Pimesoolevähi adjuvantne kemoteraapia ja immunoteraapia

Kusepõievähi ravi (staadiumid Ta, T1, Cis)

Adjuvantne keemiaravi ja immunoteraapia

Hoolimata asjaolust, et radikaalne TUR võimaldab tavaliselt pindmiste põiekasvajate täielikku eemaldamist, korduvad need siiski sageli (30–80% juhtudest) ja mõnel patsiendil haigus progresseerub.

Euroopa Põievähi Uurimis- ja Raviorganisatsioon töötas 2007. aastal välja meetodi kasvaja kordumise ja progresseerumise riski prospektiivseks hindamiseks, mis põhines 24 randomiseeritud uuringu tulemustel, milles osales 4863 pindmiste põiekasvajatega patsienti. Meetod põhineb 6-punktilisel süsteemil, mis hindab mitmeid riskitegureid: kasvajate arv, kasvaja maksimaalne suurus, kordumise ajalugu, haiguse staadium, CIS-i olemasolu ja kasvaja diferentseerumise aste. Nende punktide summa määrab haiguse kordumise või progresseerumise riski protsentides.

Süsteem pindmiste põie kasvajate kordumise ja progresseerumise riskitegurite arvutamiseks

Riskitegur	Kordumine	Progressioon
Kasvajate arv
Ainus	0	0
2–7	3	3
28	B	3
Kasvaja läbimõõt
<3 cm	0	0
23 cm	3	3
Varem täheldatud kordumine
Primaarne retsidiiv	0	0
Vähem kui 1 retsidiiv aastas	2	2
Rohkem kui üks retsidiiv aastas	4	2
Haiguse staadium
Jah	0	0
T1	1	4
SRÜ
Ei	0	0
Söö	1	6
Eristumise aste
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
Punktide koguarv	0–17	0–23

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Pindmiste põie kasvajate rühmad vastavalt riskiteguritele

• Madala riskiga kasvajad:
  • ainsad;
  • See;
  • väga diferentseeritud;
  • suurus <3 cm.
• Kõrge riskiga kasvajad:
  • T1;
  • halvasti diferentseeritud;
  • mitmekordne;
  • väga korduv;
  • SRÜ.
• Keskmise riskiga kasvajad:
  • Ta-T1;
  • mõõdukalt diferentseeritud;
  • mitmekordne;
  • suurus >3 cm.

Ülaltoodud andmetest selgub, et peaaegu kõigil pindmise vähiga patsientidel on pärast põie transuretraalset resektsiooni vajalik adjuvantne keemia- või immunoteraapia.

Kohaliku keemia- ja immunoteraapia eesmärgid ja hüpoteetilised mehhanismid on vältida vähirakkude implantatsiooni varakult pärast transuretraalset remissiooni, vähendada haiguse kordumise või progresseerumise võimalust ja eemaldada järelejäänud kasvajakude, kui seda täielikult ei eemaldata („hemireektsioon“).

Intravesikaalne keemiaravi

Pärast pindmise vähi põie transuretraalset resektsiooni on kaks intravesikaalse keemiaravi skeemi: ühekordne manustamine operatsioonijärgses varases staadiumis (esimese 24 tunni jooksul) ja keemiaravi ravimi adjuvantne mitmekordne manustamine.

Ühekordne instillatsioon operatsioonijärgses varases staadiumis

Mitomütsiini, epirubitsiini ja doksorubitsiini kasutatakse intravesikaalse keemiaravi puhul võrdse eduga. Keemiaravi ravimite intravesikaalne manustamine toimub kusitikateetri abil. Ravim lahjendatakse 30–50 ml 0,9% naatriumkloriidi lahuses (või destilleeritud vees) ja süstitakse põide 1–2 tunni jooksul. Mitomütsiini tavalised annused on 20–40 mg, epirubitsiini puhul 50–80 mg ja doksorubitsiini puhul 50 mg. Ravimi lahjenemise vältimiseks uriiniga piiravad patsiendid instillatsiooni päeval järsult vedeliku tarbimist. Keemiaravi ravimi paremaks kokkupuuteks põie limaskestaga on soovitatav enne urineerimist sageli kehaasendit muuta.

Mitomütsiini kasutamisel tuleb arvestada allergilise reaktsiooni võimalusega, millega kaasneb peopesade ja suguelundite naha punetus (6% patsientidest), mida saab hõlpsasti vältida käte ja suguelundite hoolika pesemisega kohe pärast esimest urineerimist pärast ravimi manustamist. Tõsised lokaalsed ja isegi süsteemsed tüsistused tekivad tavaliselt ravimi ekstravasatsiooni korral, seega on varajane instillatsioon (24 tunni jooksul pärast transuretraalset relapsi) vastunäidustatud, kui kahtlustatakse põie ekstra- või intraperitoneaalset perforatsiooni, mis võib tavaliselt esineda põie agressiivse transuretraalse relapsi korral.

Süsteemse (hematogeense) leviku ohu tõttu on makrohematuuria korral vastunäidustatud ka lokaalne keemiaravi ja immunoteraapia. Keemiaravi ravimi ühekordne manustamine vähendab kordumise riski 40-50% võrra, mille põhjal seda tehakse peaaegu kõigil patsientidel. Keemiaravi ravimi ühekordne manustamine hilisemal kuupäeval vähendab meetodi efektiivsust 2 korda.

Kordumise määra vähenemine toimub 2 aasta jooksul, mis on eriti oluline madala onkoloogilise riskiga patsientidel, kelle jaoks on ühekordne paigaldamine muutunud peamiseks metafülaksia meetodiks. Ühekordne paigaldamine ei ole aga keskmise ja eriti kõrge onkoloogilise riskiga patsientidele piisav ning sellised patsiendid vajavad haiguse kordumise ja progresseerumise suure tõenäosuse tõttu täiendavat adjuvantset keemia- või immunoteraapiat.

Adjuvantne mitmekordne keemiaravi manustamine

Kusepõievähi ravi hõlmab samade keemiaravimite korduvat intravesikaalset manustamist. Keemiaravi on efektiivne kordumise riski vähendamisel, kuid ei ole piisavalt efektiivne kasvaja progresseerumise vältimiseks. Andmed intravesikaalse keemiaravi optimaalse kestuse ja sageduse kohta on vastuolulised. Randomiseeritud uuringu kohaselt

Euroopa Põievähi Uurimis- ja Raviorganisatsiooni andmetel ei parandanud 12-kuuline igakuine instillatsioon ravitulemusi võrreldes 6-kuulise raviga, eeldusel, et esimene instillatsioon tehti kohe pärast transuretraalset remissiooni. Teiste randomiseeritud uuringute kohaselt oli üheaastase ravikuuri (19 instillatsiooni) korral retsidiivide määr madalam võrreldes epirubitsiini 3-kuulise ravikuuriga (9 instillatsiooni).

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Intravesikaalne immunoteraapia

Pindmise põievähiga patsientidel, kellel on suur kordumise ja progresseerumise risk, on metafülaksia kõige efektiivsem meetod intravesikaalne immunoteraapia BCG vaktsiiniga, mille manustamine viib väljendunud immuunvastuseni: tsütokiinid (interferoon y, interleukiin-2 jne) ekspresseeruvad uriinis ja põie seinas. Rakulise immuunsuse faktorite stimuleerimine. See immuunvastus aktiveerib tsütotoksilisi mehhanisme, mis moodustavad BCG efektiivsuse aluse haiguse kordumise ja progresseerumise ennetamisel.

BCG vaktsiin koosneb nõrgestatud mükobakteritest. See töötati välja tuberkuloosivaktsiinina, kuid sellel on ka kasvajavastane toime. BCG vaktsiin on lüofiliseeritud pulber, mida hoitakse külmutatult. Seda toodavad erinevad ettevõtted, kuid kõik tootjad kasutavad Prantsusmaal Pasteuri Instituudis saadud mükobakterite kultuuri.

BCG vaktsiini lahjendatakse 50 ml 0,9% naatriumkloriidi lahuses ja süstitakse kohe põide läbi kusitikateetri lahuse raskusjõul. Põievähi adjuvantravi algab 2-4 nädalat pärast põie transuretraalset remissiooni (aeg, mis on vajalik uuesti epiteliseerumiseks), et vähendada elusbakterite hematogeense leviku ohtu. Traumaatilise kateetri korral lükatakse instillatsiooniprotseduur edasi mitme päeva võrra. Pärast instillatsiooni ei tohiks patsient 2 tundi urineerida, ravimi täielikuks interaktsiooniks põie limaskestaga on vaja sageli kehaasendit muuta (pöörates ühelt küljelt teisele). Instillatsiooni päeval tuleb vedeliku tarbimine ja diureetikumide võtmine lõpetada, et vähendada ravimi lahjenemist uriinis.

Patsiente tuleks hoiatada vajaduse eest pesta tualetti pärast urineerimist, kuigi olmereovee saastumise ohtu peetakse hüpoteetiliseks. Vaatamata BCG eelistele võrreldes adjuvantse keemiaraviga on üldiselt teada, et immunoteraapiat soovitatakse ainult kõrge onkoloogilise riskiga patsientidele. See on tingitud mitmesuguste, sealhulgas tõsiste tüsistuste (tsüstiit, palavik, prostatiit, munajuhade põletik, hepatiit, sepsis ja isegi surm) tekkimise tõenäosusest. Tüsistuste tekke tõttu tuleb adjuvantravi sageli katkestada. Seetõttu ei ole selle manustamine madala onkoloogilise riskiga patsientidele õigustatud.

BCG vaktsiini väljakirjutamise peamised näidustused:

• SRÜ;
• järelejäänud kasvajakoe olemasolu pärast TUR-i;
• Kasvaja kordumise metafülaksia kõrge onkoloogilise riskiga patsientidel.

BCG vaktsiini kasutamisele omistatakse suurt tähtsust patsientidel, kellel on suur haiguse progresseerumise risk, kuna on tõestatud, et ainult see ravim suudab riski vähendada või kasvaja progresseerumist edasi lükata.

BCG-ravi absoluutsed vastunäidustused:

• immuunpuudulikkus (näiteks tsütostaatikumide võtmise tõttu);
• kohe pärast TUR-i;
• makrohematuuria (infektsiooni hematogeense üldistumise, sepsise ja surma oht);
• traumaatiline kateeterdamine.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

BCG-ravi suhtelised vastunäidustused:

• kuseteede infektsioon;
• maksahaigused, mis välistavad isoniasiidi kasutamise tuberkuloosse sepsise korral;
• tuberkuloosi ajalugu ;
• rasked kaasuvad haigused.

Klassikalise adjuvantse BCG-raviskeemi töötas empiiriliselt välja Morales enam kui 30 aastat tagasi (nädalane instillatsioon 6 nädala jooksul). Hiljem aga tehti kindlaks, et 6-nädalane ravikuur ei ole piisav. Sellel raviskeemil on mitu variatsiooni: 10 instillatsioonist 18 nädala jooksul kuni 30 instillatsioonini 3 aasta jooksul. Kuigi optimaalset, üldtunnustatud BCG-raviskeemi ei ole veel välja töötatud, nõustub enamik eksperte, et hea talutavuse korral peaks ravi kestus
olema vähemalt 1 aasta (pärast esimest 6-nädalast ravikuuri manustatakse korduvaid 3-nädalaseid ravikuure 3, 6 ja 12 kuu pärast).

Soovitused intravesikaalse keemiaravi või BCG-ravi kohta

• Madala või mõõduka kordumise riski ja väga madala progresseerumise riski korral on vaja läbi viia keemilise preparaadi ühekordne tilgutamine.
• Madala või mõõduka progresseerumisriski korral, olenemata retsidiivi riski astmest, on pärast keemiaravi ravimi ühekordset manustamist vajalik säilitusravina manustada adjuvantset intravesikaalset keemiaravi (6–12 kuud) või immunoteraapiat (BCG 1 aasta jooksul).
• Suure progresseerumisriski korral on näidustatud intravesikaalne immunoteraapia (BCG vähemalt 1 aasta jooksul) või kohene radikaalne tsüstektoomia.
• Ühe või teise ravimeetodi valimisel on vaja hinnata võimalikke tüsistusi.

Kusepõievähi ravi (staadiumid T2, T3, T4)

Kusepõievähi ravi (staadiumid T2, T3, T4) - põievähi süsteemne keemiaravi.

Ligikaudu 15%-l põievähi diagnoosiga patsientidest esineb ka piirkondlikke või kaugmetastaase ning peaaegu pooltel patsientidest tekivad metastaasid pärast radikaalset tsüstektoomiat või kiiritusravi. Ilma täiendava ravita on nende patsientide ellujäämismäär halb.

Süsteemse keemiaravi peamine keemiaravi ravim on tsisplatiin, kuid monoteraapiana on ravi tulemused oluliselt halvemad kui metotreksaadi, vinolastiini ja doksorubitsiiniga (MVAC) kombineeritud ravil. Põievähi ravi MVAC-iga kaasneb aga raske toksilisus (suremus ravi ajal on 3–4%).

Viimastel aastatel on pakutud välja uue keemiaravi ravimi gemtsitabiini kasutamist koos tsisplatiiniga, mis on võimaldanud saavutada MVAC-iga sarnaseid tulemusi oluliselt väiksema toksilisusega.

Kombineeritud keemiaravi on osaliselt või täielikult efektiivne 40–70% patsientidest, mis oli aluseks selle kasutamisele koos tsüstektoomia või kiiritusraviga neoadjuvant- või adjuvantravis.

Neoadjuvantne kombineeritud keemiaravi on näidustatud T2-T4a staadiumi patsientidele enne radikaalset tsüstektoomiat või kiiritusravi ning selle eesmärk on ravida põievähki ja võimalikke mikrometastaase, vähendades kordumise tõenäosust. Ja mõnedel patsientidel ka põie säilitamiseks. Patsiendid taluvad seda enne põhiravi (tsüstektoomia või kiiritus) paremini, kuid randomiseeritud uuringud on näidanud selle ebaolulist efektiivsust või selle puudumist. Mõnedel patsientidel (väike kasvaja, hüdronefroosi puudumine, papillaarne kasvaja struktuur, kasvaja täieliku visuaalse eemaldamise võimalus TUR-i abil) võimaldas adjuvantne keemiaravi kombinatsioonis kiiritusraviga 40% juhtudest vältida tsüstektoomiat, kuid sellise soovituse andmiseks on vaja randomiseeritud uuringuid.

Adjuvantne süsteemne keemiaravi

Selle erinevaid raviskeeme (standardne MVAC-raviskeem, samad ravimid suurtes annustes, gemtsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga) uuritakse Euroopa Põievähi Uurimis- ja Raviorganisatsiooni randomiseeritud uuringus, mis ei võimalda meil veel ühte selle variantidest soovitada.

Metastaatilise haiguse MVAC-raviskeem oli efektiivne ainult > 15–20%-l patsientidest (elulemuse pikenemine vaid 13 kuu võrra). Tulemused olid paremad patsientidel, kellel esinesid metastaasid piirkondlikesse lümfisõlmedesse, võrreldes patsientidega, kellel esinesid metastaasid kaugematesse organitesse. Kui MVAC-i kombinatsioon oli ebaefektiivne, leiti, et raviskeemi asendamine gemtsitabiini ja paklitakseeliga oli väga efektiivne. Primaarse ravina saadi häid tulemusi tsisplatiini, gemtsitabiini ja paklitakseeli kombinatsiooniga.

Kokkuvõtteks tuleb märkida, et süsteemne keemiaravi ei ole näidustatud invasiivse põievähi korral ilma metastaasideta. Optimaalsed näidustused selle kasutamiseks saab määrata alles pärast randomiseeritud uuringute lõpetamist.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]