Müorelaksandid

Lihasrelaksandid (LI) on ravimid, mis lõdvestavad vöötlihaseid (tahtlikke) ja mida kasutatakse kunstliku müopleegia tekitamiseks anestesioloogias ja elustamises. Nende kasutamise alguses nimetati lihasrelaksante kuraare-sarnasteks ravimiteks. See on tingitud asjaolust, et esimene lihasrelaksant – tubokurariinkloriid – on tubulaarse kuraare peamine alkaloid. Esimene teave kuraare kohta jõudis Euroopasse enam kui 400 aastat tagasi pärast Kolumbuse ekspeditsiooni naasmist Ameerikast, kus Ameerika indiaanlased kasutasid kuraart nooleotste määrimiseks vibulaskmisel. 1935. aastal eraldas King kuraare'ist selle peamise loodusliku alkaloidi – tubokurariini. Tubokurariinkloriidi kasutasid kliinikus esmakordselt 23. jaanuaril 1942 Montreali homöopaatilises haiglas dr Harold Griffith ja tema resident Enid Johnson 20-aastase torumehe pimesooleoperatsiooni käigus. See oli anestesioloogia jaoks revolutsiooniline hetk. Just lihasrelaksantide tulekuga meditsiiniliste vahendite arsenali koges kirurgia kiiret arengut, mis võimaldas tal saavutada tänapäeva kõrgusi ja teostada kirurgilisi sekkumisi kõikidele organitele igas vanuses patsientidel, alates vastsündinu perioodist. Just lihasrelaksantide kasutamine võimaldas luua mitmekomponendilise anesteesia kontseptsiooni, mis võimaldas säilitada kõrgetasemelist patsiendi ohutust operatsiooni ja anesteesia ajal. Üldiselt arvatakse, et just sellest hetkest hakkas anestesioloogia eksisteerima iseseisva erialana.

Lihasrelaksantide vahel on palju erinevusi, kuid põhimõtteliselt saab neid rühmitada toimemehhanismi, toime alguse kiiruse ja toime kestuse järgi.

Enamasti jagatakse lihasrelaksandid toimemehhanismi põhjal kahte suurde rühma: depolariseerivad ja mittedepolariseerivad ehk konkureerivad.

Oma päritolu ja keemilise struktuuri põhjal saab mittedepolariseerivaid lõõgastajaid jagada nelja kategooriasse:

• looduslik päritolu (tubokurariinkloriid, metokuriin, alkuroonium - Venemaal praegu ei kasutata);
• steroidid (pankurooniumbromiid, vekurooniumbromiid, pipekurooniumbromiid, rokurooniumbromiid);
• bensüülisokinoliinid (atrakuuriumbesülaat, tsisatrakuuriumbesülaat, mivakuuriumkloriid, doksakuuriumkloriid);
• teised (gallamiin - praegu ei kasutata).

Rohkem kui 20 aastat tagasi jagas John Savarese lihasrelaksandid vastavalt nende toime kestusele pika toimeajaga ravimiteks (toime algus 4-6 minutit pärast manustamist, neuromuskulaarse blokaadi (NMB) taastumise algus 40-60 minuti pärast), keskmise toimeajaga (toime algus - 2-3 minutit, taastumise algus - 20-30 minutit), lühikese toimeajaga (toime algus - 1-2 minutit, taastumine 8-10 minuti pärast) ja ülilühikese toimeajaga (toime algus - 40-50 sekundit, taastumine 4-6 minuti pärast).

Lihasrelaksantide klassifikatsioon toimemehhanismi ja kestuse järgi:

• Depolariseerivad lõõgastid:
• ülilühitoimeline (suksametooniumkloriid);
• Mittedepolariseerivad lihasrelaksandid:
• lühitoimeline (mivakuuriumkloriid);
• keskmise kestusega toime (atrakuuriumbesülaat, vekurooniumbromiid, rokurooniumbromiid, tsisatrakuuriumbesülaat);
• pika toimeajaga (pipekurooniumbromiid, pankurooniumbromiid, tubokurariinkloriid).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Lihasrelaksandid: koht ravis

Praegu on võimalik välja tuua peamised näidustused MP kasutamiseks anestesioloogias (me ei räägi näidustustest nende kasutamiseks intensiivravis):

• hingetoru intubatsiooni hõlbustamine;
• vabatahtlike lihaste refleksaktiivsuse ennetamine operatsiooni ja anesteesia ajal;
• kunstliku ventilatsiooni rakendamise hõlbustamine;
• võime adekvaatselt läbi viia kirurgilisi operatsioone (ülakõhus ja rindkeres), endoskoopilisi protseduure (bronhoskoopia, laparoskoopia jne), manipulatsioone luude ja sidemetega;
• täieliku immobilisatsiooni loomine mikrokirurgiliste operatsioonide ajal; külmavärinate ennetamine kunstliku hüpotermia ajal;
• vähendades anesteetikumide vajadust. Üldnarkoosi valik sõltub suuresti anesteesia kestusest: induktsioon, säilitusravi ja taastumine.

Induktsioon

MP valiku määramiseks induktsiooni ajal kasutatakse peamiselt efekti alguse kiirust ja sellest tulenevaid intubatsioonitingimusi. Samuti on vaja arvestada protseduuri kestuse ja vajaliku müopleegia sügavusega, samuti patsiendi seisundiga - anatoomiliste iseärasustega, vereringe seisundiga.

Induktsiooniks kasutatavad lihasrelaksandid peavad olema kiire toimega. Suksametooniumkloriid on selles osas endiselt võrratu, kuid selle kasutamist piiravad arvukad kõrvaltoimed. Paljuski on see asendatud rokurooniumbromiidiga – selle kasutamisel saab trahhea intubatsiooni läbi viia esimese minuti lõpus. Teised mittedepolariseerivad lihasrelaksandid (mivakuuriumkloriid, vekurooniumbromiid, atrakuuriumbesülaat ja tsisatrakuuriumbesülaat) võimaldavad trahhea intubatsiooni 2–3 minuti jooksul, mis sobiva induktsioonitehnika korral loob ka optimaalsed tingimused ohutuks intubatsiooniks. Pika toimeajaga lihasrelaksante (pankurooniumbromiid ja pipekurooniumbromiid) ei kasutata intubatsiooniks ratsionaalselt.

Anesteesia säilitamine

MP valimisel blokaadi säilitamiseks on olulised sellised tegurid nagu operatsiooni ja NMB eeldatav kestus, selle prognoositavus ja lõdvestuseks kasutatav tehnika.

Kaks viimast tegurit määravad suuresti NMB kontrollitavuse anesteesia ajal. MP toime ei sõltu manustamisviisist (infusioon või boolused), kuid keskmise kestusega MP infusiooni manustamisel tagatakse sujuv müopleegia ja toime prognoositavus.

Mivakuuriumkloriidi lühikest toimeaega kasutatakse kirurgiliste protseduuride puhul, mis nõuavad lühiajalist spontaanse hingamise peatamist (nt endoskoopilised operatsioonid), eriti ambulatoorsetes ja päevahaigla tingimustes või operatsioonide puhul, mille lõppkuupäeva on raske ennustada.

Keskmise toimeajaga MP (vekurooniumbromiid, rokurooniumbromiid, atrakuuriumbesülaat ja tsisatrakuuriumbesülaat) kasutamine võimaldab efektiivset müopleegiat, eriti nende pideva infusiooni korral erineva kestusega operatsioonide ajal. Pika toimeajaga MP (tubokuriinikloriid, pankurooniumbromiid ja pipekurooniumbromiid) kasutamine on õigustatud pikkade operatsioonide ajal, samuti juhtudel, kui varases postoperatiivses perioodis on teadaolev üleminek pikaajalisele mehaanilisele ventilatsioonile.

Maksa- ja neerufunktsiooni häirega patsientidel on ratsionaalsem kasutada organist sõltumatu metabolismiga lihasrelaksante (atrakuuriumbesülaat ja tsisatrakuuriumbesülaat).

Taastumine

Taastumisperiood on kõige ohtlikum MP kasutuselevõtuga seotud tüsistuste (jääkkurarisatsioon ja rekurarisatsioon) tõttu. Need esinevad kõige sagedamini pärast pika toimeajaga MP kasutamist. Seega oli pika toimeajaga MP kasutamisel samades patsientide rühmades postoperatiivsete kopsutüsistuste esinemissagedus 16,9% võrreldes MP-ga, mille keskmine toimeaeg oli 5,4%. Seetõttu kaasneb viimase kasutamisega tavaliselt sujuvam taastumisperiood.

Pikaajalise MP kasutamisel on kõige sagedamini vajalik ka neostigmiiniga dekurariseerimisega seotud rekurarisatsioon. Lisaks tuleb märkida, et neostigmiini enda kasutamine võib põhjustada tõsiste kõrvaltoimete teket.

MP kasutamisel tuleb praegu arvestada ka ravimi maksumusega. MP farmakoökonoomikasse detailselt laskumata ja täielikult mõistes, et patsientide ravi tegelikke kulusid ei määra mitte ainult ja isegi mitte niivõrd hind, tuleb märkida, et ülilühitoimelise ravimi suksametooniumkloriidi ja pikatoimelise MP hind on oluliselt madalam kui lühi- ja keskmise toimeajaga lihasrelaksantidel.

Kokkuvõtteks esitame MP valiku kohta ühe MP-uuringute valdkonna juhtiva eksperdi, dr J. Viby-Mogenseni soovitused:

• hingetoru intubatsioon:
  • suksametooniumkloriid;
  • rokurooniumbromiid;
• teadmata kestusega protseduurid:
  • mivakuuriumkloriid;
• väga lühikesed protseduurid (vähem kui 30 minutit)
  • operatsioonid, mille käigus tuleks vältida antikolinesteraasi ainete kasutamist:
  • mivakuuriumkloriid;
• keskmise pikkusega toimingud (30–60 min):
  • mis tahes keskmise kestusega parlamendiliige;
• pikad operatsioonid (üle 60 minuti):
  • tsisatrakuuriumbesilaat;
  • üks keskmise ametiajaga parlamendiliikmetest;
• südame-veresoonkonna haigustega patsiendid:
  • vekurooniumbromiid või tsisatrakuuriumbesülaat;
• Maksa- ja/või neeruhaigustega patsiendid:
  • tsisatrakuuriumbesilaat;
  • atrakuuriumbesilaat;
• juhtudel, kui on vaja vältida histamiini vabanemist (näiteks allergiate või bronhiaalastma korral):
  • tsisatrakuuriumbesilaat;
  • vekurooniumbromiid;
  • rokurooniumbromiid.

Toimemehhanism ja farmakoloogilised toimed

Lihasrelaksantide toimemehhanismi mõistmiseks on vaja arvestada neuromuskulaarse juhtivuse (NMC) mehhanismiga, mida Bowman üksikasjalikult kirjeldas.

Tüüpiline motoorne neuron hõlmab rakukeha, millel on selgelt nähtav tuum, palju dendriite ja üks müeliniseeritud akson. Iga aksoni haru lõpeb ühel lihaskiul, moodustades neuromuskulaarse sünapsi. See koosneb närvilõpme ja lihaskiu membraanidest (presünaptiline membraan ja motoorne otsplaat nikotiinitundlike koliinergiliste retseptoritega), mida eraldab sünaptiline lõhe, mis on täidetud rakkudevahelise vedelikuga, mille koostis on lähedane vereplasmale. Presünaptiline terminaalmembraan on neurosekretoorne aparaat, mille otsad sisaldavad mediaatorit atsetüülkoliini (ACh) umbes 50 nm läbimõõduga sarkoplasmaatilistes vakuoolides. Omakorda on postsünaptilise membraani nikotiinitundlikel koliinergilistel retseptoritel ACh suhtes kõrge afiinsus.

ACh sünteesiks on vajalikud koliin ja atsetaat. Need vabanevad rakuvälisest vedelikust vakuoolidesse ja seejärel säilitatakse mitokondrites atsetüülkoensüüm A-na. Teised ACh sünteesiks ja säilitamiseks kasutatavad molekulid sünteesitakse rakusiseselt ja transporditakse närvilõpmesse. Peamine ensüüm, mis katalüüsib ACh sünteesi närvilõpmes, on koliin-O-atsetüültransferaas. Vakuoolid on paigutatud kolmnurksetesse massiividesse, mille tipp hõlmab membraani paksenenud osa, mida tuntakse aktiivse tsoonina. Vakuoolide mahalaadimiskohad asuvad nende aktiivsete tsoonide mõlemal küljel, täpselt joondatud vastasharudega, postsünaptilise membraani kõverustega. Postsünaptilised retseptorid on koondunud täpselt nendele harudele.

Praegune arusaam NMP füsioloogiast toetab kvantteooriat. Vastuseks sissetulevale närviimpulsile avanevad pingetundlikud kaltsiumikanalid ja kaltsiumiioonid sisenevad kiiresti närvilõpmesse, kombineerudes kalmoduliiniga. Kaltsiumi-kalmoduliini kompleks põhjustab vesiikulite interaktsiooni närvilõpme membraaniga, mis omakorda põhjustab ACh vabanemise sünapsipilusse.

Ergutuse kiired muutused nõuavad närvilt ACh hulga suurendamist (protsess, mida nimetatakse mobilisatsiooniks). Mobilisatsioon hõlmab koliini transporti, atsetüülkoensüüm-A sünteesi ja vakuoolide liikumist vabanemiskohta. Normaalsetes tingimustes suudavad närvid sõnumitooja (antud juhul ACh) piisavalt kiiresti mobiliseerida, et asendada eelmise ülekande käigus vabanenud.

Vabanenud ACh läbib sünapsi ja seondub postsünaptilise membraani koliinergiliste retseptoritega. Need retseptorid koosnevad viiest allüksusest, millest kaks (α-subühikud) on võimelised siduma ACh molekule ja sisaldavad sidumiskohti. ACh-retseptori kompleksi moodustumine viib konformatsiooniliste muutusteni seotud spetsiifilises valgus, mille tulemuseks on katioonikanalite avanemine. Nende kaudu liiguvad naatriumi- ja kaltsiumiioonid rakku ning kaaliumiioonid rakust välja, tekib elektriline potentsiaal, mis kandub edasi naaberlihasrakku. Kui see potentsiaal ületab naaberlihase jaoks vajaliku läve, tekib aktsioonipotentsiaal, mis läbib lihaskiudude membraani ja käivitab kokkutõmbumisprotsessi. Sel juhul toimub sünapsi depolarisatsioon.

Motoorse plaadi aktsioonipotentsiaal levib mööda lihasraku membraani ja nn T-tuubulite süsteemi, põhjustades naatriumikanalite avanemise ja kaltsiumi vabanemise sarkoplasmaatilisest retiikulumist. See vabanenud kaltsium põhjustab kontraktiilsete valkude aktiini ja müosiini vastastikmõju, mis omakorda põhjustab lihaskiudude kokkutõmbumist.

Lihaskontraktsiooni ulatus ei sõltu närvi ergastusest ja aktsioonipotentsiaali ulatusest (kõik-või-mitte-midagi-protsess), vaid sõltub kontraktsioonis osalevate lihaskiudude arvust. Normaalsetes tingimustes ületab vabaneva ACh ja postsünaptiliste retseptorite hulk oluliselt lihaste kontraktsiooniks vajalikku läve.

ACh lakkab toimimast mõne millisekundi jooksul, kuna atsetüülkoliinesteraas (nimetatakse spetsiifiliseks või tõeliseks koliinesteraasiks) lagundab selle koliiniks ja äädikhappeks. Atsetüülkoliinesteraas asub sünapsipilus postsünaptilise membraani voltides ja on sünapsis pidevalt olemas. Pärast retseptorikompleksi ACh-ga hävimist ja viimase biolagunemist atsetüülkoliinesteraasi mõjul sulguvad ioonkanalid, postsünaptiline membraan repolariseerub ja taastub selle võime reageerida järgmisele atsetüülkoliini boolusele. Lihaskius, aktsioonipotentsiaali leviku lakkamisega, sulguvad lihaskiudude naatriumikanalid, kaltsium voolab tagasi sarkoplasmaatilisse retiikulumi ja lihas lõdvestub.

Mittedepolariseerivate lihasrelaksantide toimemehhanism seisneb selles, et neil on afiinsus atsetüülkoliini retseptorite suhtes ja nad konkureerivad nende pärast ACh-ga (seetõttu nimetatakse neid ka konkureerivateks), takistades viimase juurdepääsu retseptoritele. Sellise toime tagajärjel kaotab motoorne lõppplaat ajutiselt depolariseerumisvõime ja lihaskiud ei suuda kokku tõmbuda (seetõttu nimetatakse neid lihasrelaksante mittedepolariseerivateks). Seega aeglustub tubokurariinkloriidi juuresolekul saatja mobiliseerimine, ACh vabanemine ei suuda tagada sissetulevate käskude (stimulite) kiirust - selle tulemusena lihasreaktsioon väheneb või peatub.

Mittedepolariseerivate lihasrelaksantide põhjustatud NMB lakkamist saab kiirendada antikolinesteraasi ainete (neostigmiinmetüülsulfaat) kasutamisega, mis koliinesteraasi blokeerides viivad ACh akumuleerumiseni.

Depolariseerivate lihasrelaksantide müoparalüütiline toime tuleneb asjaolust, et nad toimivad sünapsile nagu ACh oma struktuurilise sarnasuse tõttu sellega, põhjustades sünapsi depolarisatsiooni. Seetõttu nimetatakse neid depolariseerivateks. Kuna depolariseerivad lihasrelaksandid ei eemaldu retseptorist koheselt ega hüdrolüüsi neid atsetüülkoliinesteraasi poolt, blokeerivad nad ACh juurdepääsu retseptoritele ja vähendavad seeläbi lõpp-plaadi tundlikkust ACh suhtes. Selle suhteliselt stabiilse depolarisatsiooniga kaasneb lihaskiudude lõdvestumine. Sellisel juhul on lõpp-plaadi repolarisatsioon võimatu, kuni depolariseeriv lihasrelaksant on seotud sünapsi koliinergiliste retseptoritega. Antikolinesteraasi ainete kasutamine selliseks blokeerimiseks on ebaefektiivne, kuna akumuleeruv ACh ainult suurendab depolarisatsiooni. Depolariseerivad lihasrelaksandid lagundatakse seerumi pseudokoliinesteraasi poolt üsna kiiresti, seega pole neil muid vastumürke peale värske vere või värskelt külmutatud plasma.

Sellist sünapside depolarisatsioonil põhinevat NMB-d nimetatakse depolariseeriva blokaadi esimeseks faasiks. Kuid kõigil depolariseerivate lihasrelaksantide isegi ühekordse manustamise juhtudel, rääkimata korduvate annuste manustamisest, leitakse lõppplaadil selliseid muutusi, mis on põhjustatud esialgsest depolariseerivast blokaadist ja mis seejärel viivad mittedepolariseeriva blokaadi tekkeni. See on depolariseerivate lihasrelaksantide nn teine toimefaas (vanas terminoloogias - "topeltblokaad"). Teise toimefaasi mehhanism jääb üheks farmakoloogia saladuseks. Teist toimefaasi saab kõrvaldada antikolinesteraasi ravimitega ja süvendada mittedepolariseerivate lihasrelaksantidega.

NMB iseloomustamiseks lihasrelaksantide kasutamisel kasutatakse selliseid parameetreid nagu toime algus (aeg manustamise lõpust kuni täieliku blokaadi alguseni), toime kestus (täieliku blokaadi kestus) ja taastumisperiood (aeg neuromuskulaarse juhtivuse 95% taastumiseni). Ülaltoodud omaduste täpne hindamine viiakse läbi müograafilise uuringu põhjal elektrilise stimulatsiooniga ja sõltub suuresti lihasrelaksandi annusest.

Kliiniliselt on toime algus aeg, mil trahhea intubatsioon on mugav; blokaadi kestus aeg, mil müopleegia pikendamiseks on vaja järgmist lihasrelaksandi annust; ja taastumisperiood aeg, mil trahhea ekstubatsioon on võimalik ja patsient on võimeline piisavaks spontaanseks ventilatsiooniks.

Lihasrelaksandi tugevuse hindamiseks kasutatakse "efektiivse annuse" väärtust - ED95, st MP annust, mis on vajalik pöidla abduktorlihase kontraktiilse reaktsiooni 95% -liseks pärssimiseks vastusena küünarnärvi ärritusele. Trahhea intubatsiooni korral kasutatakse tavaliselt 2 või isegi 3 ED95.

Depolariseerivate lihasrelaksantide farmakoloogiline toime

Depolariseerivate lihasrelaksantide rühma ainus esindaja on suksametooniumkloriid. See on ka ainus ülilühitoimeline JIC.

Lihasrelaksantide efektiivsed annused

Ravim	EDg5, mg/kg (täiskasvanud)	Soovitatavad intubatsiooniannused, mg/kg
Pankurooniumbromiid	0,067	0,06–0,08
Tubokurariinkloriid	0,48	0,5
Vecuroniumbromiid	0,043	0,1
Atrakuuria besilaat	0,21	0,4–0,6
Mivakuuriumkloriid	0,05	0,07
Tsisatrakuuriumi besilaat	0,305	0,2
Rokurooniumbromiid	0,29	0,15
Suksametooniumkloriid	1-2	0,6

Selle ravimi peamine farmakoloogiline toime on skeletilihaste lõdvestamine. Suksametooniumkloriidi põhjustatud lihaslõõgastavat toimet iseloomustab järgmine: täielik neuraallihaste blokaad (NMB) tekib 30–40 sekundi jooksul. Blokaadi kestus on üsna lühike, tavaliselt 4–6 minutit;

• Depolariseeriva blokaadi esimese faasiga kaasnevad konvulsiivsed tõmblemised ja lihaste kokkutõmbed, mis algavad nende sissejuhatuse hetkel ja vaibuvad umbes 40 sekundi pärast. See nähtus on tõenäoliselt seotud enamiku neuromuskulaarsete sünapside samaaegse depolarisatsiooniga. Lihasfibrillatsioon võib patsiendile põhjustada mitmeid negatiivseid tagajärgi ning seetõttu kasutatakse nende ennetamiseks mitmesuguseid ennetusmeetodeid (suurema või väiksema eduga). Enamasti on selleks eelnevalt väikeste annuste mittedepolariseerivate lõõgastajate manustamine (nn prekurarisatsioon). Lihasfibrillatsiooni peamised negatiivsed tagajärjed on selle rühma ravimite järgmised kaks omadust:
  • postoperatiivse lihasvalu ilmnemine patsientidel;
  • pärast depolariseerivate lihasrelaksantide kasutuselevõttu vabaneb kaalium, mis esialgse hüperkaleemia korral võib põhjustada tõsiseid tüsistusi, sealhulgas südameseiskust;
  • Teise toimefaasi areng (mittedepolariseeriva blokaadi areng) võib avalduda blokaadi ettearvamatu pikenemisena;
  • Blokaadi liigset pikenemist täheldatakse ka pseudokolinesteraasi kvalitatiivse või kvantitatiivse defitsiidi korral, mis on ensüüm, mis lagundab organismis suksametooniumkloriidi. See patoloogia esineb 1-l 3000-st patsiendist. Pseudokolinesteraasi kontsentratsioon võib väheneda raseduse, maksahaiguste ja teatud ravimite (neostigmiinmetüülsulfaat, tsüklofosfamiid, mekloretamiin, trimetafaan) mõjul. Lisaks skeletilihaste kontraktiilsusele avaldab suksametooniumkloriid ka teisi farmakoloogilisi toimeid.

Depolariseerivad lõdvestid võivad suurendada silmasisest rõhku. Seetõttu tuleb neid glaukoomiga patsientidel kasutada ettevaatusega ja võimaluse korral vältida nende kasutamist läbistavate silmavigastustega patsientidel.

Suksametooniumkloriidi manustamine võib esile kutsuda pahaloomulise hüpertermia - ägeda hüpermetaboolse sündroomi, mida esmakordselt kirjeldati 1960. aastal. Arvatakse, et see areneb kaltsiumiioonide liigse vabanemise tagajärjel sarkoplasmaatilisest retiikulumist, millega kaasneb lihasjäikus ja suurenenud soojuse tootmine. Pahaloomulise hüpertermia tekke aluseks on kaltsiumi vabastavate kanalite geneetilised defektid, millel on autosoomne dominantne iseloom. Depolariseerivad lihasrelaksandid, nagu suksametooniumkloriid, ja mõned inhaleeritavad anesteetikumid, võivad toimida otseste stiimulitena, mis provotseerivad patoloogilist protsessi.

Suksametooniumkloriid stimuleerib mitte ainult neuromuskulaarse sünapsi H-kolinergilisi retseptoreid, vaid ka teiste organite ja kudede kolinergilisi retseptoreid. See ilmneb eriti selle mõjus kardiovaskulaarsüsteemile vererõhu ja südame löögisageduse tõusu või languse näol. Suksametooniumkloriidi metaboliit suktsüülmonokoliin stimuleerib siinussõlme M-kolinergilisi retseptoreid, põhjustades bradükardiat. Mõnikord põhjustab suksametooniumkloriid nodaalset bradükardiat ja vatsakeste ektoopilisi rütme.

Suksametooniumkloriidi mainitakse kirjanduses anafülaksia juhtude esinemisega seoses sagedamini kui teisi lihasrelaksante. Arvatakse, et see võib toimida tõelise allergeenina ja põhjustada antigeenide teket inimkehas. Eelkõige on juba tõestatud IgE antikehade (IgE - E-klassi immunoglobuliinid) olemasolu suksametooniumkloriidi molekuli kvaternaarsete ammooniumrühmade vastu.

Mittedepolariseerivate lihasrelaksantide farmakoloogiline toime

Mittedepolariseerivate lihasrelaksantide hulka kuuluvad lühi-, keskmise ja pika toimeajaga lihasrelaksandid. Praegu on kliinilises praktikas kõige sagedamini kasutatavad ravimid steroidid ja bensüülisokinoliini seeriad. Mittedepolariseerivate lihasrelaksantide lihasrelaksantilist toimet iseloomustab järgmine:

• NMB aeglasem algus võrreldes suksametooniumkloriidiga: 1-5 minuti jooksul, olenevalt ravimi tüübist ja annusest;
• NMB märkimisväärne kestus, mis ületab depolariseerivate ravimite toimeaega. Toime kestus on 12 kuni 60 minutit ja sõltub suuresti ravimi tüübist;
• Erinevalt depolariseerivatest blokaatoritest ei kaasne mittedepolariseerivate ravimite manustamisega lihaste virvendust ja selle tagajärjel postoperatiivset lihasvalu ja kaaliumi vabanemist;
• NMB lõppu koos täieliku taastumisega saab kiirendada antikolinesteraasi ravimite (neostigmiinmetüülsulfaat) kasutuselevõtuga. Seda protsessi nimetatakse dekurariseerimiseks - neuromuskulaarse funktsiooni taastamine koliinesteraasi inhibiitorite kasutuselevõtu abil;
• Enamiku mittedepolariseerivate lihasrelaksantide üks puudusi on kõigi selle rühma ravimite suurem või väiksem kumulatsioon, mis toob kaasa blokaadi kestuse halvasti prognoositava suurenemise;
• Nende ravimite teine oluline puudus on indutseeritud NMB omaduste sõltuvus maksa ja/või neerude funktsioonist nende eliminatsiooni mehhanismide tõttu. Nende organite düsfunktsiooniga patsientidel võib blokaadi kestus ja eriti NMB taastumine märkimisväärselt pikeneda;
• Mittedepolariseerivate lihasrelaksantide kasutamisega võivad kaasneda jääkkurarisatsiooni nähtused, st NMB pikenemine pärast NMP taastamist. See nähtus, mis oluliselt raskendab anesteesia kulgu, on seotud järgmise mehhanismiga.

NMP taastumise ajal ületab postsünaptiliste koliinergiliste retseptorite arv oluliselt nende arvu, mis on vajalik lihastegevuse taastamiseks. Seega isegi normaalsete hingamisjõu, kopsude elutähtsa mahutavuse, 5-sekundilise pea tõstetesti ja muude klassikaliste testide korral, mis näitavad NMP täielikku lakkamist, võib kuni 70–80% retseptoritest olla endiselt hõivatud mittedepolariseerivate lihasrelaksantide poolt, mille tulemusel jääb alles NMP kordumise võimalus. Seega ei ole NMP kliiniline ja molekulaarne taastumine sama. Kliiniliselt võib see olla 100%, kuid kuni 70% postsünaptilise membraani retseptoritest on hõivatud MP molekulidega ja kuigi kliiniliselt on taastumine täielik, pole see veel molekulaarsel tasandil toimunud. Samal ajal vabastavad keskmise toimeajaga lihasrelaksandid retseptoreid molekulaarsel tasemel palju kiiremini võrreldes pika toimeajaga ravimitega. MP toime suhtes tolerantsuse teket täheldatakse ainult siis, kui neid kasutatakse intensiivravi tingimustes pikaajalise (mitme päeva jooksul) pideva manustamise korral.

Mittedepolariseerivatel lihasrelaksantidel on organismis ka teisi farmakoloogilisi toimeid.

Nagu suksametooniumkloriid, on nad võimelised stimuleerima histamiini vabanemist. See toime võib olla seotud kahe peamise mehhanismiga. Esimene, üsna haruldane, on tingitud immunoloogilise reaktsiooni (anafülaktilise) tekkest. Sel juhul seondub antigeen - MP spetsiifiliste immunoglobuliinidega (Ig), tavaliselt IgE-ga, mis on fikseeritud nuumrakkude pinnale, ja stimuleerib endogeensete vasoaktiivsete ainete vabanemist. Komplemendi kaskaad ei ole kaasatud. Lisaks histamiinile kuuluvad endogeensete vasoaktiivsete ainete hulka proteaasid, oksüdatiivsed ensüümid, adenosiin, trüptaas ja hepariin. Selle äärmusliku ilminguna tekib anafülaktiline šokk. Sellisel juhul põhjustavad nende ainete põhjustatud müokardi depressioon, perifeerne vasodilatatsioon, kapillaaride läbilaskvuse järsk suurenemine ja koronaararteri spasm sügavat hüpotensiooni ja isegi südameseiskust. Immunoloogilist reaktsiooni täheldatakse tavaliselt siis, kui patsiendile on lihasrelaksanti varem manustatud ja seetõttu on antikehade tootmine juba stimuleeritud.

Histamiini vabanemine mittedepolariseerivate MP-de manustamisel on peamiselt seotud teise mehhanismiga - ravimi otsese keemilise toimega nuumrakkudele ilma pinna-Ig interaktsioonis osalemata (anafülaktoidne reaktsioon). See ei vaja eelnevat sensibiliseerimist.

Kõigist üldnarkoosi ajal esinevate allergiliste reaktsioonide põhjustest on MP-d esikohal: 70% kõigist anestesioloogias esinevatest allergilistest reaktsioonidest on seotud MP-dega. Prantsusmaal läbi viidud ulatuslik mitmekeskuseline anestesioloogias esinevate raskete allergiliste reaktsioonide analüüs näitas, et eluohtlikud reaktsioonid esinevad sagedusega ligikaudu 1:3500 kuni 1:10 000 anesteesia korral (sagedamini 1:3500), kusjuures pooled neist on põhjustatud immunoloogilistest reaktsioonidest ja pooled keemilistest reaktsioonidest.

Sel juhul täheldati 72% immunoloogilistest reaktsioonidest naistel ja 28% meestel ning 70% neist reaktsioonidest olid seotud MP kasutuselevõtuga. Kõige sagedamini (43% juhtudest) oli immunoloogiliste reaktsioonide põhjuseks suksametooniumkloriid, 37% juhtudest olid seotud vekurooniumbromiidi kasutuselevõtuga, 6,8% atrakuuriumbesülaadi kasutuselevõtuga ja 0,13% pankurooniumbromiidiga.

Peaaegu kõik lihasrelaksandid võivad avaldada suuremat või väiksemat mõju vereringesüsteemile. Hemodünaamilistel häiretel erinevate lihasrelaksantide kasutamisel võivad olla järgmised põhjused:

• ganglioniblokaad - impulsside leviku pärssimine sümpaatilistes ganglionides ja arterioolide vasodilatatsioon koos vererõhu ja südame löögisageduse langusega (tubokurariinkloriid);
• muskariiniretseptori blokaator - vagolüütiline toime koos südame löögisageduse langusega (pankurooniumbromiid, rokurooniumbromiid);
• vagomimeetiline toime - südame löögisageduse tõus ja arütmia (suksametooniumkloriid);
• norepinefriini resünteesi blokeerimine sümpaatilistes sünapsides ja müokardis koos südame löögisageduse suurenemisega (pankurooniumbromiid, vekurooniumbromiid);
• histamiini vabanemist soodustavad ravimid (suksametooniumkloriid, tubokurariinkloriid, mivakuuriumkloriid, atrakuuriumbesülaat).

Farmakokineetika

Kõik kvaternaarsed ammooniumi derivaadid, sealhulgas mittedepolariseerivad lihasrelaksandid, imenduvad seedetraktist halvasti, kuid lihaskoest imenduvad nad üsna hästi. Kiire toime saavutatakse intravenoosse manustamise teel, mis on anestesioloogiapraktikas peamine. Väga harva manustatakse suksametooniumkloriidi intramuskulaarselt või sublingvaalselt. Sellisel juhul pikeneb selle toime algus 3-4 korda võrreldes intravenoosse manustamisega. Lihasrelaksandid peavad süsteemsest vereringest oma toimekohta jõudma rakuväliste ruumide kaudu. See on seotud teatud müoparalüütilise toime arengukiiruse hilinemisega, mis on kvaternaarsete ammooniumi derivaatide teatav piirang erakorralise intubatsiooni korral.

Lihasrelaksandid jaotuvad kiiresti kogu keha organites ja kudedes. Kuna lihasrelaksandid avaldavad oma mõju peamiselt neuromuskulaarsete sünapside piirkonnas, on annuse arvutamisel esmatähtis lihasmass, mitte kogu kehakaal. Seetõttu on üleannustamine sagedamini ohtlik rasvunud patsientidele, samas kui alaannustamine on ohtlikum kõhnadele patsientidele.

Suksametooniumkloriidil on kiireim toime algus (1–1,5 min), mis on seletatav selle madala lipiidide lahustuvusega. Mittedepolariseerivate MP-de seas on rokurooniumbromiidil kiireim toime tekkimise kiirus (1–2 min). See on tingitud ravimi plasmakontsentratsiooni ja postsünaptiliste retseptorite vahelise tasakaalu kiirest saavutamisest, mis tagab NMB kiire arengu.

Organismis hüdrolüüsib suksametooniumkloriidi vereseerumis pseudokoliinesteraasi toimel kiiresti koliiniks ja merevaikhappeks, mis põhjustab selle ravimi äärmiselt lühikest toimeaega (6–8 min). Ainevahetust häirib hüpotermia ja pseudokoliinesteraasi puudulikkus. Sellise puudulikkuse põhjuseks võivad olla pärilikud tegurid: 2%-l patsientidest võib pseudokoliinesteraasi geeni üks kahest alleelist olla patoloogiline, mis pikendab toime kestust 20–30 minutini, ja ühel patsiendil 3000-st on häiritud mõlemad alleelid, mille tagajärjel võib NMB kesta kuni 6–8 tundi. Lisaks võib pseudokoliinesteraasi aktiivsuse vähenemist täheldada maksahaiguste, raseduse, hüpotüreoidismi, neeruhaiguste ja kunstliku vereringe korral. Nendel juhtudel pikeneb ka ravimi toimeaeg.

Mivakuuriumkloriidi, nagu ka suksametooniumkloriidi, metabolismi kiirus sõltub peamiselt plasma koliinesteraasi aktiivsusest. See võimaldab meil eeldada, et lihasrelaksandid ei akumuleeru organismis. Metaboliseerimise tulemusena tekivad kvaternaarne monoester, kvaternaarne alkohol ja dikarboksüülhape. Ainult väike kogus toimeainet eritub muutumatul kujul uriini ja sapiga. Mivakuuriumkloriid koosneb kolmest stereoisomeerist: trans-trans ja cis-trans, mis moodustavad umbes 94% selle tugevusest, ning cis-cis-isomeerist. Mivakuuriumkloriidi kahe peamise isomeeri (trans-trans ja cis-trans) farmakokineetilised omadused on väga kõrge kliirens (53 ja 92 ml/min/kg) ja madal jaotusruumala (0,1 ja 0,3 l/kg), mille tõttu on nende kahe isomeeri poolväärtusaeg umbes 2 minutit. Cis-cis-isomeeril, mille tugevus on väiksem kui 0,1 korda kahe teise isomeeri tugevusest, on madal jaotusruumala (0,3 l/kg) ja madal kliirens (ainult 4,2 ml/min/kg), mistõttu on selle poolväärtusaeg 55 minutit, kuid see reeglina blokeerivaid omadusi ei mõjuta.

Vecuroniumbromiid metaboliseerub suures osas maksas, moodustades aktiivse metaboliidi 5-hüdroksüvekurooniumi. Isegi korduva manustamise korral ei täheldatud ravimi akumuleerumist. Vecuroniumbromiid on keskmise toimeajaga MP.

Atrakuuriumbesülaadi farmakokineetika on ainulaadne tänu selle metabolismi iseärasustele: füsioloogilistes tingimustes (normaalne kehatemperatuur ja pH) organismis biolaguneb atrakuuriumbesülaadi molekul spontaanselt enesehävitusmehhanismi abil ilma ensüümide osaluseta, nii et T1/2 on umbes 20 minutit. Seda ravimi spontaanse biolagundamise mehhanismi nimetatakse Hofmanni eliminatsiooniks. Atrakuuriumbesülaadi keemiline struktuur sisaldab esterrühma, seega umbes 6% ravimist hüdrolüüsib estri abil. Kuna atrakuuriumbesülaadi eliminatsioon on peamiselt organist sõltumatu protsess, erinevad selle farmakokineetilised parameetrid tervetel patsientidel ja maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel vähe. Seega on T1/2 tervetel patsientidel ja terminaalse maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel vastavalt 19,9, 22,3 ja 20,1 minutit.

Tuleb märkida, et atrakuuriumbesülaati tuleks säilitada temperatuuril 2–8 °C, kuna toatemperatuuril vähendab iga säilitamiskuu ravimi toimet Hofmanni eliminatsiooni tõttu 5–10%.

Ühelgi saadud metaboliidil ei ole neuromuskulaarset blokeerivat toimet. Üks neist, laudanosiin, omab aga rottidele ja koertele väga suurte annuste manustamisel krampe tekitavat toimet. Inimestel oli laudanosiini kontsentratsioon isegi mitmekuuliste infusioonide korral 3 korda madalam krampide tekke lävest. Laudanosiini krampe tekitav toime võib olla kliiniliselt oluline liiga suurte annuste kasutamisel või maksapuudulikkusega patsientidel, kuna see metaboliseerub maksas.

Tsisatrakuuriumbesülaat on üks atrakuuriumi kümnest isomeerist (11-cis-11'-cis-isomeer). Seetõttu eritub tsisatrakuuriumbesülaat organismis ka organist sõltumatult Hofmanni meetodil. Farmakokineetilised parameetrid on põhimõtteliselt sarnased atrakuuriumbesülaadi omadega. Kuna see on tugevam lihasrelaksant kui atrakuuriumbesülaat, manustatakse seda väiksemates annustes ja seetõttu toodetakse ka laudanosiini väiksemates kogustes.

Ligikaudu 10% pankurooniumbromiidist ja pipekurooniumbromiidist metaboliseerub maksas. Ühel pankurooniumbromiidi ja pipekurooniumbromiidi metaboliidil (3-hüdroksüpankuroonium ja 3-hüdroksüpipekuroonium) on ligikaudu pool algse ravimi aktiivsusest. See võib olla üks põhjusi nende ravimite kumulatiivsele toimele ja pikaajalisele müoparalüütilisele toimele.

Paljude MP-de eliminatsiooniprotsessid (metabolism ja eritumine) on seotud maksa ja neerude funktsionaalse seisundiga. Raske maksakahjustus võib aeglustada selliste ravimite nagu vekurooniumbromiid ja rokurooniumbromiid eritumist, suurendades nende poolväärtusaega (T1/2). Neerud on pankurooniumbromiidi ja pipekurooniumbromiidi peamine eritumistee. Suksametooniumkloriidi kasutamisel tuleks arvestada ka olemasolevate maksa- ja neeruhaigustega. Nende haiguste korral on valikravimiteks atrakuuriumbesülaat ja tsisatrakuuriumbesülaat, kuna neile on iseloomulik organist sõltumatu eritumine.

Vastunäidustused ja hoiatused

MP kasutamisel anesteesia ajal kunstliku ventilatsiooni korral ei ole absoluutseid vastunäidustusi, välja arvatud teadaolev ülitundlikkus ravimite suhtes. Suksametooniumkloriidi kasutamisel on täheldatud suhtelisi vastunäidustusi. Keelatud on:

• silmavigastustega patsiendid;
• haiguste korral, mis põhjustavad koljusisese rõhu suurenemist;
• plasma koliinesteraasi puudulikkuse korral;
• raskete põletuste korral;
• traumaatilise parapleegia või seljaaju vigastuse korral;
• pahaloomulise hüpertermia riskiga seotud seisundite korral (kaasasündinud ja düstroofiline müotoonia, Duchenne'i lihasdüstroofia);
• patsiendid, kellel on kõrge kaaliumisisaldus plasmas ja südame rütmihäirete ning südameseiskuse risk;
• lapsed.

NMB omadusi võivad mõjutada paljud tegurid. Lisaks võib paljude haiguste, eriti närvisüsteemi ja lihaste haiguste korral MP manustamise reaktsioon samuti oluliselt muutuda.

MP kasutamisel lastel on teatud erinevused, mis on seotud nii laste neuromuskulaarse sünapsi arenguomadustega esimestel elukuudel kui ka MP farmakokineetikaga (suurenenud jaotusruumala ja aeglasem ravimi eliminatsioon).

Raseduse ajal tuleb suksametooniumkloriidi kasutada ettevaatusega, kuna ravimi korduv manustamine ja atüüpilise pseudokoliinesteraasi võimalik esinemine looteplasmas võivad põhjustada LUT-i rasket supressiooni.

Suksametooniumkloriidi kasutamine eakatel patsientidel ei erine oluliselt teistest täiskasvanute vanuserühmadest.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Talutavus ja kõrvaltoimed

Üldiselt sõltub MP talutavus ravimi sellistest omadustest nagu kardiovaskulaarsete mõjude olemasolu, histamiini vabastamise või anafülaksia tekkimise võime, akumuleerumisvõime ja blokaadi katkestamise võimalus.

Histamiini vabanemine ja anafülaksia. Hinnanguliselt puutub keskmine anestesioloog tõsise histamiinireaktsiooniga kokku üks kord aastas, kuid vähem tõsiseid keemiliselt vahendatud histamiini vabanemise reaktsioone esineb väga sageli.

Reeglina piirdub reaktsioon histamiini vabanemisele pärast MP manustamist nahareaktsiooniga, kuigi need ilmingud võivad olla palju raskemad. Tavaliselt avalduvad need reaktsioonid näo ja rindkere naha punetusena, harvemini urtikaariana. Sellised tõsised tüsistused nagu raske arteriaalse hüpotensiooni teke, larüngo- ja bronhospasmi teke, tekivad harva. Kõige sagedamini kirjeldatakse neid suksametooniumkloriidi ja tubokurariinkloriidi kasutamisel.

Histamiiniefekti esinemissageduse järgi saab neuromuskulaarsed blokaatorid järjestada järgmises järjekorras: suksametooniumkloriid > tubokuriinikloriid > mivakuuriumkloriid > atrakuuriumbesülaat. Järgmisena tulevad vekurooniumbromiid, pankurooniumbromiid, pipekurooniumbromiid, tsisatrakuuriumbesülaat ja rokurooniumbromiid, millel on ligikaudu võrdne histamiini vabastamise võime. Tuleb lisada, et see puudutab peamiselt anafülaktoidseid reaktsioone. Mis puutub tõelistesse anafülaktilistesse reaktsioonidesse, siis neid registreeritakse üsna harva ning kõige ohtlikumad on suksametooniumkloriid ja vekurooniumbromiid.

Anestesioloogi jaoks on ehk kõige olulisem küsimus, kuidas MP kasutamisel histamiini toimet vältida või vähendada. Allergilise anamneesiga patsientidel tuleks kasutada lihasrelaksante, mis ei põhjusta histamiini olulist vabanemist (vekurooniumbromiid, rokurooniumbromiid, tsisatrakuuriumbesülaat, pankurooniumbromiid ja pipekurooniumbromiid). Histamiini toime vältimiseks on soovitatavad järgmised meetmed:

• H1- ja H2-antagonistide lisamine premedikatsiooni ja vajadusel kortikosteroidid;
• MP sisseviimine tsentraalsesse veeni, kui see on võimalik;
• ravimite aeglane manustamine;
• ravimite lahjendamine;
• süsteemi loputamine isotoonilise lahusega pärast iga MP manustamist;
• vältides MP segamist ühes süstlas teiste farmakoloogiliste ravimitega.

Nende lihtsate tehnikate kasutamine mis tahes anesteesia korral võib kliinikus histamiinireaktsioonide esinemissagedust dramaatiliselt vähendada isegi patsientidel, kellel on anamneesis allergia.

Suksametooniumkloriidi väga haruldane, ettearvamatu ja eluohtlik tüsistus on pahaloomuline hüpertermia. See on lastel peaaegu 7 korda sagedasem kui täiskasvanutel. Sündroomi iseloomustab kehatemperatuuri kiire tõus, hapnikutarbimise ja süsinikdioksiidi tootmise märkimisväärne suurenemine. Pahaloomulise hüpertermia tekke korral on soovitatav keha kiiresti jahutada, sisse hingata 100% hapnikku ja kontrollida atsidoosi. Dantroleeni kasutamine on pahaloomulise hüpertermia sündroomi ravis määrava tähtsusega. Ravim blokeerib kaltsiumiioonide vabanemist sarkoplasmaatilisest retiikulumist, vähendab lihastoonust ja soojuse tootmist. Välismaal on viimase kahe aastakümne jooksul täheldatud pahaloomulise hüpertermia tekkega seotud surmaga lõppevate tulemuste sageduse olulist vähenemist, mis on seotud dantroleeni kasutamisega.

Lisaks allergilistele ja hüpertermilistele reaktsioonidele on suksametooniumkloriidil mitmeid teisi kõrvaltoimeid, mis piiravad selle kasutamist. Nendeks on lihasvalu, hüperkaleemia, silmasisese rõhu tõus, koljusisese rõhu tõus ja kardiovaskulaarsed toimed. Sellega seoses tuuakse välja selle kasutamise vastunäidustused.

MP kasutamise ohutust anesteesia ajal saab suures osas tagada NMP jälgimisega.

Interaktsioon

MP-sid kasutatakse alati erinevates kombinatsioonides teiste farmakoloogiliste ainetega ja neid ei kasutata kunagi puhtal kujul, kuna need on üldanesteesia ainus komponent - müopleegia.

Soodsad kombinatsioonid

Kõik inhaleeritavad anesteetikumid võimendavad mingil määral nii depolariseerivate kui ka mittedepolariseerivate ainete põhjustatud NMB astet. See efekt on kõige vähem väljendunud dinitrogenoksiidi puhul. Halotaan pikendab blokaadi 20% võrra ning enfluraan ja isofluraan 30% võrra. Sellega seoses on inhaleeritavate anesteetikumide kasutamisel anesteesia komponendina vaja vastavalt vähendada MP annust nii trahhea intubatsiooni ajal (kui inhaleeritavat anesteetikumi kasutati induktsiooniks) kui ka säilitusbooluste manustamisel või pideva MP infusiooni kiiruse arvutamisel. Inhaleeritavate anesteetikumide kasutamisel vähendatakse MP annuseid tavaliselt 20–40%.

Arvatakse, et ketamiini kasutamine anesteesias võimendab ka mittedepolariseerivate MP-de toimet.

Seega võimaldavad sellised kombinatsioonid vähendada kasutatavate MP-de annuseid ja sellest tulenevalt vähendada võimalike kõrvaltoimete riski ning nende vahendite tarbimist.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Erilist tähelepanu vajavad kombinatsioonid

Mittedepolariseeriva MP kasutamisel kasutatakse dekurarisatsiooniks koliinesteraasi inhibiitoreid (neostigmiinmetüülsulfaat), kuid need pikendavad oluliselt depolariseeriva blokaadi esimest faasi. Seetõttu on nende kasutamine õigustatud ainult depolariseeriva blokaadi teises faasis. Tuleb märkida, et seda soovitatakse erandjuhtudel rekurarisatsiooni ohu tõttu. Rekurarisatsioon on skeletilihaste korduv halvatus, MP jääkmõju süvenemine ebasoodsate tegurite mõjul pärast piisava spontaanse hingamise ja skeletilihaste toonuse taastumist. Rekurarisatsiooni kõige levinum põhjus on antikolinesteraasi ainete kasutamine.

Tuleb märkida, et neostigmiinmetüülsulfaadi kasutamisel dekurariseerimiseks võib lisaks rekurarisatsiooni tekkimise riskile täheldada ka mitmeid tõsiseid kõrvaltoimeid, näiteks:

• bradükardia;
• suurenenud sekretsioon;
• Silelihaste stimuleerimine:
  • soole peristaltika;
  • bronhospasm;
• iiveldus ja oksendamine;
• tsentraalsed efektid.

Paljud antibiootikumid võivad MP kasutamisel häirida NMP mehhanismi ja potentseerida NMB-d. Kõige tugevamat mõju avaldab polümüksiin, mis blokeerib atsetüülkoliini retseptorite ioonkanaleid. Aminoglükosiidid vähendavad postsünaptilise membraani tundlikkust ACh suhtes. Tobramütsiinil võib olla otsene mõju lihastele. Sarnase toimega on ka sellistel antibiootikumidel nagu linkomütsiin ja klindamütsiin. Sellega seoses on vaja vältida ülaltoodud antibiootikumide väljakirjutamist vahetult enne operatsiooni või selle ajal, kasutades nende asemel teisi selle rühma ravimeid.

Tuleb arvestada, et NMB toimet võimendavad järgmised ravimid:

• antiarütmikumid (kaltsiumi antagonistid, kinidiin, prokaiinamiid, propranolool, lidokaiin);
• kardiovaskulaarsed ained (nitroglütseriin - mõjutab ainult pankurooniumbromiidi toimet);
• diureetikumid (furosemiid ja võimalik, et ka tiasiiddiureetikumid ja mannitool);
• lokaalanesteetikumid;
• magneesiumsulfaat ja liitiumkarbonaat.

Vastupidi, krambivastaste ravimite fenütiooni või karbamasepiini pikaajalise kasutamise korral nõrgeneb mittedepolariseerivate MP-de toime.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Soovimatud kombinatsioonid

Kuna lihasrelaksandid on nõrgad happed, võivad nende ja aluseliste lahuste segamisel tekkida keemilised interaktsioonid. Sellised interaktsioonid tekivad lihasrelaksandi ja uinutinaatriumtiopentaali süstimisel sama süstlaga, mis sageli põhjustab vereringe rasket depressiooni.

Seetõttu ei tohiks lihasrelaksante segada teiste ravimitega, välja arvatud soovitatud lahustitega. Lisaks tuleks nõela või kanüüli enne ja pärast lihasrelaksandi manustamist neutraalsete lahustega loputada.