Krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia

Krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia (CIDP) on sümmeetriline polüneuropaatia ehk polüradikuloneuropaatia, mis avaldub lihasnõrkuse, tundlikkuse vähenemise ja paresteesiana.

Krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia on lapsepõlves suhteliselt haruldane. Ühes uuringus kirjeldati 13 patsienti vanuses 1,5–16 aastat, kellest 3-l (23%) oli monofaasiline kulg, 4-l (30%) oli üks episood ja 6-l (46%) oli mitu ägenemist. Lastel eelnevad sümptomite avaldumisele harva infektsioonid, algus on sageli järkjärguline ja esimeseks ilminguks on sageli muutused kõnnakus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Pathogenesis

Nagu Guillain-Barré sündroomi puhul, viitab närvijuurte ja proksimaalsete närvide põletik ja demüelinisatsioon sellele, et haiguse kulgu ja patoloogilisi muutusi saab kõige paremini selgitada immuunprotsesside seeriaga. Selles osas võivad olulised olla T- ja B-lümfotsüüdid, spetsiifilised antikehad närviantigeenide vastu, aktiveeritud makrofaagid, tsütokiinid (näiteks TNF-α) ja komplemendi komponendid. Kroonilise põletikulise demüeliniseeriva polüneuropaatia korral on immunoloogiline kaskaad aga veelgi halvemini mõistetav kui Guillain-Barré sündroomi puhul. Eriti ebaselge on, millised spetsiifilised immunoloogilised mehhanismid vastutavad CIDP pikema kulgu ja spontaansete remissioonide väiksema esinemissageduse eest võrreldes Guillain-Barré sündroomiga. Sellele küsimusele vastuse otsimine võib viia avastuseni, et Guillain-Barré sündroom ja krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia on sama protsessi ägedad ja kroonilised variandid, mis erinevad mõnede spetsiifiliste immuunmehhanismide poolest.

Eksperimentaalne allergiline neuriit (EAN) annab tõendeid immuunmehhanismide olulisusest kroonilise põletikulise demüeliniseeriva polüneuropaatia patogeneesis ja võimalikust seosest ägedate ja krooniliste põletikuliste demüeliniseerivate polüradikuloneuropaatiate vahel. Küülikutel, keda immuniseeriti ühekordse suure perifeerse müeliini annusega, tekib eksperimentaalne allergiline neuriit kroonilise progresseeruva või retsidiveeruva kuluga. Selle seisundi kliinilised, elektrofüsioloogilised ja patomorfoloogilised omadused on sarnased CIDP-ga inimestel. Kuigi müeliinivastased antikehad on tuvastatud, ei ole nende vastu suunatud spetsiifilisi T-rakkude vastuseid tuvastatud. Müeliini või müeliinivalkude P2 ja P0 manustamine Lewise rottidele kutsub esile EAN-i ägedama variandi, mida saab antigeeni (P2 ja P0) spetsiifiliste T-rakkude abil üle kanda süngeensetele loomadele. Ka humoraalsed mehhanismid võivad olla teatud tähtsusega, kui antikehad suudavad tungida läbi hematoentsefaalbarjääri. Hematoentsefaalbarjääri saab eksperimentaalselt häirida ovalbumiinispetsiifiliste aktiveeritud T-lümfotsüütide manustamisega, millele järgneb ovalbumiini intraneuraalne süstimine. Sellele järgneb T-lümfotsüütide ja makrofaagide endoneuraalne perivenoosne põletikuline infiltratsioon koos juhteblokaadi ja kerge demüelinisatsiooni tekkega, mida saab oluliselt süvendada müeliinivastaste immunoglobuliinide samaaegse manustamisega. Seega akumuleeruvad T-lümfotsüüdid selles eksperimentaalses mudelis perifeersetes närvides, muudavad hematoentsefaalbarjääri läbilaskvust ja põhjustavad koos müeliinivastaste antikehadega primaarset demüelinisatsiooni, kusjuures nende toime on annusest sõltuv.

Kroonilise põletikulise demüeliniseeriva polüneuropaatia tekkeni viivad immuunrünnaku elemendid inimestel ei ole nii hästi tuntud kui Guillain-Barré sündroomi või eksperimentaalsete mudelite puhul. CIDP-ga patsientidelt võetud surnärvi biopsias leiti CD3 ⁺ T-lümfotsüütide infiltratsioon 10-l 13-st juhul ja T-rakke leiti epineuriumis 11-l 13-st juhul. Lisaks leitakse sageli CD68 ⁺ makrofaagide endoneuriaalseid perivaskulaarseid akumulatsioone. Erinevalt Guillain-Barré sündroomist ei ole kroonilise põletikulise demüeliniseeriva polüneuropaatia korral tserebrospinaalvedeliku tsütokiinide tase ja seerumi TNF-α tase kõrgenenud.

Kroonilise põletikulise demüeliniseeriva polüneuropaatia puhul on domineeriva ringlevate antikehade rühma esinemist ja rolli uuritud vähem kui Guillain-Barré sündroomi puhul. GM1 gangliosiidi vastased antikehad, mis kuuluvad IgM-i hulka, on tuvastatud vaid 15%-l CIDP-ga patsientidest ning GM1 vastaseid IgG antikehi ei tuvastatud ühelgi patsiendil. Lisaks on ainult 10%-l CIDP-ga patsientidest seroloogilised tõendid C. jejuni infektsiooni kohta. IgG ja IgM antikehi teiste gangliosiidide, kondroitiinsulfaadi, sulfatiidide või müeliinivalkude vastu tuvastati vähem kui 10%-l juhtudest. Inimese aju tubuliiniga seonduvaid IgM monoklonaalseid antikehi tuvastati mitmel aeglaselt progresseeruva haigusega ja elektrofüsioloogiliste demüelinisatsiooni tunnustega patsiendil. Suuremas CIDP-ga patsientide seerias tuvastati beeta-tubuliini antikehi immunoblotanalüüsiga vaid 10,5%-l juhtudest. Seega, erinevalt Guillain-Barré sündroomist, ei ole krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia seotud spetsiifiliste infektsioonide ega müeliini autoantigeenide või glükokonjugaatide vastaste antikehade tiitrite tõusuga. Täiendavaid uuringuid on vaja kroonilise põletikulise demüeliniseeriva polüneuropaatia arengut provotseerivate tegurite väljaselgitamiseks ja haiguse arengut põhjustavate patogeneetiliste reaktsioonide järjestuse määramiseks.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Sümptomid krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia

Tavaliselt süvenevad sümptomid vähemalt 2 kuu jooksul, võimalikud on järkjärgulised või ägenemistega kulgu iseloomustavad variandid. Mõnedel patsientidel võivad sümptomid süveneda kuni surmani, teistel aga on kulg kõikuv, esinedes pika aja jooksul mitu ägenemist ja remissiooni. Nõrkust võib täheldada nii proksimaalsetes kui ka distaalsetes lihastes. Kõõluste refleksid on nõrgenenud või kaovad. Kraniaalnärvide, näiteks silmamotoorika, trohlea ja abducensi närvide kaasatus on haruldane, kuid võimalik.

Ühes uuringus, milles osales 67 patsienti, kes vastasid kroonilise põletikulise demüeliniseeriva polüneuropaatia kliinilistele ja elektrofüsioloogilistele kriteeriumidele, esines 51%-l neist mõningaid kõrvalekaldeid kroonilise põletikulise demüeliniseeriva polüneuropaatia klassikalisest pildist, sealhulgas 10%-l puhtalt motoorsed häired, 12%-l sensoorse ataksia sündroom, 9%-l hulgise mononeuriidi pilt, 4%-l parapleegia sündroom ja 16%-l retsidiveeruv kulg korduvate episoodidega, mis meenutasid Guillain-Barré sündroomi. Samas seerias esines 42%-l patsientidest valusündroom, mis on sagedasem kui varasemates vaatlustes. Suhkurtõvega patsientidel võib tekkida progresseeruv, mõõdukas, valdavalt motoorne polüneuropaatia, mis hõlmab alajäsemeid ja vastab nii kroonilise põletikulise demüeliniseeriva polüneuropaatia elektrofüsioloogilistele kui ka kliinilistele kriteeriumidele.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diagnostika krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia

Kroonilise põletikulise demüeliniseeriva polüneuropaatia korral, nagu Guillain-Barré sündroomi korral, on EMG-l, närvijuhtivuse kiiruse mõõtmisel ja tserebrospinaalvedeliku uuringul suur diagnostiline väärtus. Biokeemilised vereanalüüsid aitavad välistada metaboolseid polüneuropaatiaid, millel võivad olla sarnased ilmingud (näiteks polüneuropaatiad suhkurtõve, ureemia, maksakahjustuse ja hüpotüreoidismi korral). Samuti on oluline välistada HIV-nakkuse ja Lyme'i tõvega seotud polüneuropaatiad. Valguelektroforees aitab välistada monoklonaalset gammopaatiat, mis võib esineda müeloomi või teadmata tekkepõhjusega monoklonaalse gammopaatia korral. Monoklonaalse gammopaatia tuvastamine on näidustus osteosklerootilise müeloomi või isoleeritud plasmatsütoomi otsimiseks luuröntgenograafia abil. Lisaks on sel juhul vaja testida ka uriini monoklonaalse valgu suhtes ja mõnikord teha luuüdi uuring.

EMG näitab denervatsioonile iseloomulikke muutusi motoorsete üksuste potentsiaalides ja erinevat fibrillatsiooniastet, olenevalt kahjustuse kestusest ja raskusastmest. Juhtivuskiirus motoorsetes ja sensoorsetes kiududes üla- ja alajäsemetes aeglustub tavaliselt enam kui 20% (kui demüeliniseeriv protsess ei piirdu ainult seljaaju närvijuurte ja proksimaalsete närvidega). Võib tuvastada erineva astmega juhtivusblokke ja kogu lihasaktsioonipotentsiaali või närvikiudude aktsioonipotentsiaalide ajalist hajumist. Distaalsed latentsusajad on selle haiguse korral tavaliselt pikenenud. Juhtivuskiirus proksimaalsetes närvisegmentides aeglustub suuremal määral kui distaalsetes segmentides. Osalise juhtivusblokaadi elektrofüsioloogiline kriteerium kroonilise põletikulise demüeliniseeriva polüneuropaatia korral on kogu lihasaktsioonipotentsiaali amplituudi vähenemine enam kui 20% proksimaalse närvi stimulatsiooni ajal võrreldes distaalse stimulatsiooniga (nt küünarnukis ja käes). Multifokaalset motoorset neuropaatiat peetakse eraldi haiguseks, mis ei ole seotud CIDP-ga. Siiski näitab osaliste juhtivusblokkide esinemine motoorsetes kiududes kroonilise põletikulise demüeliniseeriva polüneuropaatia korral teatud kliiniliste ja elektrofüsioloogiliste andmete kattumist multifokaalse motoorse neuropaatia ja kroonilise põletikulise demüeliniseeriva polüneuropaatia korral.

Tserebrospinaalvedeliku uurimisel ületab valgu tase tavaliselt 0,6 g/l ja tsütoos jääb normaalseks (mitte rohkem kui 5 rakku). Võib suureneda lokaalne IgG süntees. Samuti on võimalik Q-albumiini taseme tõus, mis viitab hematoneuraalse või hematoentsefaalse barjääri kahjustusele.

Suraalnärvi biopsial võib olla teatav diagnostiline väärtus, paljastades põletiku ja demüelinisatsiooni tunnuseid ning mõnikord ka müeliinkesta märkimisväärset turset. Närvikiudude uuringul võivad ilmneda segmentaalse demüelinisatsiooni tunnused, kuid mõnel juhul on domineeriv aksonite degeneratsioon.

Viimastel aastatel on avaldatud mitmeid aruandeid magnetresonantstomograafia (MRI) võime kohta tuvastada kroonilise põletikulise demüeliniseeriva polüneuropaatia korral käimasoleva põletikulise protsessi märke. Õlapõimiku MRI näitab T2-kaalutud piltidel signaali intensiivsuse sümmeetrilist suurenemist. Nimme-ristluu piirkonna MRI-l on võimalik tuvastada ka cauda equina juurte järsku paksenemist. Lisaks on CIDP korral võimalik närvitüvede paksenemine koos signaali intensiivsuse suurenemisega prootontiheduses ja T2-režiimides elektrofüsioloogiliselt loodud demüelinisatsioonitsoonides. On huvitav, et kliinilise paranemisega lõpetavad kahjustused pärast gadoliiniumi manustamist kontrastaine akumuleerumise. See näitab, et fokaalsed juhtivuse häired võivad vastata põletikuliste kahjustuste tsoonidele, kus on rikutud hematoneuronaalne barjäär.

[ 15 ]

Ravi krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia

Immunosupressiivne ravi on endiselt üks peamisi kroonilise põletikulise demüeliniseeriva polüneuropaatia ravimeetodeid. Kuni viimase ajani peeti kortikosteroide valikravimiteks. Nende efektiivsust on tõestatud randomiseeritud kontrollitud uuringutes. Ravi prednisolooniga algab tavaliselt annusega 60–80 mg päevas, mida patsient võtab üks kord hommikul 8 nädala jooksul, seejärel vähendab annust aeglaselt 10 mg kuus ja seejärel lülitub ravimi võtmisele ülepäeviti. Lihasjõu suurenemine algab tavaliselt pärast mitmekuulist ravi ja kestab 6–8 kuud, saavutades selleks ajaks maksimaalse võimaliku väärtuse. Annuse vähendamisel või kortikosteroidide ärajätmisel on võimalikud retsidiivid, mis nõuavad ravimi suurema annuse juurde naasmist või mõne muu ravimeetodi kasutamist. Kortikosteroidide pikaajalise kasutamise peamine probleem on kehakaalu tõus, Cushingi sündroomi tunnuste ilmnemine, arteriaalne hüpertensioon, glükoositaluvuse vähenemine, agitatsioon või ärrituvus, unetus, osteoporoos, reieluukaela aseptiline nekroos, katarakt. Need kõrvaltoimed võivad olla väga olulised kliinilised probleemid, eriti kui ravimit tuleb võtta suurtes annustes. Mõnikord sunnivad nad patsienti üle minema teisele ravimeetodile.

Plasmaferees on osutunud efektiivseks ka kroonilise põletikulise demüeliniseeriva polüneuropaatia korral. Varajases prospektiivses topeltpimedas kontrollitud uuringus põhjustas plasmaferees märkimisväärset paranemist ligikaudu kolmandikul CIDP-ga patsientidest. Hiljutises topeltpimedas uuringus jagati 18 varem ravimata patsienti juhuslikult kahte rühma: üks rühm sai 4 nädala jooksul 10 plasmafereesi seanssi, teine rühm aga platseeboprotseduuri. Tulemused näitasid, et plasmaferees põhjustas 80%-l patsientidest kõigi hinnatud parameetrite märkimisväärset paranemist. Pärast plasmafereesikuuri lõppu esines 66%-l patsientidest retsidiiv, mis taandus pärast plasmafereesi taasalustamist avatud protseduuri abil. Siiski märgiti, et efekti stabiliseerimiseks on vajalik immunosupressiivne ravi. Prednisoloon oli efektiivne patsientidel, kes ei reageerinud plasmafereesi ravile. Seega näitavad esitatud andmed plasmafereesi efektiivsust kroonilise põletikulise demüeliniseeriva polüneuropaatia korral. See on aga kallis ravimeetod, mis nõuab mitut protseduuri, kas üksi või kombinatsioonis immunosupressiivsete ainetega, näiteks prednisolooniga. Kuna puuduvad kontrollitud uuringud, mis võimaldaksid määrata plasmafereesi seansside optimaalset sagedust nii üksi kui ka koos prednisolooniga kasutamisel, on empiiriliselt välja töötatud mitmesuguseid skeeme. Mõned autorid soovitavad esialgu läbi viia 2-3 plasmafereesi seanssi nädalas 6 nädala jooksul, teised soovitavad 2 plasmafereesi seanssi nädalas 3 nädala jooksul ja seejärel 1 seanssi nädalas veel 3 nädala jooksul. Pärast kliiniliste ja elektrofüsioloogiliste andmete paranemise saavutamist võib ravi lõpetada ja patsienti tuleks uurida iga 1-2 nädala järel. Mõnikord on soovitatav ravi mitte lõpetada, vaid jätkata plasmafereesi seansse, kuid harvemini. Kui paranemine on saavutatud, kuid selle säilitamiseks on vaja sagedasi plasmafereesi seansse, võib 50 mg prednisolooni lisamine päevas vähendada plasmafereesi vajadust. Seejärel saab plasmafereesi seansside sagedust vähendada ja prednisolooni võib manustada ülepäeviti. Kui plasmaferees on ebaefektiivne, tuleks kaaluda alternatiivseid immunosupressiivseid aineid.

Kliinilistes uuringutes on näidatud, et kroonilise põletikulise demüeliniseeriva polüneuropaatia korral intravenoosne immunoglobuliin on sama efektiivne kui plasmaferees. Topeltpimedas, platseebokontrolliga, prospektiivses, ristuva ülesehitusega uuringus manustati 25 patsiendile järjestikku immunoglobuliini (400 mg/kg) või platseebot 5 järjestikuse päeva jooksul. Kõik hinnatud parameetrid olid immunoglobuliiniga oluliselt paremad kui platseeboga. Samuti täheldati, et immunoglobuliini toime oli suurem patsientidel, kelle haiguse kestus ei olnud pikem kui 1 aasta. 10-l korduva kroonilise põletikulise demüeliniseeriva polüneuropaatiaga patsiendil, kes reageerisid immunoglobuliinile, kestis nägemise paranemine keskmiselt umbes 6 nädalat. Sel juhul säilis ja stabiliseerus toime kõigil 10 patsiendil, kes kasutasid immunoglobuliiniga pulssravi, mida manustati annuses 1 g/kg. Seega on immunoglobuliini efektiivsus kroonilise põletikulise demüeliniseeriva polüneuropaatia korral ligikaudu võrdne plasmafereesi omaga. Nagu juba märgitud, on immunoglobuliin kallis ravim, kuid selle kõrvaltoimed on suhteliselt kerged. Ühes uuringus püüti võrrelda kõiki kolme ravimeetodit 67 CIDP-ga patsiendil. See näitas, et plasmaferees, intravenoosne immunoglobuliin ja kortikosteroidid tekitasid paranemist ligikaudu sama sagedusega, kuid plasmafereesiga täheldati suuremat funktsionaalset paranemist. 26 patsiendist, kes ei reageerinud esialgsele ravile, märkis 9 patsienti (35%) paranemist alternatiivse ravimeetodiga ja 11-st, kes vajasid kolmandat ravimeetodit, paranes ainult 3 patsienti (27%). Kokkuvõttes reageeris 66% selles seerias osalenud patsientidest positiivselt ühele kolmest kroonilise põletikulise demüeliniseeriva polüneuropaatia peamisest ravimeetodist. Nagu Guillain-Barré sündroomi puhul, on vaja hinnata kolme peamise ravi erinevate kombinatsioonide efektiivsust prospektiivses kontrollitud kliinilises uuringus.