktsionaalse seisundi, involutsionaalse osteoporoosi (postmenopausis ja seniilne) tekke ja selle tüsistuste määrajana eakatel inimestel. PI Meunier jt (1997) andmetel põhjustab madal algne luumass osteoporoosi 57% juhtudest. Seda teooriat toetab osteoporoosi haruldasem esinemine suure luumassiga populatsioonides, näiteks neegrirassil.

Välismaal on luuüdi mineraalse küllastumise ja mineraalse tiheduse näitajaid erinevates vanuserühmades uuritud juba üle 20 aasta, et teha kindlaks luukoe moodustumise ja resorptsiooni mustrid. Ukrainas viiakse sarnaseid uuringuid läbi Ukraina Meditsiiniteaduste Akadeemia Gerontoloogia Instituudis, Ukraina Reumatoloogiakeskuses (URC) ja Ukraina Meditsiiniteaduste Akadeemia Selgroo- ja Liigespatoloogia Instituudis. Andmed saadi URC-s ja Ukraina Meditsiiniteaduste Akadeemia Selgroo- ja Liigespatoloogia Instituudis (Harkiv) ühefootonilise absorptsiomeetria (SPA) abil.

Tänapäeval kättesaadavad kirjandusandmed osteoporoosi ja osteoartroosi vahelise seose kohta on vastuolulised. Mõnede teadlaste sõnul esinevad osteoporoos ja osteoartriit samadel patsientidel harva.

Primaarne osteoartriit ja osteoporoos: sarnasused ja erinevused (vastavalt Nasonov EL, 2000)

Märk	Osteoporoos	Osteoartriit
Definitsioon	Metaboolne luuhaigus	Kõhre metaboolne (degeneratiivne) haigus
Peamine patogeneetiline mehhanism	Luukoe ümberehituse (osteoklastide vahendatud resorptsiooni ja osteoblastide vahendatud moodustumise tasakaalu) häire	Kõhrekoe anabolismi ja katabolismi (kondrotsüütide vahendatud sünteesi ja lagunemise vahelise tasakaalu) häired
Põrand	Naine	Naine
Sagedus populatsioonis	Umbes 30% (>50 aastat)	Umbes 10–30% (>65-aastased)
Tüsistused	Luumurrud	Liigeste talitlushäired
Mõju oodatavale elueale	++ (puusaluu murrud); suurenenud müokardiinfarkti ja insuldi risk	+ (naistel väheneb 8–10 aasta võrra, kuid mitte meestel, kuna kahjustatud liigeste arv suureneb); kopsude ja seedetrakti haigused
IPC	Vähendatud	Kõrgenenud või normaalne
Luuüdi luuresorptsioon (Pir, D-Pir)	Suurenenud	Suurenenud
Skeletimurdude oht	Suurenenud	?

Märkus: Pyr on püridinoliin, D-Pyr on deoksüpüridinoliin.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Osteoporoosi arengu hormonaalsed mehhanismid

Enamik teadlasi tunnistab hormoonide rolli luukoe ainevahetuse ja homöostaasi kontrollimisel. On teada, et anaboolse toimega hormoonid (östrogeenid, androgeenid) stimuleerivad luu moodustumist ja antianaboolsed hormoonid (näiteks GCS) soodustavad luu resorptsiooni. Mõnede teadlaste sõnul on sellised hormoonid nagu PTH, kaltsitoniin ja D-vitamiin rohkem seotud kaltsiumi homöostaasi reguleerimisega kui otseselt osteoblastide ja osteoklastide funktsionaalse aktiivsusega.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Östrogeenide mõju luukoele

• Edendab kaltsiumi imendumist soolestikus, suurendades tundlikkust D-vitamiini suhtes;
• Stimuleerida immuunsuse rakulisi ja humoraalseid seoseid;
• omavad antiresorptsioonilist toimet (mõjutavad osteoklastide aktiveerimise protsesse);
• stimuleerivad kõhrekoe endokondraalset luustumist, toimides otse kondrotsüütide retseptoritele;
• stimuleerida osteoklaste supresseerivate faktorite vabanemist osteoblastide poolt;
• vähendada PTH aktiivsust ja luukoe rakkude tundlikkust selle suhtes;
• stimuleerida kaltsitoniini sünteesi ja sekretsiooni;
• moduleerivad tsütokiinide (eriti IL-6) aktiivsust ja sünteesi, stimuleerivad IGF ja TGF-beeta sünteesi.

Spetsiifiliste kõrge afiinsusega retseptorite tuvastamine osteoblastilaadsetel rakkudel viitab östrogeenide otsesele mõjule skeletile. Kasvufaktorite sekretsioon osteoblastide poolt ning IL-6 ja kaltsitoniini tootmise reguleerimine östrogeenide poolt viitab östrogeenide parakriinse toime võimalusele luukoele.

Olulised on ka östrogeenide kaudsed mõjud, eriti nende mõju hemostaasile. Seega on teada, et nende ravimite suured annused vähendavad antitrombiin III aktiivsust ja väikesed annused (eriti transdermaalsed vormid) kiirendavad fibrinolüütilise süsteemi käivitumist umbes 8 korda. See on oluline mitmete RZS-ide puhul, kui hemostaasisüsteem on altid hüperkoagulatsioonile. Lisaks vähendavad östrogeenid südame isheemiatõve ja korduva müokardiinfarkti riski (50–80%), kliimakteerseid häireid (90–95% naistest), parandavad lihastoonust, nahka, vähendavad hüperplastiliste protsesside tõenäosust emakas ja piimanäärmetes, urogenitaalseid häireid jne.

Tõendid östrogeeni mõju kohta luukoele

• Märkimisväärsem luukadu postmenopausis naistel.
• Anaboolsete steroidide tootmine menopausijärgsetel naistel väheneb 80% (meestel - 50%), samas kui kortikosteroidide tootmine väheneb vaid 10%.
• Preseniilse osteoporoosiga patsientide seas on naisi 6-7 korda rohkem kui mehi.
• Varajase (sh kunstlikult esilekutsutud) menopausiga naised kaotavad luumassi kiiremini kui samaealised füsioloogilise menopausiga naised.
• Osteoporoos või hüpostoos on hüpogonadismi sageli täheldatud tunnused.
• Östrogeeniasendusravi on viimase 10 aasta jooksul vähendanud menopausijärgset kroonilise neeruhaiguse kadu ja selle tagajärjel ka luumurdude esinemissagedust.

Kuna östrogeenipuudus põhjustab ümberehitusüksuste lokaalset tasakaalutust, aitavad luu ümberehituse kiirust suurendavad metaboolsed muutused tulevikus luukadu kiirenemisele kaasa.

Arvestades, et primaarse osteoporoosi üks peamisi patogeneetilisi mehhanisme on östrogeenipuudus, on haiguse ennetamise ja ravi üks tõhusamaid meetodeid hormoonasendusravi (HRT).

Juba 20. aastate alguses avastasid R. Cecil ja B. Archer (1926), et esimese kahe aasta jooksul pärast menopausi tekivad 25%-l naistest degeneratiivse artriidi sümptomid. Hiljem tehti kindlaks, et kui osteoartroosi (nagu osteoporoosi) registreeritakse meestel ja naistel enne 50. eluaastat ligikaudu sama sagedusega, siis pärast 50. eluaastat suureneb osteoartroosi (nn menopausiartriidi) esinemissagedus järsult naistel, kuid mitte meestel. Lisaks aitab viimaste andmete kohaselt HRT vähendada koksartroosi ja gonartroosi esinemissagedust ning pikaajaline HRT mõjutab liigeste degeneratiivsete muutuste progresseerumist suuremal määral kui lühike HRT kuur. Kõik eelnev näitab, et östrogeenipuudusel on oluline roll mitte ainult osteoporoosi, vaid ka osteoartroosi tekkes, HRT-l on kasulik mõju mõlema haiguse progresseerumisele.

Hormoonide hulka, millel on positiivne mõju luukoele, kuuluvad androgeenid, eriti naistel vahetult pärast menopausi, kui anaboolsete steroidide tootmine väheneb järsult (keskmiselt 80%) (samas vanuserühmas meestel keskmiselt 50%). Need suurendavad luu mineraalmassi, toimides otse luurakkude retseptoritele, ja stimuleerivad valkude biosünteesi osteoblastides, soodustades kaltsiumi ja fosfori omastamist. Gestageenidel on luukoele sarnane mõju. Arvestades, et luukoel on retseptorid ainult östradiooli jaoks, on gestageenide mõju luukoele võimsam kui östrogeenidel.

Ülaltoodud hormoonide oluline omadus on nende mõju luukoe kortikosteroidretseptoritele, mis konkureerib eksogeensete kortikosteroididega (vt allpool). Samuti stimuleerivad nad valgusünteesi osteoblastides ja intramembraanset luustumist.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Glükokortikosteroidide mõju luukoele

GCS, mis on praegu saadaolevatest põletikuvastastest ravimitest kõige võimsam, on olnud kasutusel paljude haiguste raviks juba üle 40 aasta. Osteoartriidi puhul räägime peamiselt nende hormoonide lokaalsest (intraartikulaarsest või periartikulaarsest) kasutamisest. Siiski ei tohiks alahinnata GCS-i süsteemset mõju organismile, mis avaldub isegi nende lokaalsel kasutamisel ja on mõnel juhul üsna väljendunud.

Kõige sagedamini mõjutab see skeletti, mis on GCS-i sihtorgan. Kliiniliselt avaldub GCS-i poolt põhjustatud kaltsiumi ainevahetushäire osteopeenia, operatsiooni, aseptilise luunekroosi, hüperparatüreoidismi, müopaatia, kudede kaltsifikatsiooni ja muude häiretena.

Luukoe moodustumise ja resorptsiooni protsesside eraldamisega põhjustab GCS kiiret luukadu, pärssides otseselt luukoe moodustumist ja vähendades seeläbi maatriksi põhikomponentide, sealhulgas kollageeni ja proteoglükaanide sünteesi. Kaltsiumi ja fosfori homöostaasi häired on GCS-ravi kõige levinumad tagajärjed. Viimase põhjustatud fosfori-kaltsiumi metabolismi häire on seotud nii ravimite otsese toimega kudedele ja organitele kui ka kaltsiumi reguleerivate hormoonide funktsioonide häirega. Selle patoloogilise protsessi juhtiv lüli on kaltsiumi ja fosfori imendumise pärssimine soolestikus, mis on seotud D-vitamiini metabolismi või füsioloogilise toime häirega. Kaltsiumi imendumise vähenemine soolestikus kaltsiumi siduva valgu sünteesi pärssimise tagajärjel, mis vastutab kaltsiumi aktiivse transpordi eest sooleseina, viib kaltsiumi eritumise suurenemiseni uriiniga, negatiivse kaltsiumi tasakaalu ja luukoe resorptsiooni suurenemiseni.

Teisene kaltsiumipuudus aitab kaasa hüperparatüreoidismi tekkele, mis süvendab skeleti demineraliseerumist ja viib KT orgaanilise maatriksi muutusteni ning suurenenud kaltsiumi- ja fosforikaotuseni uriinis. Lisaks vähendab GCS suguhormoonide sekretsiooni, pärssides hüpofüüsi gonadotropiini sekretsiooni, samuti otseselt negatiivselt östrogeenide ja testosterooni tootmist.

S. Benvenuti ja M. L. Brandi (1999) sõnul sõltub GCS-i mõju luukoe rakkude diferentseerumisprotsessidele kasutatud annustest, GCS-i tüübist, ravimi kasutamise (ekspositsiooni) kestusest ja spetsiifilisusest. Seega on näidatud, et pärast GCS-i intraartikulaarset manustamist on täheldatud püridinoliini ja deoksüpüridinoliini taseme langust.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

D-vitamiini ainevahetus

D-vitamiini metaboliidid seonduvad spetsiifiliselt retseptoritega, millel on retseptorkohtades kõrge afiinsus, ja esinevad sihtkoe rakkude ja organite (luu, sool, endokriinnäärmed jne) tuumades. In vivo katsed on näidanud, et l,25-(OH) _2D ja 25-(OH)2D seonduvad isoleeritud luurakkude ja luuhomogenaatidega. Radioaktiivselt märgistatud D-vitamiiniga läbi viidud uuringud on näidanud, et viimane lokaliseerub osteoblastides, osteotsüütides ja kondrotsüütides. D-vitamiin indutseerib nii luukoe mineraliseerumist kui ka resorptsiooni, seega peetakse seda oma mõjult luule praegu süsteemseks steroidhormooniks. Lisaks on tõestatud, et D-vitamiin mõjutab kollageeni ja proteoglükaanide sünteesi, mis määrab selle täiendava mõju luukoe moodustumise protsessile. D-vitamiini toimemehhanism on seotud ka kaltsiumi ja fosfori suurenenud transpordiga soolestikus, kaltsiumi reabsorptsiooniga neerudes, mistõttu kaasneb D-vitamiini hüpovitaminoosiga luukoe märkimisväärne demineraliseerumine. Biopsiates leitakse ebapiisava kaltsiumisisalduse tõttu laiu osteoidkihte. Krooniline D-vitamiini puudulikkus viib osteomalaatsiani, mis võib raskendada osteoporoosi kulgu. Luukoe progresseeruv hüpomineraliseerumine halvendab luu biomehaanilisi omadusi ja suurendab luumurdude riski. Liigne D-vitamiini tarbimine viib luu resorptsiooni suurenemiseni. On teada, et D-vitamiini mürgistusega kaasnevad hüperkaltseemia, hüperfosfateemia, hüperkalsiuuria ja hüperfosfatuuria.

D vitamiin toimib luu resorptsioonile koos PTH-ga ning loomkatsed ja kliinilised vaatlused on näidanud nende vahel vastastikuse seose olemasolu: 1,25-(OH) _2D3 kontrollib PTH sekretsiooni ja sünteesi (suurenenud sekretsiooni stiimuliks on kaltsiumitaseme langus veres) ja PTH on peamine hormonaalne faktor, mis reguleerib neerude Ia-hüdroksülaasi sünteesi. Selle interaktsiooniga saab seletada sekundaarse hüperparatüreoidismi esinemist D-vitamiini puudulikkuse korral.

D-vitamiini süntees ja metabolism organismis on allutatud involutsioonilisele mõjule järgmiste tegurite tõttu:

• Östrogeenipuudus (kaltsitoniini taseme languse tõttu, millel on võime kaudselt stimuleerida 1,25-(OH)3, D3 moodustumist _, samuti 1-α-hüdroksülaasi aktiivsuse taset neerudes).
• Naha võime toota D-vitamiini väheneb vanusega (70. eluaastaks - rohkem kui 2 korda).
• Neerude involutsioonilised muutused (nefroskleroos) põhjustavad D-vitamiini metabolismis osalevate ensüümsüsteemide aktiivsuse vähenemist.
• Vanusega seotud kaltsitriooli retseptorite arvu vähenemine soolestikus.

Tagasiside printsiibi kaudu vanusega seotud kaltsitriooli moodustumise vähenemine viib PTH sünteesi suurenemiseni. Viimase liig omakorda suurendab luu resorptsiooni ja viib selle hõrenemiseni.

Seega on D-vitamiini puudus üks peamisi tegureid peaaegu kõigi osteoporoosi vormide tekkes.

Viimastel aastatel on ilmnenud andmed, et D-vitamiin osaleb mitte ainult luu-, vaid ka kõhrkoe metabolismis. See stimuleerib kondrotsüütide proteoglükaanide sünteesi ja moduleerib kõhre hävimises osalevate metalloproteinaaside aktiivsust. Näiteks 24,25- ja 1,25-D-vitamiini taseme langus on seotud metalloproteinaaside aktiivsuse suurenemisega, samas kui normaalne tase vähendab nende ensüümide aktiivsust in vitro. Seega võib D-vitamiini taseme langus suurendada hävitavate ensüümide tootmist ja vähendada maatriksproteoglükaanide sünteesi, mis omakorda viib kõhrkoe kaduni. Samuti tuleb rõhutada, et osteoartriidi varases staadiumis võib D-vitamiinist sõltuva kõhre ainevahetushäirega kaasneda subhondraalse luukoe ümberkujunemine ja paksenemine. See põhjustab subhondraalse luu pehmendusvõime vähenemist ja kõhre degeneratiivsete muutuste kiirenemist.

Hiljutised uuringud on näidanud, et gonartroosiga patsientidel on vähenenud D-vitamiini tarbimine toiduga ja madal seerumi 25-vitamiini tase seotud põlveliigeste radiograafiliste muutuste progresseerumise 3-kordse riski suurenemisega, osteoartriidi 3-kordse riski suurenemisega ja kõhrekoe kadu 2-kordse riski suurenemisega (mõõdetuna liigesepilu ahenemise järgi). Eakatel naistel, kellel on madal seerumi 25-vitamiini tase, on koksartroosi esinemissagedus 3 korda suurem (mõõdetuna liigesepilu ahenemise järgi, kuid mitte osteoartriidi järgi) võrreldes naistega, kellel on normaalne D-vitamiini tase. Lisaks on hiljuti oletatud, et luukadu ja selgroo degeneratiivsed muutused on patogeneetiliselt omavahel seotud protsessid, millel on ühine kalduvus vanusega progresseeruda. Arvatakse, et kaltsiumi ja D-vitamiini puudulikkus viib PTH sünteesi suurenemiseni, mis omakorda põhjustab kaltsiumi liigset ladestumist liigesekõhre.

Ameerika Teaduste Akadeemia soovitused D-vitamiini piisava tarbimise normi kohta erinevates vanuserühmades, vajadus suurendada D-vitamiini päevast tarbimist 400 RÜ-ni (meestel) ja 600 RÜ-ni (naistel) vanuserühmades 51–70 aastat ja vanemad on olulised mitte ainult osteoporoosi, vaid ka osteoartriidi ennetamiseks.

D-vitamiini soovitatav päevane kogus (Holick MF, 1998)

Vanus	1997. aasta soovitused ME (mcg/päevas)	Maksimaalne ME annus (mcg/päevas)
0–6 kuud	200 (5)	1000 (25)
6–12 kuud	200 (5)	1000 (25)
1 aasta kuni 18 aastat	200 (5)	2000 (50)
19 aastat - 50 aastat	200 (5)	2000 (50)
51 aastat - 70 aastat	400 (10)	2000 (50)
> 71-aastane	600 (15)	2000 (50)
Rasedus	200 (5)	2000 (50)
Imetamine	200 (5)	2000 (50)

Kliinilises praktikas kasutatakse praegu valdavalt D-vitamiini sünteetilisi derivaate - kaltsitriooli ja alfakaltsidooli, mis on ilmunud Ukraina turule, ning viimast peetakse selle rühma kõige lootustandvamaks ravimiks (patsiendid taluvad seda hästi, hüperkaltseemia ja hüperkalsiuuria juhtumid on haruldased).

Kaltsitriool seondub otse soolestiku D-vitamiini retseptoritega ja seetõttu on sellel lokaalsem toime, soodustades kaltsiumi imendumist soolestikus, ega mõjuta oluliselt PTH sünteesi.

Erinevalt kaltsitrioolist muundub alfakalpidool esmalt maksas aktiivseks metaboliidiks 1,25 (OH) ₂ D, seega on selle mõju PTH sünteesile ja kaltsiumi imendumisele võrreldav, mis viitab selle füsioloogilisemale toimele. Ravimi päevane annus on GCS-i poolt põhjustatud osteoporoosi ennetamiseks 0,25–0,5 mcg ja usaldusväärselt diagnoositud osteoporoosi korral 0,75–1 mcg.

Tõhus kombinatsioonravim on kaltsium-D3 Nycomed, mis sisaldab ühes tabletis 500 mg elementaarset kaltsiumi ja 200 RÜ D-vitamiini. Selle ravimi 1 või 2 tableti võtmine (sõltuvalt toitumisharjumustest, vanusest ja füüsilise aktiivsuse tasemest) katab täielikult nende ainete soovitatava päevase vajaduse ja on täiesti ohutu isegi pikaajalisel kasutamisel.

Immunoloogilised aspektid osteoartriidi korral

Praegu on immuunsüsteemi mediaatorite (tsütokiinide ja kasvufaktorite) oluline roll KTK ümberehitusprotsesside lokaalses regulatsioonis vaieldamatu. Arvatakse, et immuunmediaatorite süsteemi häired mängivad olulist rolli sekundaarse osteoporoosi patogeneesis RZS-i taustal.

Omades sarnaseid morfoloogilisi omadusi mõnede luuüdi strooma rakuliinidega, on osteoblastid võimelised sünteesima tsütokiine (CSF, interleukiinid). Viimane viitab osteoblastide osalemisele nii luukoe ümberehituse protsessis kui ka müelopoeesis. Kuna osteoklastid pärinevad hematopoeetilistest granulotsüütide-makrofaagide kolooniat moodustavatest ühikutest (CFU), mis on monotsüütide/makrofaagide eelkäijad, reguleeritakse vereloome ja osteoklastogeneesi algstaadiume sarnaselt. Osteoklastide - IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, FIO, granulotsüütide-makrofaagide kolooniat stimuleerivate faktorite (GM-CSF) - arengus osalevad tsütokiinid, millel on samaaegselt juhtiv roll nii lokaalsete kui ka süsteemsete põletikuliste reaktsioonide reguleerimisel mitmesugustes inimese haigustes. Samuti on oluline, et osteoklastogeensete (IL-6 ja IL-11) ja osteoblastogeensete (LIF) omadustega tsütokiinide toime vahendatakse sarnaste molekulaarsete mehhanismide kaudu, nimelt glükoproteiini 130 (GP-130) moduleerimise kaudu, mis osaleb tsütokiinide vahendatud aktivatsioonisignaali ülekandes sihtrakkudesse. Tähelepanuväärne on see, et östrogeenid pärsivad, samas kui 1,25(OH) _2D3ja PTH suurendavad GP-130 ekspressiooni luuüdi rakkudes. Seetõttu võivad hormoonide taseme muutused (sealhulgas need, mis toimuvad RD-s autoimmuunse põletikuga seotud ägeda faasi vastuse taustal) mõjutada osteoklastide ja osteoblastide eellasrakkude tundlikkust luukoe ümberehituse protsessis osalevate tsütokiinide toime suhtes.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]