Mis vallandab Icenko-Cushingi tõbe?

Itsenko-Cushingi tõve põhjused pole veel kindlaks tehtud. Naistel tekib Itsenko-Cushingi tõbi kõige sagedamini pärast sünnitust. Mõlema soo patsientidel on esinenud peavigastusi, põrutusi, koljuvigastusi, entsefaliiti, arahnoidiiti ja muid kesknärvisüsteemi kahjustusi.

Itsenko-Cushingi tõve patogeneetiline alus on AKTH sekretsiooni kontrollimehhanismi muutus. Dopamiini aktiivsuse vähenemise, mis vastutab CRH ja AKTH sekretsiooni pärssiva toime eest, ja serotonergilise süsteemi toonuse suurenemise tõttu häirub hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neerupealise süsteemi regulatsioonimehhanism ja CRH-ACTH-kortisooli sekretsiooni ööpäevane rütm; AKTH ja kortisooli taseme samaaegse suurenemisega "tagasiside" põhimõte lakkab toimimast; kaob reaktsioon stressile - kortisooli suurenemine insuliini hüpoglükeemia mõjul.

Enamasti avastatakse hüpofüüsi adenoomid. Makroadeenoomid leitakse 10%-l patsientidest, ülejäänutel aga mikroadeenoomid, mida tavalise turjakõõrme röntgenograafiaga ei avastata ja mida saab diagnoosida ainult kompuutertomograafia abil kirurgilise diagnostilise adenomektoomia käigus (väiksetel patsientidel kasvajaid ei leita, kuid histoloogilise uuringu käigus avastatakse hüpofüüsi basofiilsete rakkude hüperplaasia).

Itsenko-Cushingi tõve korral eemaldatud hüpofüüsi adenoomidest pärinevad kasvajarakud annavad positiivse immunotsütokeemilise reaktsiooni AKTH-le, beeta-lipotropiinile, beeta-endorfiinile, alfa-MSH-le ja met-enkefaliinile.

Praegu ei ole lõplikult tõestatud, kas Itsenko-Cushingi tõve korral esinevad hüpofüüsi kasvajad on primaarne hüpofüüsi kahjustus või on nende areng seotud kesknärvisüsteemi pealmiste osade häirega. Adenoomide tsentraalse päritolu tõenäosust näitab mitte ainult AKTH ja kortisooli, vaid ka somatotroopse hormooni ja prolaktiini sekretsiooni rütmi häire, resistentsus eksogeensete kortikosteroidide suhtes ning III ja IV staadiumi puudumine aeglase une faasis; selle taustal - AKTH ja kortisooli igapäevase sekretsiooni taastumine pärast hüpofüüsi kasvaja eemaldamist märkimisväärsel arvul patsientidel. Enamik AKTH-d sekreteerivaid adenoome lokaliseerub hüpofüüsi eesmises lobis (60%), ülejäänud - selle tagumises ja keskmises osas.

Itsenko-Cushingi tõve patogenees põhineb nii AKTH suurenenud sekretsioonil hüpofüüsi poolt kui ka kortisooli, kortikosterooni, aldosterooni ja androgeenide vabanemisel neerupealise koore poolt. Krooniline pikaajaline kortisoleemia viib hüperkortitsismi sümptomite kompleksi - Itsenko-Cushingi tõve - tekkeni.

Hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise suhte häired haiguse ajal on kombineeritud teiste hüpofüüsi troopiliste hormoonide sekretsiooni muutustega. Somatotroopse hormooni sekretsioon väheneb oluliselt, gonadotropiinide ja TSH tase langeb ning prolaktiin suureneb.

Lihaskoe atroofia ja punaste triipude ilmumine kõhu ja reite nahale on seotud valgu ainevahetuse häirega. Atroofilised protsessid mõjutavad vöötlihaseid ja on eriti märgatavad üla- ja alajäsemete lihastes. Lihaskoe uurimisel avastatakse mitokondrite raske kahjustus.

Cushingi tõvele iseloomulik naha punetus, marmorjasus, õhenemine ja kuivus on seotud nii polütsüteemia kui ka naha atroofiaga, mille põhjuseks on suurenenud katabolism ja vähenenud kollageeni süntees, mis omakorda viivad kapillaaride läbipaistvuseni. Naha õhenemine ja kiire rasva ladestumine viivad venitusarmide (striiade) tekkeni. Neid esineb 77%-l patsientidest ja need tekivad tavaliselt varem või samaaegselt teiste sümptomitega ning on sellele haigusele väga iseloomulikud. Nende puudumine ei välista Cushingi tõbe.

Peamise kortikosteroidi, kortisooli, liigse sisalduse mõju organismis seisneb selles, et ensüümsüsteemide häirdumisega kiirenevad aminohapete dissimilatsiooni ja deaminatsiooni protsessid. Nende protsesside tulemuseks on valkude lagunemise kiiruse suurenemine ja nende sünteesi aeglustumine. Valkude ainevahetuse häirumine viib lämmastiku eritumise suurenemiseni uriiniga ja albumiini taseme languseni.

Haiguse iseloomulikuks sümptomiks on lihasnõrkus, mida seletatakse lihaste düstroofsete muutuste ja hüpokaleemiaga. Hüpokaleemiline alkaloos on seotud glükokortikoidide mõjuga elektrolüütide ainevahetusele. Hormoonid soodustavad naatriumipeetust organismis, mis viib kaaliumisoolade eritumiseni. Kaaliumisisaldus plasmas, erütrotsüütides, lihaskoes ja südamelihases väheneb oluliselt.

Itsenko-Cushingi tõve arteriaalse hüpertensiooni patogenees on keeruline ja halvasti mõistetav. Kahtlemata mängib rolli veresoonte toonuse regulatsiooni tsentraalsete mehhanismide häired. Samuti on oluline väljendunud mineralokortikoidse aktiivsusega glükokortikoidide, eriti kortikosterooni ja aldosterooni hüpersekretsioon. Reniini-angiotensiinisüsteemi talitlushäired viivad püsiva hüpertensiooni tekkeni. Kortisooli pikaajaline hüperproduktsioon viib reniini sisalduse suurenemiseni, mis osaleb angiotensiin I moodustumisel ja põhjustab arteriaalse rõhu tõusu. Kaaliumi kadu lihasrakkudes põhjustab muutusi veresoonte reaktiivsuses ja veresoonte toonuse suurenemist. Hüpertensiooni patogeneesis mängib teatud rolli ka katehhoolamiinide ja biogeensete amiinide, eriti serotoniini, toime potentseerimine glükokortikoidide poolt.

Itsenko-Cushingi tõve osteoporoosi patogeneesis on glükokortikoidide kataboolne toime luukoele väga oluline. Väheneb nii luukoe enda mass kui ka orgaanilise aine ja selle komponentide (kollageen ja mukopolüsahhariidide) sisaldus selles ning langeb aluselise fosfataasi aktiivsus. Massi säilimise ja valgu maatriksi struktuuri hääbumise tõttu väheneb luukoe võime kaltsiumi siduda. Osteoporoosi tekkes mängib olulist rolli kaltsiumi imendumise vähenemine seedetraktis, mis on seotud kaltsiferooli hüdroksüülimisprotsesside pärssimisega. Luu valgukomponentide hävimine ja sekundaarne demineraliseerumine viivad osteoporoosini. Suure koguse kaltsiumi eritumine neerude kaudu põhjustab nefrokaltsinoosi, neerukivide teket, sekundaarset püelonefriiti ja neerupuudulikkust. Itsenko-Cushingi tõve süsivesikute ainevahetushäiretega kaasneb kõhunäärme alfa-, beeta- ja β-rakkude funktsiooni suurenemine. Steroidse diabeedi patogeneesis on suur tähtsus suhtelisel insuliinipuudusel, insuliiniresistentsusel ja vastusoolihormoonide taseme tõusul.

Itsenko-Cushingi tõve patoloogiline anatoomia

Itsenko-Cushingi tõve korral lokaliseerub kahjustus sageli hüpotalamuse paraventrikulaarsetes ja supraoptilistes tuumades ning viib kortikotroofide difuusse või fokaalse hüperplaasia ja/või nende hüperfunktsioonini, mida näitab rakkude ja nende organellide hüpertroofia. Enam kui 50% juhtudest viib see AKTH-d tootvatest rakkudest mikroadenoomide moodustumiseni, millel on poolautonoomne funktsioneerimisviis. Mõned neist on primaarsed hüpofüüsi adenoomid. 5–15% patsientidest on adenoomid basofiilselt rakulised ja esindavad eesmise lobe väikeseid üksikuid kasvajaid spetsiifiliste neurosekretoorsete graanulitega, mille läbimõõt on 250–700 nm ja mis paiknevad piki rakumembraani, ning mikrofilamentide kimpudega tuuma ümber. Enamik adenoome on segarakulised (basofiilidest ja kromofoobidest), harvemini kromofoobselt rakulised. Kasvaja kromofoobid on ilmselgelt hüpofüüsi vahelagara basofiilide variant, mis on spetsialiseerunud AKTH moodustumisele. Mõned kortikotropinoomid on vahelagara kasvajad. Neid on sageli mitu ja need sisaldavad närvikude. Kasvajat ümbritsevas eesmise lobe koes täheldatakse basofiilide hüaliniseerumist, mis on iseloomulik mis tahes päritoluga kortikosteroidide liigsele hulgale. Mõnedel paraadenomatoosse koe rakkudel on degeneratiivsed muutused ja stroom on sageli fibrootiline. Võimalikud on kortikotropinoomide pahaloomulised variandid agressiivse kasvuga.

AKTH hüperproduktsioon põhjustab neerupealise koe massi suurenemist ja rakkude funktsionaalse aktiivsuse suurenemist nende arvu suurenemise (hüperplaasia) ja hüpertroofia tõttu. Need nähtused on kõige ilmekamad ektoopilise AKTH sündroomi korral. Lastel domineerivad neerupealise rakkude suurenenud funktsionaalse aktiivsuse tunnused, üle 30-aastastel inimestel - elundi hüperplaasia ja hüpertroofia. Kirurgilise ravi II etapis eemaldatud neerupealised on alati suuremad kui I etapis eemaldatud. Neerupealise mass ei sõltu patsientide vanusest ega eelnevalt eemaldatud neerupealise massist. Mikroskoopiliselt iseloomustab neid fastsikulaarse tsooni ja vähemal määral retikulaarse tsooni paksenemine. Glomerulaarse tsooni muutused on mitmekesised: atroofilisest kuni fokaalse hüperplastiliseni. 30% patsientidest on hüperplaasia difuusne-nodulaarne. Sõlmed moodustuvad peamiselt fastsikulaarses tsoonis, kasvades sageli läbi neerupealise kapsli ja moodustades pinnale seenekujulisi väljakasvu. Nende funktsionaalne aktiivsus on võrreldav kogu ajukoore aktiivsusega. Üle 40-aastastel inimestel tekivad madala funktsionaalse aktiivsusega pseudotubulaarsete struktuuride sõlmed, mille rakud on lipiididega üle täidetud. 1/3 patsientidest tekib ka difuusne-nodulaarne hüperplaasia abistava neerupealise koe piirkonnas.

Itsenko-Cushingi tõve puberteedieas juveniilse, sageli perekondliku vormi korral, millega kaasneb neerupealise koore pigmenteerunud multinodulaarne düsplaasia, on viimased normaalse suuruse ja massiga. Neid on lihtne tuvastada arvukate tumepruunide sõlmeliste inklusioonide olemasolu järgi lõikepinnal; mikroskoopiliselt iseloomustab neid arvukate sõlmeliste moodustiste olemasolu, mida ümbritseb atrofeerunud koor ja mis on moodustunud suurtest rakkudest, millel on hüpertrofeerunud, sageli polümorfsed tuumad, tsütoplasma on oksüfiilne, sisaldab pruuni pigmenti. Viimastel on ebatavaliselt kõrge funktsionaalne aktiivsus. Sõlmede strooma on infiltreerunud lümfoidsete elementide ja rasvarakkudega.

Itsenko-Cushingi tõve menstruaal- ja reproduktiivfunktsiooni häired on põhjustatud endomeetriumi varajase algusega, kuid pöörduvatest atroofilistest muutustest koos funktsionaalse kihi hõrenemisega, näärmete arvu vähenemise ja allesjäänud näärmete tsüstilise degeneratsiooniga. Munasarjade muutused tekivad hiljem. Need taanduvad atroofilisteks muutusteks, mis on tingitud follikulaarse aparaadi surmast, allesjäänud folliikulite küpsemise häiretest, vahekoe atroofiast, hilusrakkude kadumisest ja munasarjavõrgustiku elementide vähenemisest.

Atroofilised muutused koos funktsionaalse aktiivsuse vähenemisega tekivad ka teistes endokriinsetes näärmetes: munandites, kõrvalkilpnäärmetes jne.