Adrenostimulandid ja adrenergilised agonistid

Kõik adrenostilaatorid on struktuurselt sarnased loodusliku adrenaliiniga. Mõned neist võivad olla väljendunud positiivsed inotroopsest omadused (kardiotooniline), muud - või domineerivalt vasokonstriktoriga vasokonstriktiivsele toimele (Fenülefriini norepinefriini, metoksamiinile ja efedriini) ja ühendatud nimetatakse vasopressorid.

[1]

Adrenostimuleerijad ja adrenomimeetikumid: ravi koht

Anesteesia ja intensiivravi praktikas on domineeriv kardiotoonilise ja vasopressori sisestamise meetod IV. Lisaks võib adrenomimeetikume manustada booluse ja infusioonina. Kliinilises anesteesioloogias kasutatakse valdavalt positiivsete inotroopsete ja kronotroopsete toimetega adrenomimeetikume peamiselt järgmiste sündroomide korral:

• vasaku või parema vatsakese (LV või RV) puudulikkus (epinefriin, dopamiin, dobutamiin, isoproterenool) põhjustatud väike SV sündroom;
• hüpotensiivne sündroom (fenüülefriin, norepinefriin, metoksamiin);
• juhuslike häirete (isoproterenool, epinefriin, dobutamiin) bradükardia;
• bronhospastilise sündroomi (epinefriin, efedriin, isoproterenool);
• anafülaktiline reaktsioon koos hemodünaamiliste häiretega (epinefriin);
• Tingimused, millega kaasneb diureesi vähenemine (dopamiin, dopexamine, fenooldopa).

Vasopressorite kasutamise kliinilised seisundid on järgmised:

• vähenenud OPS, mis on põhjustatud vasodilataatorite või endotokseemia üleannustamisest (endotoksiline šokk);
• fosfodiesteraasi inhibiitorite kasutamine vajaliku perfusioonirõhu säilitamiseks;
• arteriaalse hüpotensiooni taustal südamepuudulikkuse ravi;
• anafülaktiline šokk;
• intrakardiaalne šunt paremalt vasakule;
• hemodünaamika häire korrektsioon hüpovoleemiaga;
• vajaliku perfusioonirõhu säilitamine müokardiaalse düsfunktsiooniga patsientide ravis, mis on inotroopse ja mahumaterjaliga ravile vastupidav.

On olemas palju protokolle, mis reguleerivad kardiotoonsete või vasopressorite kasutamist teatud kliinilises olukorras.

Ülaltoodud on kõige tavalisemad näited selle klassi ravimite kasutamiseks, kuid tuleb rõhutada, et igal ravimil on ka oma individuaalsed näidustused. Nii on epinefriin valitud ägeda südame seiskamise korral - narkootikumid manustatakse intrakardiaalselt lisaks intravenoossele infusioonile. Anafülaktilise šoki korral vajalik epinefriin, kõri allergiline ödeem, bronhiaalastma ägedate haigusseisundite leevendamine, uimastite kasutamisel tekkivad allergilised reaktsioonid. Kuid ikkagi on selle kasutamise peamiseks näitajaks äge südamepuudulikkus. Adrenomimeetikumid ühe astmega või mõne teise toimega kõikide adrenergiliste retseptorite korral. Epinefriini kasutatakse sageli pärast infarktsioonspektromeetriaga tehtavaid kardioperatiivseid operatsioone, et parandada reperfusiooni ja isheemiajärgset sündroomi põhjustatud müokardi disfunktsiooni. Väikese OPS-i taustal on soovitav kasutada adrenomimeetikume väikese CB-sündroomi korral. Epinefriin on ravimi valikuvõimalus raskekujulise LV-de puudulikkuse ravis. Tuleb rõhutada, et sellistel juhtudel on vaja kasutada annuseid, mõnikord mitu korda üle 100 ng / kg / min. Sellises kliinilises olukorras, et vähendada epinefriini ülemäärast vasopressoriefekti, tuleb seda kombineerida vasodilataatoritega (nt nitroglütseriiniga 25-100 ng / kg / min). Annusena 10-40 ng / kg / min annab epinefriin sama hemodünaamilise toime nagu dopamiin annuses 2,5-5 μg / kg / min, kuid põhjustab väiksemat tahhükardiat. Arütmia, tahhükardia ja südamelihase isheemia - ilmnedes suurtes annustes, epinefriini võib kombineerida beetablokaatorid (nt esmolooli annuses 20-50 mg).

Dopamiin on valitud ravim, kui on vajalik inotroopse ja vasokonstriktori toimemehhanismi kombinatsioon. Suurte ravimiannuste kasutamisel on dopamiini üheks oluliseks negatiivseks kõrvaltoimeks tahhükardia, tahhüarütmia ja müokardi hapnikutarbe suurenemine. Väga sageli kasutatakse dopamiini koos vasodilataatoritega (naatriumnitroprussiid või nitroglütseriin), eriti ravimite kasutamisel suurtes annustes. Dopamiin on valitud ravim, kui see on kombineeritud LV-i puudulikkusega ja diureesi vähenemisega.

Dobutamiini kasutatakse monoteraapiana või kombinatsioonis nitroglütseriiniga pulmonaalse hüpertensiooniga, sest dobutamiin annuses kuni 5 μg / kg / min vähendab kopsu vaskulaarset resistentsust. Seda dobutamiini omadust kasutatakse, et vähendada eesnääre manustamist parema vatsakese puudulikkuse korral.

Isoproterenool on valitud ravim müokardiaalse düsfunktsiooni raviks bradükardiaga ja kõrge vaskulaarse resistentsusega. Lisaks sellele tuleb seda ravimit kasutada madala CB-i sündroomi ravil obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel, eriti bronhiaalastma põdevatel patsientidel. Isoproterenooli negatiivne kvaliteet on tema võime vähendada koronaarset verevoolu, seetõttu peaks IHDga patsientidel olema piiratud ravimite kasutamine. Isoproterenooli kasutatakse pulmonaalse hüpertensioonina, kuna see on üks väheseid tsirkuleerivaid veresoonte vasodilatatsiooni põhjustavaid aineid. Samas kontekstis kasutatakse seda laialdaselt pulmonaalse hüpertensiooniga seotud RV puudulikkuse ravis. Isoproterenooli suurendab automatism ja juhtivuse südamelihas, mistõttu kasutatakse bradüarütmiad, sinus, AV blokaad. Võttes positiivne kronotroopsete ja bathmotropic isoproterenoolile koos võime laiendada veresooni Kopsuvereringe on teinud valiku narkootikumide taastada rütm ja luua kõige soodsamaid tingimusi toimimist kõhunäärme pärast südame siirdamist.

Dopeksamiinil on võrreldes dopamiini ja dobutamiiniga vähem inotroopseid omadusi. Seevastu on dopex-min diureetilistest omadustest rohkem väljendunud, seetõttu kasutatakse seda tihtipeale diureesi stimuleerimiseks septilise šokina. Lisaks sellele kasutatakse dopeksamiini endoteksemia vähendamiseks sellises olukorras.

Fenüülefriin on kõige sagedamini kasutatav vasopressor. Kandke see kollapsi ja hüpotensiooni korral, mis on seotud veresoonte toonuse vähenemisega. Lisaks kombineerituna kardiotooniga, kasutatakse seda madala CB-i sündroomi ravis, et tagada vajalik perfusioonirõhk. Samal eesmärgil kasutatakse seda anafülaktilise šoki juhtudel koos epinefriini ja lahtiste koormustega. Iseloomustab kiire toime algus (1-2 min), toime kestus pärast booli - 5 min, ravi algab tavaliselt annuses 50-100 mikrogrammi ning seejärel viidi infusiooni ravimi annuses 0,1-0,5 mg / kg / min . Anafülaktiliste ja septiliste šokkidega vastab fenüülefriini doos veresoonte puudulikkuse korrigeerimiseks 1,5-3 μg / kg / min.

Norepinefriini lisaks olukordades, millega kaasneb tegelik hüpotensioon, manustati patsientidele müokardi düsfunktsiooni, mis ei allu inotroopsest ravi ja ruumala et hoida soovitud perfusioonirõhus. Norepinefriini kasutatakse laialdaselt säilitada vererõhku kasutamisel fosfodiesteraaside korrigeerimiseks müokardi düsfunktsiooni tõttu pankrease puudulikkus. Lisaks kasutatakse adrenomimeetikume anafülaktoidsetes reaktsioonides, kui süsteemis on resistentsus järsult vähenenud. Kõigi vasopressorid norepinefriini hakkab toimima kiiremini - täheldatud efektist 30 sekundi pärast, toime kestus pärast booli - 2 min, ravi tavaliselt algab PS infusiooniga annuses 0,05-0,15 mg / kg / min.

Efedriini saab kasutada kliinilistes olukordades, kui obstruktiivsete kopsuhaigustega patsientidel esineb süsteemse resistentsuse vähenemine, kuna stimuleerides beeta2 retseptoreid põhjustab efedriin bronhodilatsiooni. Lisaks kasutatakse anesteesiastmes efedriini vererõhu suurendamiseks, eriti seljaanesteesia korral. Laialdane efedriini kasutamine, mida leitakse myastenia gravis'is, narkolepsia, ravimite mürgituse ja unerohi. Ravimite mõju täheldatakse pärast 1 minuti möödumist ja kestab 5 ... 10 minuti pärast boolussüstina. Ravi alustatakse tavaliselt 2,5-5 mg annusega.

Metoksamiini kasutatakse olukordades, kus on vajalik hüpotensiooni kiire kõrvaldamine, kuna see on väga tugev vasokonstriktor. Seda iseloomustab kiire toime (1-2 minutit), toime kestus pärast boolus manustamist on 5-8 minutit, ravi alustatakse tavaliselt annusega 0,2-0,5 mg.

Alfa-retseptorite hüperstimulatsioon veresoontes võib põhjustada rasket hüpertensiooni, mille vastu võib tekkida hemorraagiline ajuhaljuvus. Eriti ohtlik on tahhükardia ja hüpertensiooni kombinatsioon, mis võib esile kutsuda stenokardiat rünnakuid IHD-ga patsientidel ja müokardi düspnoe ja kopsuödeemi vähenenud funktsionaalreservidega patsientidel.

Põlevad alfa-retseptorid, adrenomimeetikumid suurendavad silmasisest rõhku, seega ei saa neid kasutada glaukoomi jaoks.

Alfa-stimuleeriva toimega ravimite suurte annuste kasutamine pika aja jooksul, samuti nende ravimite väikesed annused perifeersete veresoonte haigustega patsientidel võivad põhjustada vasokonstriktsiooni ja perifeerset vereringet. Liigse vasokonstriktsiooni esimene ilming võib olla piloertektsioon ("goosebumps").

Adrenomimeetikumide kasutamisel inhibeerib beeta2 retseptorite stimulatsioon insuliini vabanemist pankrease rakkudest, mis võib põhjustada hüperglükeemiat. Alfa retseptorite stimuleerimisel võib kaasneda põie sulgurliha toonuse suurenemine ja uriini viivitus.

Adrenomimeetikumide ekstravaskulaarne manustamine võib põhjustada nekroosi ja naha kipitust.

[2], [3]

Toimemehhanism ja farmakoloogilised toimed

Alusel toimemehhanism enamus farmakoloogilise toimega selle rühma ravimite on, nagu nimigi ütleb, erinevaid stimuleerimine adrenergiliste retseptorite suhtes. Positiivne inotroopsest ravimi mõju toimel beeta-adrenergiliste retseptorite südame vasokonstriktsiooni on tingitud stimulatsioon alfa 1-adrenergiliste veresoonkonna ja vasodilatatsiooni põhjustab aktiveerimist nii alfa2- ja p2-adrenergiliste retseptorite suhtes. Mõned adrenostimulyatorov selle grupiga (dopamiin ja dopeksamiin) lisaks stimuleerida adrenergiliste ja dopamiini retseptorite põhjustades rohkem vasodilatatsiooni ja väikest kasvu südamelihase kontraktiilsusega. Uus ravimi fenooldopaam on DA1 retseptorite selektiivne stimulaator. Sellel on võimas selektiivne toime neerude veresoontele, mis suurendab arvutite arvu. Fenolopal on väga nõrk positiivne inotroopne toime koos vasodilatatsiooniga.

Adrenomimeetikumid mõjutavad selgelt siseorganite silelihaseid. Stimuleeriva Beeta2-adrenoretseptorite bronhide nad lõõgastavad bronhide silelihaste ja kõrvaldada bronhospasmi. Toonus ja motoorika seedetraktis, emakas mõjul agonistide vähendatud (tänu ergastava alfa- ja beeta-adrenoretseptorite suhtes) toonides sulgurlihaste (stimuleerimine alfaadrenergilist). Agonistide avaldada soodsat mõju NRM, eriti võttes lihasväsimuse, mida seostatakse suurenenud eritis presünaptilises terminalide Mineral, samuti otsest agonistide toime lihastele.

Adrenomimeetikumid avaldavad ainevahetusele üsna märkimisväärset mõju. Agonistid stimuleerivad glükogenolüüs (hüperglükeemia tekkimisel piimhape ja kaaliumiooni sisu tõusu veres) ja lipolüüsi (suurenemine plasmas vabad rasvhapped). Glikogenoliticheskoe agonistide tegevuse tõttu ilmselt koos stimulatoorefekti beta2-retseptorite lihasrakkude, maksa- ja aktiveerides membraani ensüümi adenülaattsüklaasi. Viimane põhjustab cAMP-i akumulatsiooni, mis katalüüsib glükogeeni üleminekut glükoos-1-fosfaadile. Seda adrenomimeetikumide, eriti epinefriini, omadust kasutatakse hüpoglükeemilise kooma raviks või insuliini üleannustamiseks.

Kui avatud agonistide kesknärvisüsteemi erutus ülekaalus efektid - võib tekkida ärevus, värinad, stimulatsiooni oksendamine keskusest jne Üldiselt agonistide stimuleerida ainevahetust, suurendades hapniku tarbimise ..

Adrenostimulantide toime raskus määratakse järgmiste teguritega:

• ravimite kontsentratsioon plasmas;
• retseptori tundlikkus ja selle võimet seonduda agonistiga;
• tingimused kaltsiumiioonide transportimiseks rakku.

Eriti oluline on ühe või teise ravimi afiinsus teatud tüüpi retseptori suhtes. Viimane, lõppkokkuvõttes ravimite mõju tõttu.

Paljude adrenostimulantide mõju raskus ja olemus sõltuvad suuresti kasutatavast annusest, adrenergiliste retseptorite tundlikkus erinevate ravimite suhtes ei ole sama.

Näiteks väikestes annustes (30-60 ng / kg / min) epinefriini toimib peamiselt beeta retseptorite suurtes annustes (90 ng / kg / min ja rohkem), domineerib alfa stimulatsiooni. Doosis 10-40 ng / kg / min epinefriini annab sama hemodünaamiline toime nagu dopamiin doosis 2,5-5 mg / kg / min, põhjustades samas väiksemat tahhükardiat. Suurte annuste puhul (60-240 ng / kg / min) agonistid võivad põhjustada arütmia, tahhükardia, suurenenud müokardi hapnikuvajadust, ja selle tagajärjel südamelihase isheemia.

Dopamiin, aga ka epinefriin, on kardiotoonne. Tuleb märkida, et alfa-retseptorite toimel on dopamiin umbes poole sama suur kui epinefriin, kuid inotroopse toime mõjud on võrreldavad. Väikestes annustes (2,5 ug / kg / min) dopamiini soodsalt stimuleerib dopamiini retseptoritele ning annuses 5 mcg / kg / min aktiveerib beta1 ja alfa-retseptorite ülekaalus samas kui positiivset inotroopset toimet. Annuses 7,5 μg / kg / min ja kõrgem on domineeriv alfa stimulatsioon, millega kaasneb vasokonstriktsioon. Suurtes annustes (üle 10-5 μg / kg / min) põhjustab dopamiini suhteliselt tugev tahhükardia, mis piirab selle kasutamist, eriti IHD-ga patsientidel. On kindlaks tehtud, et dopamiin on enam väljendunud tahhükardia võrreldes epinefriini doosides, mis viivad sama inotroopset toimet.

Dobutamine, erinevalt idopamiini epinefriinist, viitab anodeerijatele. Doosis 5 mcg / kg / min on peamiselt inotroopsest ja vasodileerivaid efekti, stimuleerides beta1 ja p2-adrenergiliste retseptorite ja peaaegu mingit mõju a-adrenergiliste retseptorite suhtes. Doosis üle 5-7 mikrogrammi / kg / min PS hakkab avaldama mõju a-retseptorite ja seega suurendab südame järelkoormust. Inotroopse toime tõttu ei ole dobutamiin madalam kui epinefriin ja see ületab dopamiini. Peamine eelis dobutamiinile seoses dopamiini ja adrenaliini, et dobutamiinile vähemal määral suurendab müokardi hapnikutarbimist ja suurendab hapniku transporti südamelihases. See on eriti oluline, kui seda kasutatakse IHD-ga patsientidel.

Positiivse inotroopse toime tugevuse tõttu tuleb isoproterenool kõigepealt panna. Inotroopse toime saavutamiseks kasutatakse isoproterenooli annuses 25-50 ng / kg / min. Suurtes annustes on ravimil tugev positiivne kronotroopne toime ja tänu sellele mõjutab südame tootlikkust veelgi.

Dopeksamiin, sünteetiline katehhoolamiin, on strukturaalselt sarnane dopamiinile ja dobutamiinile. Nimetatud ravimite struktuuriline sarnasus peegeldub selle farmakoloogilistes omadustes - see on nagu dopamiini ja dobutamiini toimete kombinatsioon. Võrreldes dopamiini ja dobutamiiniga on dopeksamiinil vähem märgatavaid inotroopseid omadusi. Dopeksamiini optimaalsed annused, mille kliinilised efektid on maksimaalselt ekspresseeritud, on vahemikus 1-4 μg / kg / min.

Agonistide, Toimespektri millest on beeta-stimuleeriva toime võib lühendada atrioventrikulaarne (AV) juhtivuse ning seeläbi soodustada tahhüarütmiale. Adrenomimeetikumid, millel on ülekaalukas toime alfa-adrenergilistele retseptoritele, on võimelised suurendama veresoonte toonust ja neid saab kasutada vasopressoritena.

Farmakokineetika

Adrenomimeetikumide biosaadavus sõltub suuresti manustamisviisist. Pärast allaneelamist ei ole ravimid tõhusad, kuna need ei ole tõhusad. Nad puutuvad kiiresti kokku seedetrakti limaskesta konjugatsiooniga ja oksüdatsiooniga. Ravimite n / k ja / m manustamine imendub täielikult, kuid nende imendumise kiirus määratakse vasokonstriktiivse toime olemasolul või puudumisel, mis seda protsessi viivitab. Süsteemse verevoolu sattumisel seonduvad adrenomimeetikumid nõrgalt (10-25%) vereplasma a1-happe glükoproteiinidega. Terapeutilistel annustel ei ületa adrenomimeetikumid BBB-d praktiliselt ega keskne toime.

Vereringes, kõige agonistide metaboliseeruvad spetsiifilised MAO aktiivsuse ja kateholortometiltransferazy (COMT), mis on varieeruvates kogustes maks, neerud, kopsud ja vereplasma. Erandiks on isoproterenool, mis ei ole substraat MAO-le. Mõned ravimid on konjugeeritud väävel- ja glükuroonhapetega (dopamiin, dopexamine, dobutamiin). COMT ja MAO aktiivsus adrenomimeetikumide suhtes määrab selle rühma ravimite toime lühikese kestuse mis tahes manustamisviisis. Adrenomimeetikumide metaboliidid ei oma farmakoloogilist toimet, välja arvatud epinefriini metaboliidid. Selle metaboliidid on beeta-adrenolüütilise aktiivsusega, mis võib-olla selgitab tülsfülaksise kiiret arengut epinefriinile. Suhteliselt hiljuti välja kujunenud teine tahhüfülaksia mehhanism on beeta-arestiini proteiini toime blokeerimine. Selle protsessi käivitub adrenomimeetikumide sidumine vastavate retseptoritega. Adrenomimeetikumid ilmnevad ainult väikestes kogustes uriiniga muutumatul kujul.

Tolerants ja kõrvaltoimed

Adrenomimeetikumide kõrvaltoimete spekter on tingitud nende adrenergiliste retseptorite ülemäärasest stimulatsioonist.

Agonistide ei tohi määrata raske hüpertensioon (nt in feokromotsütoomi), ateroskleroosi, tahhüarütmiaid, türeotoksikoos. Valdavalt vasokonstriktiivse toimega adrenomimeetikume ei tohi kasutada, kui:

• LV puudulikkus kõrge süsteemse veresoontetakistuse taustal;
• Eesnääre puudulikkus kopsureostuse suurenemise taustal;
• neeru hüperfusioon.

MAO inhibiitoritega ravimisel tuleb adrenomimeetikumide annust vähendada mõnevõrra või mitte. Neid ravimeid ei soovitata kombineerida mõningate tavaliste anesteetikumidega (halotane, tsüklopropaan). Hüpovoleemilise šoki esialgse ravina ei saa te kasutada adrenomimeetikume. Kui seda kasutada, siis ainult väikestes annustes intensiivse volemisteraapia taustal. Üks vastunäidustused on juuresolekul takistusi vatsakeste lisamisel või tühjendamise: südame tamponaadi, konstriktiivsele perikardiit, hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia, aordistenoosi.

Koostoimimine

Halogeenitud inhaleeritavad anesteetikumid suurendavad müokardi tundlikkust katehhoolamiinide suhtes, mis võib põhjustada eluohtlikke südame rütmihäireid.

Tritsüklilised antidepressandid suurendavad dobutamiini, epinefriini ja norepinefriini hüpertensiivset toimet, vähendavad dopamiini ja efedriini hüpertensiivset toimet; fenüülefriini toime võib nii intensiivistada kui nõrgendada.

MAO inhibiitorid korrutavad dopamiini, epinefriini, norepinefriini ja efedriini toimet, nii et nende samaaegset kasutamist tuleks vältida.

Adrenomimeetikumide kasutamine sünnitusabias oksütatsiini kasutamise taustal võib põhjustada raskeid hüpertensioone.

Bretiil ja guanetidiin võimendavad dobutamiini, epinefriini, norepinefriini toimet ja võivad põhjustada südame rütmihäireid või hüpertensiooni.

Suurenenud joobeseisundi tõttu on oht adrenomimeetikume (eriti epinefriini) kombineerida SG-ga.

Hüpoglükeemiliste ainetega ei ole adrenomimeetikume kasutatav, kuna selle mõju on nõrgem.