Adrenostimulandid ja adrenomimeetikumid

Kõigil adrenostimulantidel on struktuuriline sarnasus loodusliku adrenaliiniga. Mõnel neist võivad olla väljendunud positiivsed inotroopsed omadused (kardiotoonilised), teistel - vasokonstriktoorne või valdavalt vasokonstriktoorne toime (fenüülefriin, norepinefriin, metoksamiin ja efedriin) ning neid ühendatakse nimetuse vasopressorid all.

[ 1 ]

Adrenergilised stimulandid ja adrenomimeetikumid: koht ravis

Anestesioloogia ja intensiivravi praktikas on kardiotoonikute ja vasopressorite manustamise domineeriv meetod intravenoosne manustamine. Lisaks saab adrenomimeetikume manustada boolusannusena ja kasutada infusioonina. Kliinilises anestesioloogias kasutatakse valdavalt positiivse inotroopse ja kronotroopse toimega adrenomimeetikume peamiselt järgmiste sündroomide korral:

• vasaku või parema vatsakese (LV või RV) puudulikkusest põhjustatud madala CO-sündroom (adrenaliin, dopamiin, dobutamiin, isoproterenool);
• hüpotensiivne sündroom (fenüülefriin, norepinefriin, metoksamiin);
• bradükardia koos juhtivushäiretega (isoproterenool, epinefriin, dobutamiin);
• bronhospastiline sündroom (adrenaliin, efedriin, isoproterenool);
• anafülaktoidne reaktsioon, millega kaasnevad hemodünaamilised häired (adrenaliin);
• seisundid, millega kaasneb diurees (dopamiin, dopeksamiin, fenoldopaam).

Kliinilised olukorrad, kus vasopressoreid tuleks kasutada, hõlmavad järgmist:

• vasodilataatorite üledoosi või endotokseemia (endotoksiline šokk) põhjustatud TPS-i vähenemine;
• fosfodiesteraasi inhibiitorite kasutamine vajaliku perfusioonirõhu säilitamiseks;
• Arteriaalse hüpotensiooniga seotud parema vatsakese puudulikkuse ravi;
• anafülaktiline šokk;
• intrakardiaalne paremalt vasakule šunt;
• hemodünaamika erakorraline korrigeerimine hüpovoleemia taustal;
• Vajaliku perfusioonirõhu säilitamine müokardi düsfunktsiooniga patsientide ravis, mis ei allu inotroopsele ja volüümravile.

Kardiotooniliste või vasopressorite kasutamist antud kliinilises olukorras reguleerivad paljud protokollid.

Selle klassi ravimite kasutamise kõige levinumad näidustused on loetletud eespool, kuid tuleb rõhutada, et igal ravimil on oma individuaalsed näidustused. Seega on epinefriin valikravim ägeda südameseiskuse korral - sel juhul manustatakse ravimit lisaks intravenoossele infusioonile ka intrakardiaalselt. Epinefriin on asendamatu anafülaktilise šoki, kõri allergilise turse, bronhiaalastma ägedate hoogude leevendamise ja ravimite võtmisel tekkivate allergiliste reaktsioonide korral. Kuid selle peamine näidustus on siiski äge südamepuudulikkus. Adrenergilised agonistid toimivad kõikidele adrenergilistele retseptoritele erineval määral. Epinefriini kasutatakse sageli pärast südameoperatsiooni koos kunstliku hingamisega (CPB), et korrigeerida reperfusiooni ja postisheemilise sündroomi põhjustatud müokardi düsfunktsiooni. Adrenergilisi agoniste on soovitatav kasutada madala südame väljundmahu sündroomi korral madala kopsuresistentsuse taustal. Epinefriin on valikravim raske LV-puudulikkuse ravis. Tuleb rõhutada, et nendel juhtudel on vaja kasutada annuseid, mis mõnikord mitu korda ületavad 100 ng/kg/min. Sellises kliinilises olukorras tuleks epinefriini liigse vasopressiivse toime vähendamiseks kombineerida seda vasodilataatoritega (nt nitroglütseriin 25–100 ng/kg/min). Annuses 10–40 ng/kg/min annab epinefriin sama hemodünaamilise efekti kui dopamiin annuses 2,5–5 mcg/kg/min, kuid põhjustab vähem tahhükardiat. Arütmia, tahhükardia ja müokardi isheemia – suurte annuste kasutamisel tekkivate toimete – vältimiseks võib epinefriini kombineerida beetablokaatoritega (nt esmolool annuses 20–50 mg).

Dopamiin on valitud ravim, kui on vaja inotroopse ja vasokonstriktoorse toime kombinatsiooni. Üks dopamiini olulisi negatiivseid kõrvalmõjusid ravimi suurte annuste kasutamisel on tahhükardia, tahhüarütmia ja suurenenud müokardi hapnikutarve. Dopamiini kasutatakse sageli koos vasodilataatoritega (naatriumnitroprussiid või nitroglütseriin), eriti ravimi kasutamisel suurtes annustes. Dopamiin on valitud ravim, kui esineb LV puudulikkuse ja diureesi vähenemise kombinatsioon.

Dobutamiini kasutatakse monoteraapiana või kombinatsioonis nitroglütseriiniga pulmonaalhüpertensiooni korral, kuna annuses kuni 5 mcg/kg/min vähendab dobutamiin kopsuveresoonte resistentsust. Seda dobutamiini omadust kasutatakse parema vatsakese järelkoormuse vähendamiseks parema vatsakese puudulikkuse ravis.

Isoproterenool on valitud ravim bradükardia ja kõrge vaskulaarse resistentsusega seotud müokardi düsfunktsiooni ravis. Lisaks tuleks seda ravimit kasutada madala CO sündroomi ravis obstruktiivsete kopsuhaigustega patsientidel, eriti bronhiaalastmaga patsientidel. Isoproterenooli negatiivne omadus on selle võime vähendada koronaarverevoolu, seega tuleks ravimi kasutamist koronaararterite haigusega patsientidel piirata. Isoproterenooli kasutatakse pulmonaalhüpertensiooni korral, kuna see on üks väheseid aineid, mis põhjustab väikese vereringe veresoonte vasodilatatsiooni. Sellega seoses kasutatakse seda laialdaselt pulmonaalhüpertensioonist tingitud parema vatsakese puudulikkuse ravis. Isoproterenool suurendab südamelihase automaatsust ja juhtivust, mistõttu seda kasutatakse bradüarütmiate, siinussõlme nõrkuse ja AV-blokaadi korral. Isoproterenooli positiivsete kronotroopsete ja bathmotroopsete efektide olemasolu koos võimega laiendada kopsuvereringe veresooni tegi sellest valitud ravimi rütmi taastamiseks ja parema vatsakese toimimiseks kõige soodsamate tingimuste loomiseks pärast südamesiirdamist.

Võrreldes dopamiini ja dobutamiiniga on dopeksamiinil vähem väljendunud inotroopsed omadused. Seevastu dopeksamiinil on rohkem väljendunud diureetilised omadused, seega kasutatakse seda sageli diureesi stimuleerimiseks septilise šoki korral. Lisaks kasutatakse sellises olukorras dopeksamiini ka endotokseemia vähendamiseks.

Fenüülefriin on kõige sagedamini kasutatav vasopressor. Seda kasutatakse kollapsi ja hüpotensiooni korral, mis on seotud veresoonte toonuse langusega. Lisaks kasutatakse seda koos kardiotoonikutega madala CO sündroomi ravis vajaliku perfusioonirõhu tagamiseks. Samal eesmärgil kasutatakse seda anafülaktilise šoki korral koos adrenaliini ja vedelikumahu suurenemisega. Seda iseloomustab kiire toime algus (1-2 min), toime kestus pärast boolusannust on 5 minutit, ravi alustatakse tavaliselt annusega 50-100 mcg ja seejärel minnakse üle ravimi infusioonile annuses 0,1-0,5 mcg/kg/min. Anafülaktilise ja septilise šoki korral võivad fenüülefriini annused veresoonte puudulikkuse korrigeerimiseks ulatuda 1,5-3 mcg/kg/min.

Lisaks hüpotensiooniga seotud olukordadele määratakse norepinefriin müokardi düsfunktsiooniga patsientidele, kes ei allu inotroopsele ja volüümravile, et säilitada vajalik perfusioonirõhu. Norepinefriini kasutatakse laialdaselt vererõhu säilitamiseks fosfodiesteraasi inhibiitorite kasutamisel RV puudulikkusest tingitud müokardi düsfunktsiooni korrigeerimiseks. Lisaks kasutatakse adrenergilisi agoniste anafülaktoidsete reaktsioonide korral, kui süsteemne resistentsus on järsult vähenenud. Kõigist vasopressoritest hakkab norepinefriin kõige kiiremini toimima - toime ilmneb 30 sekundi pärast, toime kestus pärast boolusannust on 2 minutit, ravi alustatakse tavaliselt ravimi infusiooniga annuses 0,05–0,15 mcg/kg/min.

Efedriini saab kasutada kliinilistes olukordades, kus obstruktiivsete kopsuhaigustega patsientidel on süsteemse resistentsuse vähenemine, kuna beeta2-retseptorite stimuleerimise kaudu põhjustab efedriin bronhodilatatsiooni. Lisaks kasutatakse anestesioloogiapraktikas efedriini vererõhu tõstmiseks, eriti spinaalanesteesia ajal. Efedriini on laialdaselt kasutatud müasteenia, narkolepsia, ravimite ja unerohtude mürgistuse korral. Ravimi toime ilmneb 1 minuti pärast ja kestab 5 kuni 10 minutit pärast boolusannust. Ravi algab tavaliselt annusega 2,5–5 mg.

Metoksamiini kasutatakse olukordades, kus on vaja hüpotensiooni kiiresti kõrvaldada, kuna see on äärmiselt võimas vasokonstriktor. Seda iseloomustab kiire toime algus (1-2 min), toime kestus pärast boolusannust on 5-8 min, ravi alustatakse tavaliselt annusega 0,2-0,5 mg.

Veresoonte alfa-retseptorite hüperstimulatsioon võib põhjustada järsku hüpertensiooni, mis omakorda võib viia hemorraagilise insuldini. Tahhükardia ja hüpertensiooni kombinatsioon on eriti ohtlik, kuna see võib esile kutsuda stenokardiahooge südame isheemiatõvega patsientidel ning õhupuudust ja kopsuturset müokardi vähenenud funktsionaalsete reservidega patsientidel.

Alfa-retseptorite stimuleerimisega suurendavad adrenergilised agonistid silmasisest rõhku, mistõttu neid ei saa glaukoomi korral kasutada.

Alfa1-stimuleerivate ravimite suurte annuste pikaajaline kasutamine, samuti nende ravimite väikeste annuste kasutamine perifeerse veresoonkonna haigustega patsientidel, võib põhjustada vasokonstriktsiooni ja perifeerse vereringe häireid. Liigse vasokonstriktsiooni esimene ilming võib olla piloerektsioon („hanenahk“).

Adrenergiliste ainete kasutamisel pärsib beeta2-retseptorite stimuleerimine insuliini vabanemist pankrease rakkudest, mis võib viia hüperglükeemia tekkeni. Alfa-retseptorite stimuleerimisega võib kaasneda kusepõie sulgurlihase toonuse suurenemine ja uriinipeetus.

Adrenergiliste ainete ekstravaskulaarne manustamine võib põhjustada nahanekroosi ja ketendust.

[ 2 ], [ 3 ]

Toimemehhanism ja farmakoloogilised toimed

Enamiku selle rühma ravimite farmakoloogiliste toimete toimemehhanism põhineb, nagu nimigi ütleb, erinevate adrenergiliste retseptorite stimuleerimisel. Nende ravimite positiivne inotroopne toime tuleneb mõjust südame beeta-adrenergilistele retseptoritele, vasokonstriktsioon on veresoonte alfa1-adrenergiliste retseptorite stimuleerimise tulemus ja vasodilatatsioon on tingitud nii alfa2- kui ka beeta2-adrenergiliste retseptorite aktiveerimisest. Mõned selle rühma adrenergilised stimulandid (dopamiin ja dopeksamiin) stimuleerivad lisaks adrenergilistele retseptoritele ka dopamiini retseptoreid, mis viib täiendava vasodilatatsioonini ja südame kontraktiilsuse kerge suurenemiseni. Uus ravim fenoldopaam on selektiivne DA1-retseptori stimulant. Sellel on võimas selektiivne toime neeruveresoontele, põhjustades PC suurenemist. Fenoldopaamil on vasodilatatsiooniga kombineeritult väga nõrk positiivne inotroopne toime.

Adrenomimeetikumidel on väljendunud mõju siseorganite silelihastele. Stimuleerides bronhide beeta2-adrenergilisi retseptoreid, lõdvestavad nad bronhide silelihaseid ja kõrvaldavad bronhospasmi. Adrenomimeetikumide mõjul vähenevad seedetrakti ja emaka toonus ja motoorika (alfa- ja beeta-adrenergiliste retseptorite ergastamise tõttu), sulgurlihased toonusestuvad (alfa-adrenergiliste retseptorite stimuleerimine). Adrenomimeetikumidel on kasulik mõju LUT-ile, eriti lihasväsimuse taustal, mis on seotud ACh vabanemise suurenemisega presünaptilistest otstest, samuti adrenomimeetikumide otsese mõjuga lihastele.

Adrenomimeetikumidel on märkimisväärne mõju ainevahetusele. Adrenomimeetikumid stimuleerivad glükogenolüüsi (tekib hüperglükeemia, suureneb piimhappe ja kaaliumioonide sisaldus veres) ja lipolüüsi (vabade rasvhapete sisalduse suurenemine vereplasmas). Adrenomimeetikumide glükogenolüütiline toime on ilmselt seotud stimuleeriva toimega lihasrakkude ja maksa beeta2-retseptoritele ning membraanensüümi adenülaattsüklaasi aktiveerimisega. Viimane viib cAMP akumuleerumiseni, mis katalüüsib glükogeeni muundumist glükoos-1-fosfaadiks. Seda adrenomimeetikumide, eriti epinefriini omadust kasutatakse hüpoglükeemilise kooma või insuliini üledoosi ravis.

Kui adrenomimeetikumid mõjutavad kesknärvisüsteemi, domineerivad erutusefektid - võivad esineda ärevus, treemor, oksendamiskeskuse stimulatsioon jne. Üldiselt stimuleerivad adrenomimeetikumid ainevahetust, suurendades hapnikutarbimist.

Adrenergiliste stimulantide mõju raskusastet määravad järgmised tegurid:

• ravimite kontsentratsioon plasmas;
• retseptori tundlikkus ja selle võime agonistiga seonduda;
• Tingimused kaltsiumiioonide transpordiks rakku.

Eriti oluline on konkreetse ravimi afiinsus teatud tüüpi retseptori suhtes. Viimane määrab lõppkokkuvõttes ravimi toime.

Paljude adrenergiliste stimulantide mõju raskusaste ja iseloom sõltuvad suuresti kasutatavast annusest, kuna adrenergiliste retseptorite tundlikkus erinevate ravimite suhtes ei ole sama.

Näiteks väikestes annustes (30–60 ng/kg/min) toimib epinefriin peamiselt beetaretseptoritele, suurtes annustes (90 ng/kg/min ja rohkem) domineerib alfa-stimulatsioon. Annuses 10–40 ng/kg/min annab epinefriin sama hemodünaamilise efekti kui dopamiin annuses 2,5–5 mcg/kg/min, põhjustades samal ajal vähem tahhükardiat. Suurtes annustes (60–240 ng/kg/min) võivad adrenomimeetikumid põhjustada arütmiat, tahhükardiat, suurenenud müokardi hapnikutarvet ja selle tagajärjel müokardi isheemiat.

Nagu adrenaliin, on ka dopamiin kardiotooniline aine. Tuleb märkida, et dopamiini toime alfaretseptoritele on ligikaudu kaks korda nõrgem kui adrenaliinil, kuid inotroopse toime poolest on nende toimed võrreldavad. Väikestes annustes (2,5 μg/kg/min) stimuleerib dopamiin peamiselt dopamiinergilisi retseptoreid ja annuses 5 μg/kg/min aktiveerib see beeta1- ja alfaretseptoreid, kusjuures positiivsed inotroopsed toimed on valdavad. Annuses 7,5 μg/kg/min ja suuremas domineerib alfastimulatsioon, millega kaasneb vasokonstriktsioon. Suurtes annustes (üle 10-5 μg/kg/min) põhjustab dopamiin üsna väljendunud tahhükardiat, mis piirab selle kasutamist, eriti südame isheemiatõvega patsientidel. On kindlaks tehtud, et sama inotroopse toimega annustes põhjustab dopamiin adrenaliiniga võrreldes väljendunud tahhükardiat.

Erinevalt adrenaliinist ja idopamiinist on dobutamiin inodilaator. Annuses kuni 5 mcg/kg/min on sellel peamiselt inotroopne ja vasodilateeriv toime, stimuleerides beeta1- ja beeta2-adrenoretseptoreid ning praktiliselt ilma a-adrenoretseptoritele mõjumata. Annuses üle 5-7 mcg/kg/min hakkab ravim toimima a-retseptoritele ja suurendab seeläbi järelkoormust. Inotroopse toime poolest ei jää dobutamiin adrenaliinist maha ja ületab dopamiini. Dobutamiini peamine eelis dopamiini ja adrenaliini ees on see, et dobutamiin suurendab müokardi hapnikutarbimist vähemal määral ja suurendab hapniku kohaletoimetamist müokardisse suuremal määral. See on eriti oluline südame isheemiatõvega patsientidel kasutamisel.

Isoproterenooli tuleks positiivse inotroopse toime poolest esikohale seada. Ainult inotroopse toime saavutamiseks kasutatakse isoproterenooli annuses 25–50 ng/kg/min. Suurtes annustes on ravimil võimas positiivne kronotroopne toime ja tänu sellele toimele suurendab see südame jõudlust veelgi.

Dopeksamiin on sünteetiline katehhoolamiin, mis on struktuurilt sarnane dopamiini ja dobutamiiniga. Selle struktuuriline sarnasus eespool nimetatud ravimitega peegeldub selle farmakoloogilistes omadustes – see on dopamiini ja dobutamiini toimete kombinatsioon. Võrreldes dopamiini ja dobutamiiniga on dopeksamiinil vähem väljendunud inotroopsed omadused. Dopeksamiini optimaalsed annused, mille juures selle kliiniline toime avaldub maksimaalselt, on vahemikus 1 kuni 4 mcg/kg/min.

Adrenomimeetikumid, millel on oma toimespektris beeta-stimuleeriv toime, võivad lühendada atrioventrikulaarset (AV) juhtivust ja seega aidata kaasa tahhüarütmia tekkele. Adrenomimeetikumid, millel on domineeriv toime alfa-adrenergilistele retseptoritele, on võimelised suurendama veresoonte toonust ja neid saab kasutada vasopressoritena.

Farmakokineetika

Adrenergiliste agonistide biosaadavus sõltub suuresti manustamisviisist. Pärast suukaudset manustamist ei ole ravimid efektiivsed, kuna need konjugeeruvad ja oksüdeeruvad seedetrakti limaskestas kiiresti. Subkutaanse ja intramuskulaarse manustamise korral imenduvad ravimid täielikumalt, kuid nende imendumise kiirust määrab vasokonstriktoorse efekti olemasolu või puudumine, mis seda protsessi aeglustab. Süsteemsesse vereringesse sattudes seonduvad adrenergilised agonistid nõrgalt (10–25%) vereplasma alfa-1-happe glükoproteiinidega. Terapeutilistes annustes ei tungi adrenergilised agonistid praktiliselt läbi BBB ega oma tsentraalset toimet.

Süsteemses vereringes metaboliseerivad enamikku adrenomimeetikume spetsiifilised ensüümid MAO ja katehhoolortometüültransferaas (COMT), mida leidub erinevates kogustes maksas, neerudes, kopsudes ja vereplasmas. Erandiks on isoproterenool, mis ei ole MAO substraat. Mõned ravimid on konjugeeritud väävel- ja glükuroonhapetega (dopamiin, dopeksamiin, dobutamiin). COMT ja MAO kõrge aktiivsus adrenomimeetikumide suhtes määrab selle rühma ravimite lühikese toimeaja mis tahes manustamisviisi korral. Adrenomimeetikumide metaboliitidel puudub farmakoloogiline aktiivsus, välja arvatud adrenaliini metaboliidid. Selle metaboliitidel on beeta-adrenolüütiline aktiivsus, mis võib selgitada adrenaliini tahhüfülaksia kiiret arengut. Teine tahhüfülaksia mehhanism, mis on suhteliselt hiljuti loodud, on ravimite toime blokeerimine beeta-arrestiinvalgu poolt. See protsess algab adrenomimeetikumide seondumisest vastavate retseptoritega. Adrenomimeetikumid ilmuvad uriinis muutumatul kujul ainult väikestes kogustes.

Talutavus ja kõrvaltoimed

Adrenergiliste ravimite kõrvaltoimete spekter tuleneb nende vastavate adrenergiliste retseptorite liigsest stimuleerimisest.

Adrenomimeetikume ei tohiks määrata raske arteriaalse hüpertensiooni (nt feokromotsütoomi), raske ateroskleroosi, tahhüarütmia ja türeotoksikoosi korral. Peamiselt vasokonstriktoorse toimega adrenomimeetikume ei tohiks kasutada järgmistel juhtudel:

• LV puudulikkus kõrge süsteemse vaskulaarse resistentsuse taustal;
• RV puudulikkus suurenenud kopsuresistentsuse taustal;
• neerude hüpoperfusioon.

MAO inhibiitoritega ravimisel tuleks adrenomimeetikumide annust mitu korda vähendada või üldse mitte kasutada. Neid ravimeid ei ole soovitatav kombineerida mõnede üldanesteetikumidega (halotaan, tsüklopropaan). Adrenomimeetikume ei tohiks kasutada hüpovoleemilise šoki esmase ravina. Kui kasutatakse, siis ainult väikestes annustes intensiivse volüümravi taustal. Üks vastunäidustustest on vatsakeste täitmise või tühjendamise takistuse olemasolu: südametamponaad, konstriktiivne perikardiit, hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia, aordistenoos.

Interaktsioon

Halogeenitud inhalatsioonianesteetikumid suurendavad müokardi tundlikkust katehhoolamiinide suhtes, mis võib põhjustada eluohtlikke südame rütmihäireid.

Tritsüklilised antidepressandid tugevdavad dobutamiini, adrenaliini ja norepinefriini hüpertensiivset toimet ning vähendavad dopamiini ja efedriini hüpertensiivset toimet; fenüülefriini toime võib nii tugevneda kui ka nõrgeneda.

MAO inhibiitorid tugevdavad oluliselt dopamiini, adrenaliini, norepinefriini ja efedriini toimet, seega tuleks nende samaaegset kasutamist vältida.

Adrenergiliste ainete kasutamine sünnitusabis oksütotsiini kasutamise taustal võib põhjustada rasket hüpertensiooni.

Bretüülium ja guanetidiin võimendavad dobutamiini, adrenaliini ja norepinefriini toimet ning võivad esile kutsuda südame rütmihäirete või hüpertensiooni teket.

Adrenergiliste agonistide (eriti epinefriini) kombineerimine CG-ga on ohtlik, kuna suureneb joobe tekkimise oht.

Adrenergiliste agonistide samaaegne kasutamine koos hüpoglükeemiliste ainetega ei ole soovitatav, kuna viimaste toime nõrgeneb.