Mis põhjustab glomerulonefriiti?

Glomerulonefriidi põhjused on siiani teadmata. Mõne neist tekkes on kindlaks tehtud infektsiooni roll - bakteriaalsed, eriti beeta-hemolüütilise streptokoki A-grupi nefritogeensed tüved (ägeda poststreptokokilise glomerulonefriidi epideemiad on tänapäevalgi reaalsus), viiruslikud, eriti B- ja C-hepatiidi viirused, HIV-nakkus; ravimid (kuld, D-penitsillamiin); kasvajad ja muud eksogeense ja endogeense päritoluga tegurid.

Glomerulonefriidi patogenees

Nakkuslikud ja muud stiimulid kutsuvad glomerulonefriiti esile, põhjustades immuunvastuse antikehade ja immuunkomplekside moodustumise ja ladestumisega neerude glomerulites ja/või võimendades raku vahendatud immuunreaktsiooni. Pärast esialgset vigastust toimub komplemendi aktivatsioon, ringlevate leukotsüütide värbamine, erinevate kemokiinide, tsütokiinide ja kasvufaktorite süntees, proteolüütiliste ensüümide sekretsioon, koagulatsioonikaskaadi aktivatsioon ja lipiidide mediaatorite moodustumine. Neerudes paiknevate rakkude aktiveerumine viib destruktiivsete muutuste edasise intensiivistumiseni ja rakuvälise maatriksi komponentide (fibroosi) tekkeni. Selliseid glomerulaar- ja interstitsiaalse maatriksi muutusi (ümberkujundamist) soodustavad hemodünaamilised tegurid: süsteemne ja adaptiivne intraglomerulaarne hüpertensioon ja hüperfiltratsioon, proteinuuria nefrotoksiline toime, häiritud apoptoos. Põletikuliste protsesside püsimisega suureneb glomeruloskleroos ja interstitsiaalne fibroos - neerupuudulikkuse progresseerumise patofüsioloogiline alus.

Immunofluorestsentsmikroskoopia abil täheldatakse neerude glomerulites järgmist:

• 75–80% patsientidest - IgG-d sisaldavate immuunkomplekside granuleeritud ladestumine glomerulaarsetele basaalmembraanidele ja mesangiumile;
• 5% patsientidest - IgG pidev lineaarne ladestumine kapillaarseintel;
• 10–15% patsientidest immuunladestusi ei tuvastata.

Antikeha (anti-GBM) glomerulonefriit. Antikehad on suunatud glomerulaarse basaalmembraani mittekollageense osa (glükoproteiini) antigeeni vastu, mõned neist reageerivad ka neerutuubulite ja kopsualveoolide basaalmembraani antigeenidega. Glomerulaarse basaalmembraani kõige raskemat struktuurilist kahjustust täheldatakse poolkuude, massiivse proteinuuria ja varajase neerupuudulikkuse tekkega. Kahjustuse peamiseks mediaatoriks on monotsüüdid, mis infiltreeruvad glomerulitesse ja moodustavad poolkuusid ka Bowmani kapsli (glomerulaarkapsli) õõnsuses, tungides sinna fibriini järel läbi glomerulaarse basaalmembraani anatoomiliste defektide.

Glomerulaarse basaalmembraani antikehade immunofluorestsents näitab immunoglobuliinide iseloomulikku lineaarset luminestsentsi piki glomerulaarset basaalmembraani. Anti-GBM glomerulonefriidi diagnoos põhineb IgG antikehade (kuid mõnikord ka IgA või IgM-AT) iseloomulike ladestuste immunofluorestsentsi tuvastamisel piki glomerulaarset basaalmembraani. 2/3 patsientidest kaasnevad immunoglobuliinide ladestustega C3 ja klassikalise komplemendi raja komponentide ladestused. Glomerulaarse basaalmembraani vastased ringlevad antikehad tuvastatakse kaudse immunofluorestsentsi või tundlikuma radioimmunoanalüüsi abil.

Immuunkompleksne nefriit

Immuunkompleksid (IK) on makromolekulaarsed ühendid, mis tekivad antigeeni ja antikehade vastastikmõjul ning võivad esineda nii vereringes (ringlevad immuunkompleksid) kui ka kudedes. Ringlevad immuunkompleksid eemaldatakse vereringest peamiselt maksas asuvate fikseeritud mononukleaarsete fagotsüütide abil.

Neeruglomerulites ladestuvad füsioloogilistes tingimustes ringlevad immuunkompleksid mesangiumi, kus neid fagotsüteerivad residentsed mesangiaalfagotsüüdid või vereringest tulevad monotsüüt-makrofaagid. Kui ladestunud ringlevate immuunkomplekside hulk ületab mesangiumi puhastusvõime, siis jäävad ringlevad immuunkompleksid mesangiumi pikaks ajaks kinni, agregeeruvad suurte lahustumatute immuunkomplekside moodustumisega, mis loob tingimused kogu komplemendi kaskaadi kahjustavaks aktiveerimiseks.

Immuunkomplekside ladestumine glomerulitesse võib toimuda ka teisel viisil - lokaalselt (in situ), kusjuures esmalt ladestub glomerulitesse antigeen ja seejärel antikeha, mis lokaalselt antigeeniga kombineerub, moodustades immuunkomplekside ladestusi mesangiumis ja subendoteliaalselt. Kapillaarseina läbilaskvuse suurenemisega võivad antigeenide ja antikehade molekulid ületada glomerulite basaalmembraani ja kombineeruda üksteisega subepiteliaalses ruumis.

Glomerulaarse basaalmembraani negatiivne laeng soodustab positiivselt laetud antigeenimolekulide (bakteriaalsed, viiruslikud, kasvaja antigeenid, meditsiinilised hapteenid jne) "implanteerimist" kapillaaride seina, millele järgneb immuunkomplekside moodustumine kohapeal.

Neerukoe immunofluorestsentsuuringutes tekitavad immuunkompleksid mesangiumis või glomerulaarse basaalmembraani ääres immunoglobuliinide iseloomulikku granuleeritud fluorestsentsi.

Komplemendi roll glomerulaarsete kahjustuste korral on seotud selle lokaalse aktiveerimisega glomerulites immuunkomplekside või glomerulaarse basaalmembraani vastaste antikehade abil. Aktiveerimise tulemusena moodustuvad faktorid, millel on kemotaktiline aktiivsus neutrofiilide ja monotsüütide suhtes, põhjustades basofiilide ja nuumrakkude degranulatsiooni, samuti "membraanirünnakufaktor", mis kahjustab otseselt membraanistruktuure. "Membraanirünnakufaktori" teke on glomerulaarse basaalmembraani kahjustuse mehhanism membraanse nefropaatia korral, mis on seotud komplemendi lokaalse aktiveerimisega immuunkomplekside subepiteliaalsete ladestuste poolt.

Tsütokiine ja kasvufaktoreid toodavad nii infiltreeruvad põletikurakud (lümfotsüüdid, monotsüüdid, neutrofiilid) kui ka glomerulite ja interstitsiumi enda rakud. Tsütokiinid toimivad parakriinselt (naaberrakkudele) või autokriinselt (neid sünteesivale rakule). Ka neerupealiste päritoluga kasvufaktorid võivad glomerulites põhjustada põletikulisi reaktsioone. On kindlaks tehtud tsütokiinide ja kasvufaktorite looduslikud inhibiitorid, sealhulgas lahustuvad vormid ja retseptori antagonistid. On kindlaks tehtud tsütokiinid, millel on põletikku soodustav (interleukiin-1, TNF-alfa), proliferatiivne (trombotsüütidest pärinev kasvufaktor) ja fibroosne (TGF-b) toime, kuigi see jaotus on mõnevõrra kunstlik nende toimespektrite olulise kattumise tõttu.

Tsütokiinid interakteeruvad teiste neerukahjustuse mediatoritega. Angiotensiin II (All) indutseerib in vivo trombotsüütidest pärineva kasvufaktori ja TGF-β ekspressiooni silelihas- ja mesangiaalrakkudes, mis viib rakkude proliferatsiooni ja maatriksi tootmiseni. Seda toimet pärsib oluliselt AKE inhibiitorite või angiotensiin II retseptori antagonistide manustamine.

Glomerulaarse põletikulise reaktsiooni tüüpilised ilmingud immuunkahjustuse korral on mesangiaalmaatriksi proliferatsioon (hüpertsellulaarsus) ja laienemine. Hüpertsellulaarsus on paljude glomerulaarse põletiku vormide ühine tunnus, mis on tingitud glomerulaarsest infiltratsioonist ringlevate mononukleaarsete ja neutrofiilsete leukotsüütide poolt, mis on kahjustuse põhjuseks, ning glomeruli enda mesangiaal-, epiteeli- ja endoteelirakkude suurenenud proliferatsioonist. On leitud palju kasvufaktoreid, mis stimuleerivad glomerulaarsete ja tubulaarsete rakkude üksikuid populatsioone sünteesima rakuvälise maatriksi komponente, mis viib selle akumuleerumiseni.

Glomerulaarmaatriksi akumuleerumine on pikaajalise põletiku ilming, millega sageli kaasneb glomerulite skleroos ja obliteratsioon ning interstitsiaalne fibroos. See omakorda on haiguse püsiva progresseerumise ja kroonilise neerupuudulikkuse tekke kõige silmatorkavam märk.

Patoloogiline immuunvastus, mis kahjustab neerukude: glomeruleid, interstitsiumi ja tubuleid, lakkab paljudel juhtudel aja jooksul ning selle põhjustatud kahjustus lõpeb reparatsiooniga (tervenemisega), millel on erinevad tulemused - alates glomerulaarse struktuuri täielikust taastamisest kuni globaalse glomeruloskleroosini - progresseeruva neerupuudulikkuse aluseks.

Fibrogeneesi regulatsiooni praegused kontseptsioonid viitavad sellele, et erinevused normaalse struktuuri ja funktsiooni taastamisega paranemise ja koefibroosi tekke vahel tulenevad endokriinsete, parakriinsete ja autokriinsete faktorite vahelise lokaalse tasakaalu häirumistest, mis reguleerivad fibroblastide proliferatsiooni ja sünteetilist funktsiooni. Selles protsessis mängivad erilist rolli kasvufaktorid nagu TGF-beeta, trombotsüütidest pärinev kasvufaktor, fibroblastide baaskasvufaktor ja angiotensiin II, mis on paremini tuntud oma hemodünaamiliste mõjude poolest.

Ladestunud mesangiaal- ja interstitsiaalse maatriksi resorptsioon ja utiliseerimine toimub sekreteeritavate proteolüütiliste ensüümide toimel. Normaalsed glomerulid sisaldavad maatriksit lagundavaid ensüüme, nagu seriinproteaasid (plasminogeeni aktivaatorid, elastaas) ja maatriksi metalloproteinaasid (interstitsiaalne kollagenaas, želatinaas, stromlüsiin). Igal neist ensüümidest on looduslikud inhibiitorid, mille hulgas plasminogeeni aktivaatori inhibiitor 1. tüüp mängib olulist regulatiivset rolli neerudes. Fibrinolüütilise ensüümi sekretsiooni suurenemine või inhibiitori aktiivsuse vähenemine võib soodustada eelnevalt ladestunud rakuvälise maatriksi valkude resorptsiooni. Seega toimub rakuvälise maatriksi akumuleerumine nii mitmete selle komponentide sünteesi suurenemise kui ka nende lagunemise vähenemise tõttu.

Idee fibrogeneesi regulatsioonihäirete juhtivast rollist neeruhaiguste progresseerumisel selgitab suures osas hüpoteesi hemodünaamiliste tegurite ja glomerulaarse hüpertroofia olulisusest. Kuigi AN on paremini tuntud kui veresoonte toonust mõjutav tegur, on nüüd leitud, et see on oluline tegur neeruglomerulite veresoonte silelihasrakkude ja nendega seotud mesangiaalrakkude proliferatsioonis, nende TGF-β, trombotsüütidest pärineva kasvufaktori, sünteesi indutseerimises ja TGF-β aktiveerimises selle latentsest vormist.

Angiotensiin II roll potentsiaalselt kahjustava kasvufaktorina võib osaliselt selgitada tähelepanekut, et AKE inhibiitorite kasutamine kaitses haiguse progresseerumise eest glomerulaarse hemodünaamika muutuste või glomerulaarse kapillaarrõhu suurenemise puudumisel, st neerumassi kaoga kohanemise mehhanismid võivad stimuleerida tootmist ja toimida kooskõlas fibroosi soodustavate teguritega.

Nefriidi proteinuuriliste vormide püsivaks tunnuseks on nii glomerulaarse kui ka tubulointerstitsiaalse põletiku esinemine. Viimastel aastatel on kindlaks tehtud, et raske ja pikaajaline proteinuuria toimib interstitsiumile sisemise toksiinina, kuna filtreeritud valkude reabsorptsioon aktiveerib proksimaalsete tuubulite epiteeli.

Torukeserakkude aktiveerimine vastusena valgu ülekoormusele viib põletikuliste ja vasoaktiivsete ainete - proinflammatoorsete tsütokiinide, MCP-1 ja endoteliinide - kodeerivate geenide stimuleerimiseni. Need suurtes kogustes sünteesitud ained sekreteeritakse torukeserakkude basolateraalsete osade kaudu ja meelitades ligi teisi põletikulisi rakke, aitavad kaasa põletikulisele interstitsiaalsele reaktsioonile, mis enamiku glomerulonefriidi vormide korral eelneb sageli nefroskleroosi tekkele.

TGF-beeta on kõige olulisem fibrogeenne tsütokiin, kuna see suurendab sünteesi ja pärsib maatriksi lagunemist, olles tugev kemoatraktant monotsüütidele ja fibroblastidele. TGF-beeta tootmise peamine allikas interstitsiaalses põletikus on ilmselt interstitsiaalsed ja tubulaarsed rakud. Trombotsüütidest pärineval kasvufaktoril on samuti fibrogeenne toime ja see, nagu TGF-beeta, suudab muuta interstitsiaalsed fibroblastid müofibroblastideks. AN-i toodavad samuti tubulaarsed rakud; see stimuleerib TGF-beeta tootmist neerutuubulites ja indutseerib TGF-beeta ekspressiooni fibroblastides. Lõpuks, teine fibrogeenne mediaator on endoteel-1, mida lisaks teistele residentrakkudele ekspresseerivad ka proksimaalsed ja distaalsed tubulaarsed rakud. See on võimeline stimuleerima neerufibroblastide proliferatsiooni ja suurendama neis kollageeni sünteesi.