Kongenitaalse neerupealise koore häire põhjused ja patogenees

Kaasasündinud adrenogenitaalne sündroom on geneetiliselt määratud ja väljendub glükokortikoidide sünteesi tagavate ensüümsüsteemide puudulikkuses; see põhjustab adenohüpofüüsi poolt AKTH suurenenud sekretsiooni, mis stimuleerib neerupealise koore, mis selle haiguse korral eritab peamiselt androgeene.

Kaasasündinud adrenogenitaalse sündroomi korral mõjutab üks ensüümidest retsessiivse geeni toime tagajärjel. Haiguse pärilikkuse tõttu algab kortikosteroidide biosünteesi protsessi häire juba sünnieelsel perioodil ning kliiniline pilt kujuneb sõltuvalt ensüümsüsteemi geneetilisest defektist.

Ensüümi 20,22-desmolaasi defekti korral on häiritud steroidhormoonide süntees kolesteroolist aktiivseteks steroidideks ( aldosterooni, kortisooli ja androgeene ei moodustu). See viib soola raiskamise sündroomini, glükokortikoidide puudulikkuseni ja meessoost loodete ebapiisava seksuaalse maskuliniseeriva arenguni. Kui naispatsientidel on normaalsed sisemised ja välised suguelundid, siis poisid sünnivad naissoost väliste suguelunditega ja täheldatakse pseudohermafroditismi. Tekib neerupealise koore nn kaasasündinud lipoidne hüperplaasia. Patsiendid surevad varases lapsepõlves.

See haigusvorm on identne Prader-Gartneri sündroomiga ehk "neerupealise koore feminiseeriva hüperplaasiaga", mida E. Hartemann ja I. B. Gotton kirjeldasid neerupealise koore kaasasündinud hüperplaasia erivormina, mille kliinilises pildis meestel valitsesid mittetäieliku maskuliniseerumise sümptomid.

3β-ool-dehüdrogenaasi puudulikkus põhjustab kortisooli ja aldosterooni sünteesi häireid nende moodustumise algstaadiumis. Patsientidel tekib soola raiskamise sündroomi kliiniline pilt. DHEA osalise moodustumise tõttu on tüdrukutel keha virilisatsioon nõrgalt väljendunud. Poistel täheldatakse aktiivsete androgeenide sünteesi häire tõttu väliste suguelundite mittetäielikku maskuliniseerumist (välise hermafroditismi tunnused). Kõige sagedamini esineb vastsündinud poistel hüpospadiat ja krüptorhidismi, mis näitab ensüümide häireid mitte ainult neerupealistes, vaid ka munandites. 17-KS tase uriinis on kõrgenenud peamiselt DHEA tõttu. Haigus on raske. Suur osa patsientidest sureb varases lapsepõlves.

17a-hüdroksülaasi puudulikkus põhjustab suguhormoonide (androgeenide ja östrogeenide) ja kortisooli sünteesi häireid, mis viib seksuaalse alaarengu, hüpertensiooni ja hüpokaleemilise alkaloosini. Selle patoloogia korral eritub suur hulk kortikosterooni ja 11-deoksükortikosterooni, mis põhjustab hüpertensiooni ja hüpokaleemilist alkaloosi.

Ensüümi 21-hüdroksülaasi mõõdukas puudulikkus avaldub kliiniliselt virilisatsioonisündroomina, mida nimetatakse haiguse virilisatsiooniks (või tüsistusteta vormiks). Kuna hüperplastiline neerupealise koor on võimeline sünteesima piisavas koguses aldosterooni ja kortisooli, siis hoitakse ära soolakaotus ja neerupealiste kriise ei teki. Androgeenide suurenenud produktsioon neerupealise koore retikulaarsest hüperplastilisest tsoonist viib naistel maskulinisatsiooni ja meestel makrogenitosoomia tekkeni, olenemata haiguse soolakaotusega vormi olemasolust või puudumisest. Naispatsientidel võib virilisatsioon olla väga väljendunud.

21-hüdroksülaasi ensüümi täieliku blokeerimise ja patsiendi organismi viriliseerumise korral tekib soola raiskamise sündroom: naatriumi ja kloriidide järsk kaotus uriiniga. Kaaliumi tase vereseerumis tavaliselt suureneb. Soola raiskamise sündroom avaldub kõige sagedamini lapse esimestel elukuudel ja omandab haiguse kliinilises pildis juhtrolli. Rasketel juhtudel tekib äge neerupealiste puudulikkus. Oksendamine ja kõhulahtisus viivad eksikoosini. Ilma ravita surevad sellised lapsed tavaliselt varases lapsepõlves.

11b-hüdroksülaasi ensüümi defekt viib 11-deoksükortikosterooni hulga suurenemiseni, millel on kõrge mineralokortikoidne aktiivsus, mis põhjustab naatriumi- ja kloriidipeetust. Seega täheldatakse koos viriliseerumisega kõrget vererõhku. Selle haigusvormi korral suureneb oluliselt 11-deoksükortisooli (Reichsteini "S" ühend) eritumine uriiniga. Soolapeetus on sama mis 17a-hüdroksülatsioonihäire korral ja selle põhjustab DOC süntees.

Ensüümi 18-oksüdaasi defekti korral, mis on vajalik ainult aldosterooni sünteesiks, tekib soola raiskamise sündroom. Kuna kortisooli süntees ei ole häiritud, puudub stiimul progesterooni tootmise suurenemiseks ja vastavalt ka DOC sünteesiks. Samal ajal ei esine neerupealise koore retikulaarse tsooni hüperplaasiat ja vastavalt ka neerupealiste androgeenide tootmise suurenemist. Seega võib ensüümi 18-oksüdaasi puudumine viia ainult aldosterooni puudulikkuseni. Kliiniliselt avaldub see raske soola raiskamise sündroomina, mille korral patsiendid surevad varases lapsepõlves.

On kirjeldatud mitmeid teisi väga haruldasi vorme: hüpoglükeemiahoogudega vorm ja perioodiliste etiokolanoolipalavikutega vorm.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patoloogiline anatoomia

Enamikul kaasasündinud adrenogenitaalse sündroomiga patsientidest esineb neerupealise koore hüpertroofia, mille aste sõltub patsiendi soost, kaasasündinud ensüümipuudulikkuse raskusastmest ja vanusest, mil see avaldus.

Klassikalise kaasasündinud adrenogenitaalse sündroomiga laste neerupealiste keskmine mass sünnist puberteedieani on 5-10 korda suurem normist ja ulatub üle 60 g. Välimuselt meenutavad need neerupealised ajukoore; lõigates on nende aine pruun. Mikroskoopiliselt moodustavad kogu ajukoore paksuse kuni glomerulaarse tsoonini kompaktsed rakud eosinofiilse tsütoplasmaga, milles on vähe lipiidipiisakesi. Mõned rakud sisaldavad lipofustsiini. Mõnikord on kompaktsed rakud glomerulaarsest tsoonist eraldatud õhukese lipiidirikaste spongiotsüütide kihiga. Need moodustavad faskikulaarse tsooni välimise osa. Selle ekspressiooni aste sõltub ringleva AKTH tasemest: mida suurem on selle kontsentratsioon, seda vähem ekspresseerub faskikulaarse tsooni välimine osa. Ajukoore zona glomerulosa säilib kaasasündinud adrenogenitaalse sündroomi viriilses vormis (kerge ensüümipuudulikkusega) ja hüperplastilises raskete defektide korral, eriti järsult (koos zona fasciculata'ga) kaasasündinud adrenogenitaalse sündroomi soolade raiskamise vormis. Seega, 21-hüdroksülaasi puudulikkusest tingitud kaasasündinud neerupealise koore düsfunktsiooni korral esineb neerupealise koore retikulaarsete ja glomerulaarsete tsoonide hüperplaasia, samas kui zona fasciculata on enamasti hüpoplastiline. Mõnel juhul tekivad neerupealistes adenoomid ja sõlmed.

Sarnaseid muutusi täheldatakse ka patsientidel, kellel esineb kaasasündinud adrenogenitaalse sündroomi hüpertensiivne vorm, mis on põhjustatud 11b-hüdroksülaasi puudulikkusest. 3b-oksüsteroiddehüdrogenaasi ensüümsüsteemi defekt on üsna haruldane, kuid sageli surmav. See mõjutab nii neerupealiseid kui ka sugunäärmeid. Võimalik on ka As-isomeraasi isoleeritud puudulikkus neerupealistes. Nende patsientide neerupealiseid iseloomustab ka selle elementide väljendunud hüperplaasia koos spongiotsüütide kadumisega.

20,22-desmolaasi defektiga neerupealiste muutused taanduvad hüperplaasiale ja kõigi tsoonide rakkude ületäitumisele lipiididega, peamiselt kolesterooli ja selle estritega. See on nn kaasasündinud neerupealise koore "lipoidne" hüperplaasia ehk Praderi sündroom. Patoloogilises protsessis osalevad ka munandid. Juba emakasisese arenguperioodi algusest on häiritud testosterooni süntees, mille tagajärjel on häiritud väliste suguelundite maskuliniseerumine.

Praegu on seisukoht, et neerupealise koore viriliseerivad ja feminiseerivad kasvajad on kaasasündinud adrenogenitaalse sündroomi ilming.

Haiguse hüpertensiivse vormi korral täheldatakse siseorganites hüpertensioonile iseloomulikke muutusi: südame vasaku vatsakese hüpertroofiat, muutusi võrkkesta, neerude ja aju arterioolides. On teada juhtum, kus 21-hüdroksülaasi puudulikkusest tingitud kaasasündinud adrenogenitaalse sündroomiga patsiendil tekkis AKTH-d sekreteeriv hüpofüüsi kasvaja. Neerupealise koore kaasasündinud düsfunktsiooni soolaraiskamise vormi korral tekivad neerudes spetsiifilised muutused: jukstaglomerulaarsüsteem hüpertroofeerub seda moodustavate rakkude hüperplaasia ja hüpertroofia tõttu, mille korral suureneb reniini graanulite arv. Paralleelselt sellega laieneb mesangium rakkude arvu suurenemise ja granuleeritud materjali kogunemise tõttu tsütoplasmasse. Lisaks suureneb prostaglandiini sünteesi kohaks olevate interstitsiaalsete rakkude granulatsioon. Soolaraiskamise vormiga kaasasündinud adrenogenitaalse sündroomiga poistel tekivad munandites kasvajad, mis kaaluvad mõnest grammist kuni mitmesaja grammini (täiskasvanud meestel).

Haiguse korral on patoloogilises protsessis kaasatud ka munasarjad. Tavaliselt läbivad nad sama tüüpi struktuurimuutusi, olenemata sellest, kas patsientidel oli spontaanne menstruatsioon või mitte. Iseloomulik on valgumembraani paksenemine ja skleroos ning nende koore hõrenemine. Munasarjade muutused on sekundaarsed, need on seotud androgeenide liigse sisaldusega organismis ja hüpofüüsi gonadotroopse funktsiooni rikkumisega.