Neerupealise koore hormoonide süntees, sekretsioon ja ainevahetus

Neerupealistes sünteesitavate peamiste steroidühendite keemilise struktuuri erinevused tulenevad süsinikuaatomite ebavõrdsest küllastumisest ja täiendavate rühmade olemasolust. Steroidhormoonide tähistamiseks kasutatakse lisaks süstemaatilisele keemilisele nomenklatuurile (mis on sageli üsna kohmakas) ka triviaalseid nimetusi.

Steroidhormoonide sünteesi algstruktuur on kolesterool. Toodetud steroidide hulk sõltub ensüümide aktiivsusest, mis katalüüsivad vastavate transformatsioonide üksikuid etappe. Need ensüümid lokaliseeruvad raku erinevates fraktsioonides - mitokondrites, mikrosoomides ja tsütosoolis. Steroidhormoonide sünteesiks kasutatav kolesterool moodustub neerupealistes endis atsetaadist ja siseneb osaliselt näärmesse koos maksas sünteesitud madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) või kõrge tihedusega lipoproteiinide (HDL) molekulidega. Nendes rakkudes mobiliseeritakse kolesterooli erinevad allikad erinevates tingimustes erinevalt. Seega tagatakse steroidhormoonide tootmise suurenemine AKTH ägeda stimulatsiooni tingimustes nende estrite hüdrolüüsi tulemusel moodustunud väikese koguse vaba kolesterooli muundumisega. Samal ajal suureneb ka kolesterooli süntees atsetaadist. Neerupealise koore pikaajalise stimulatsiooni korral kolesterooli süntees vastupidi väheneb ja selle peamiseks allikaks saavad plasma lipoproteiinid (LDL-retseptorite arvu suurenemise taustal). Abetalipoproteineemia (LDL-i puudumine) korral reageerivad neerupealised AKTH-le kortisooli tavapärasest väiksema vabanemisega.

Mitokondrites muundatakse kolesterool pregnenolooniks, mis on kõigi selgroogsete steroidhormoonide eelkäija. Selle süntees on mitmeastmeline protsess. See piirab neerupealiste steroidide biosünteesi kiirust ja allub regulatsioonile (AKTH, angiotensiin II ja kaaliumi poolt, vt allpool). Neerupealise koore erinevates tsoonides läbib pregnenoloon mitmesuguseid transformatsioone. Glomerulosas muundatakse see peamiselt progesterooniks ja seejärel 11-deoksükortikosterooniks (DOC) ning zona fasciculata's 17a-oksüpregnenolooniks, mis toimib kortisooli, androgeenide ja östrogeenide eelkäijana. Kortisooli sünteesi rajas moodustub 17a-hüdroksüprogesteroon 17a-hüdroksüpregnenoloonist, mis hüdroksüülitakse järjestikku 21- ja 11-beeta-hüdroksülaaside abil 11-deoksükortisooliks (korteksoloon ehk ühend S) ja seejärel (mitokondrites) kortisooliks (hüdrokortisoon ehk ühend F).

Neerupealise koore zona glomerulosa peamine produkt on aldosteroon, mille sünteesirada hõlmab progesterooni, DOC, kortikosterooni (ühend B) ja 18-hüdroksükortikosterooni moodustumise vaheetappe. Viimane omandab mitokondriaalse 18-hüdroksüsteroiddehüdrogenaasi toimel aldehüüdrühma. See ensüüm esineb ainult zona glomerulosa piirkonnas. Seevastu puudub sellel 17a-hüdroksülaas, mis takistab kortisooli teket selles tsoonis. DOC-d saab sünteesida kõigis kolmes ajukoore tsoonis, kuid suurim kogus toodetakse zona fasciculata's.

Faskikulaarse ja retikulaarse tsooni sekretoorsete produktide hulgas on ka androgeense toimega C-19 steroide: dehüdroepiandrosteroon (DHEA), dehüdroepiandrosteroonsulfaat (DHEA-S), androstenedioon (ja selle 11beta-analoog) ja testosteroon. Kõik need moodustuvad 17a-oksüpregnenoloonist. Kvantitatiivselt on neerupealiste peamised androgeenid DHEA ja DHEA-S, mis saavad näärmes üksteiseks muunduda. DHEA sünteesitakse 17a-hüdroksülaasi osalusel, mis glomerulaarses tsoonis puudub. Neerupealiste steroidide androgeenne aktiivsus tuleneb peamiselt nende võimest muunduda testosterooniks. Neerupealised ise toodavad seda ainet väga vähe, samuti östrogeene (östrooni ja östradiooli). Neerupealiste androgeenid võivad aga olla nahaaluses rasvkoes, karvanääpsus ja piimanäärmes moodustunud östrogeenide allikaks. Neerupealise koore lootevööndis puudub 3-beeta-hüdroksüsteroiddehüdrogenaasi aktiivsus ning seetõttu on peamised produktid DHEA ja DHEA-S, mis platsentas muunduvad östrogeenideks, andes ema organismis 90% östriooli tootmisest ning 50% östradioolist ja östroonist.

Neerupealise koore steroidhormoonid seonduvad plasmavalkudega erineval viisil. Mis puutub kortisooli, siis 90–93% plasmas olevast hormoonist on seotud. Ligikaudu 80% sellest seondumisest on tingitud spetsiifilisest kortikosteroide siduvast globuliinist (transkortiinist), millel on kortisooli suhtes kõrge afiinsus. Väiksem kogus hormooni on seotud albumiiniga ja väga väike kogus teiste plasmavalkudega.

Transkortiini sünteesitakse maksas. See on glükosüülitud valk suhtelise molekulmassiga umbes 50 000, mis seob tervel inimesel kuni 25 μg% kortisoolist. Seetõttu ei ole hormooni kõrge kontsentratsiooni korral vaba kortisooli tase enam proportsionaalne selle kogusisaldusega plasmas. Seega, kui kortisooli kogukontsentratsioon plasmas on 40 μg%, on vaba hormooni kontsentratsioon (umbes 10 μg%) 10 korda suurem kui kortisooli kogutaseme 10 μg% korral. Reeglina seondub transkortiin oma suurima afiinsuse tõttu kortisooliga ainult selle steroidiga, kuid raseduse lõpus moodustab progesteroon kuni 25% transkortiiniga seotud steroidist. Steroidi olemus kombinatsioonis transkortiiniga võib muutuda ka kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia korral, kui viimased toodavad suures koguses kortikosterooni, progesterooni, 11-deoksükortisooli, DOC-d ja 21-deoksükortisooli. Enamik sünteetilisi glükokortikoide seondub transkortiiniga nõrgalt. Selle taset plasmas reguleerivad mitmesugused tegurid (sealhulgas hormonaalsed). Seega suurendavad östrogeenid selle valgu sisaldust. Kilpnäärmehormoonidel on sarnane omadus. Transkortiini taseme tõusu täheldatakse suhkurtõve ja paljude teiste haiguste korral. Näiteks maksa ja neerude (nefroosi) muutustega kaasneb transkortiini sisalduse vähenemine plasmas. Transkortiini sünteesi võivad pärssida ka glükokortikoidid. Selle valgu taseme geneetiliselt määratud kõikumised ei kaasne tavaliselt hüper- või hüpokortitsismi kliiniliste ilmingutega.

Erinevalt kortisoolist ja paljudest teistest steroididest ei interakteeru aldosteroon spetsiifiliselt plasmavalkudega. See seondub albumiini ja transkortiiniga, samuti erütrotsüütidega vaid väga nõrgalt. Füsioloogilistes tingimustes on ainult umbes 50% hormooni koguhulgast seotud plasmavalkudega, millest 10% on transkortiiniga. Seetõttu võib kortisooli taseme tõusu ja transkortiini täieliku küllastumise korral vaba aldosterooni tase veidi muutuda. Aldosterooni side transkortiiniga on tugevam kui teiste plasmavalkudega.

Neerupealiste androgeenid, välja arvatud testosteroon, seonduvad peamiselt albumiiniga ja üsna nõrgalt. Testosteroon seevastu interakteerub peaaegu täielikult (98%) spetsiifiliselt testosterooni-östradiooli siduva globuliiniga. Viimase kontsentratsioon plasmas suureneb östrogeenide ja kilpnäärmehormoonide mõjul ning väheneb testosterooni ja STH mõjul.

Hüdrofoobsed steroidid filtreeritakse neerude kaudu, kuid peaaegu täielikult (95% kortisoolist ja 86% aldosteroonist) imenduvad nad uuesti tubulitesse. Nende eritumine uriiniga nõuab ensümaatilisi transformatsioone, mis suurendavad nende lahustuvust. Need redutseeruvad peamiselt ketoonrühmade üleminekuks karboksüülrühmadeks ja C-21-rühmade üleminekuks happelisteks vormideks. Hüdroksüülrühmad on võimelised suhtlema glükuroon- ja väävelhapetega, mis suurendab veelgi steroidide vees lahustuvust. Paljude kudede hulgas, kus nende metabolism toimub, on kõige olulisem koht maks ja raseduse ajal platsenta. Osa metaboliseerunud steroididest siseneb soole sisusse, kust nad saavad muutumatul või modifitseeritud kujul tagasi imenduda.

Kortisool kaob verest poolväärtusajaga 70–120 minutit (sõltuvalt manustatud annusest). Umbes 70% märgistatud hormoonist eritub uriiniga päevas; 90% sellest hormoonist eritub uriiniga 3 päeva jooksul. Umbes 3% leidub väljaheites. Muutumatul kujul kortisool moodustab vähem kui 1% eritunud märgistatud ühenditest. Hormoonide lagunemise esimene oluline etapp on kaksiksideme pöördumatu taastumine 4. ja 5. süsinikuaatomi vahel. Selle reaktsiooni käigus tekib 5 korda rohkem 5a-dihüdrokortisooli kui selle 5beta vormi. 3-hüdroksüsteroidtsehüdrogenaasi toimel muunduvad need ühendid kiiresti tetrahüdrokortisooliks. Kortisooli 11beta-hüdroksüülrühma oksüdeerimine viib kortisooni moodustumiseni. Põhimõtteliselt on see muundumine pöörduv, kuid neerupealiste poolt toodetava kortisooni väiksema koguse tõttu nihkub see selle konkreetse ühendi moodustumise suunas. Kortisooni järgnev metabolism toimub sarnaselt kortisooli metabolismile ja läbib dihüdro- ja tetrahüdrovormide etappe. Seetõttu säilib nende kahe aine suhe uriinis ka nende metaboliitide puhul. Kortisool, kortisoon ja nende tetrahüdroderivaadid võivad läbida ka teisi transformatsioone, sealhulgas moodustada kortoolid ja kortoloonid, kortool- ja kortoolhapped (oksüdatsioon 21. positsioonis) ja külgahela oksüdatsioon 17. positsioonis. Samuti võivad moodustuda kortisooli ja teiste steroidide β-hüdroksüülitud metaboliidid. Lastel, aga ka mitmete patoloogiliste seisundite korral, omandab see kortisooli metabolismi rada esmase tähtsuse. 5–10% kortisooli metaboliitidest on C-19, 11-hüdroksü ja 17-ketosteroidid.

Aldosterooni poolväärtusaeg plasmas ei ületa 15 minutit. Maks eritub peaaegu täielikult ühe verevooluga ning uriinis leidub vähem kui 0,5% natiivsest hormoonist. Ligikaudu 35% aldosteroonist eritub tetrahüdroaldosterooni glükuroniidina ja 20% aldosterooni glükuroniidina. Seda metaboliiti nimetatakse happe suhtes labiilseks ehk 3-oksokonjugaadiks. Osa hormoonist leidub uriinis 21-deoksütetrahüdroaldosteroonina, mis moodustub soolestiku mikrofloora mõjul sapiga erituvast tetrahüdroaldosteroonist ja imendub tagasi verre.

Üle 80% androstenedioonist ja ainult umbes 40% testosteroonist eritub ühe vereülekandega läbi maksa. Enamasti satuvad androgeeni konjugaadid uriini. Väike osa neist eritub soolestiku kaudu. DHEA-S võib erituda muutumatul kujul. DHEA ja DHEA-S on võimelised edasi metaboliseeruma hüdroksüülimise teel 7- ja 16-positsioonidel või 17-ketorühma muundamise teel 17-hüdroksürühmaks. DHEA muundub samuti pöördumatult androstenediooniks. Viimane saab muunduda testosterooniks (peamiselt väljaspool maksa), samuti androsterooniks ja etiokolanolooniks. Nende steroidide edasine redutseerimine viib androstandiooli ja etiokolanidiooli moodustumiseni. Sihtkoes muundub testosteroon 5a-dihüdrotestosterooniks, mis inaktiveeritakse pöördumatult, muutudes 3a-androstandiooliks või pöörduvalt 5a-androstendiooniks. Mõlemad ained võivad muutuda androsterooniks. Kõik loetletud metaboliidid on võimelised moodustama glükuroniide ja sulfaate. Meestel kaovad testosteroon ja androstenedioon plasmast 2-3 korda kiiremini kui naistel, mis on ilmselt seletatav suguhormoonide mõjuga testosterooni-östradiooli siduva valgu tasemele plasmas.

Neerupealise koore hormoonide füsioloogiline toime ja nende toimemehhanism

Neerupealiste toodetud ühendid mõjutavad paljusid ainevahetusprotsesse ja keha funktsioone. Juba nimed – glüko- ja mineralokortikoidid – viitavad sellele, et neil on oluline roll ainevahetuse erinevate aspektide reguleerimisel.

Liigsed glükokortikoidid suurendavad glükogeeni moodustumist ja glükoosi tootmist maksas ning vähendavad glükoosi omastamist ja kasutamist perifeersetes kudedes. See põhjustab hüperglükeemiat ja glükoositaluvuse langust. Seevastu glükokortikoidide puudulikkus vähendab maksa glükoosi tootmist ja suurendab insuliinitundlikkust, mis võib viia hüpoglükeemiani. Glükokortikoidide toime on vastupidine insuliini omale, mille sekretsioon steroidse hüperglükeemia tingimustes suureneb. See viib tühja kõhu veresuhkru taseme normaliseerumiseni, kuigi süsivesikute taluvuse häire võib püsida. Suhkurtõve korral süvendavad glükokortikoidide liigsused glükoositaluvuse häireid ja suurendavad organismi insuliinivajadust. Addisoni tõve korral vabaneb glükoosi tarbimisele vastuseks vähem insuliini (veresuhkru taseme väikese tõusu tõttu), mistõttu hüpoglükeemia kalduvus leeveneb ja tühja kõhu veresuhkru tase jääb tavaliselt normaalseks.

Maksa glükoositootmise stimuleerimine glükokortikoidide mõjul on seletatav nende toimega glükoneogeneesi protsessidele maksas, glükoneogeneesi substraatide vabanemisega perifeersetest kudedest ja teiste hormoonide glükoneogeense toimega. Seega säilib hästi toidetud adrenalektoomiaga loomadel basaalne glükoneogenees, kuid kaob selle võime suureneda glükagooni või katehhoolamiinide mõjul. Näljastel või suhkurtõvega loomadel viib adrenalektoomia glükoneogeneesi intensiivsuse vähenemiseni, mis taastub kortisooli sissetoomisega.

Glükokortikoidide mõjul aktiveeruvad praktiliselt kõik glükoneogeneesi etapid. Need steroidid suurendavad maksas valgu üldist sünteesi, suurendades mitmete transaminaaside moodustumist. Glükokortikoidide toime seisukohalt kõige olulisemad glükoneogeneesi etapid toimuvad aga ilmselt pärast transaminatsioonireaktsioone, fosfoenolpüruvaatkarboksükinaasi ja glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi toimimise tasandil, mille aktiivsus kortisooli juuresolekul suureneb.

Lihastes, rasv- ja lümfoidkoes mitte ainult ei inhibeeri steroidid valgusünteesi, vaid kiirendavad ka selle lagunemist, mis viib aminohapete vabanemiseni verre. Inimestel avaldub glükokortikoidide äge toime hargnenud ahelaga aminohapete sisalduse selektiivse ja väljendunud suurenemisena plasmas. Steroidide pikaajalise toime korral suureneb ainult alaniini tase. Nälgimise taustal suureneb aminohapete tase vaid lühiajaliselt. Glükokortikoidide kiire toime on tõenäoliselt seletatav nende insuliinivastase toimega ning alaniini (glükoneogeneesi peamine substraat) selektiivne vabanemine on tingitud transaminatsiooniprotsesside otsesest stimuleerimisest kudedes. Glükokortikoidide mõjul suureneb ka glütserooli vabanemine rasvkoest (lipolüüsi stimuleerimise tõttu) ja laktaadi vabanemine lihastest. Lipolüüsi kiirenemine viib vabade rasvhapete suurenenud vooluni verre, mis, kuigi nad ei ole glükoneogeneesi otsesed substraadid, varustades seda protsessi energiaga, säästavad teisi substraate, mida saab glükoosiks muuta.

Glükokortikoidide oluline mõju süsivesikute ainevahetuse sfääris on ka glükoosi imendumise ja kasutamise pärssimine perifeersetes kudedes (peamiselt rasv- ja lümfoidkoes). See efekt võib avalduda isegi varem kui glükoneogeneesi stimuleerimine, mille tõttu pärast kortisooli manustamist suureneb glükeemia isegi ilma maksa glükoositootmise suurenemiseta. Samuti on andmeid glükokortikoidide poolt glükagooni sekretsiooni stimuleerimise ja insuliini sekretsiooni pärssimise kohta.

Itsenko-Cushingi sündroomi korral täheldatud keharasva ümberjaotumine (ladestused kaelal, näol ja kerel ning kadumine jäsemetel) võib olla seotud erinevate rasvavarude ebavõrdse tundlikkusega steroidide ja insuliini suhtes. Glükokortikoidid soodustavad teiste hormoonide (somatotroopne hormoon, katehhoolamiinid) lipolüütilist toimet. Glükokortikoidide mõju lipolüüsile avaldub glükoosi imendumise ja metabolismi pärssimise kaudu rasvkoes. Selle tulemusena väheneb rasvhapete taasesterdamiseks vajaliku glütserooli hulk ja verre satub rohkem vabu rasvhappeid. Viimane põhjustab kalduvust ketoosile. Lisaks võivad glükokortikoidid otseselt stimuleerida ketogeneesi maksas, mis on eriti väljendunud insuliinipuudulikkuse tingimustes.

Glükokortikoidide mõju spetsiifilise RNA ja valkude sünteesile on üksikute kudede puhul üksikasjalikult uuritud. Siiski on neil ka üldisem toime organismis, mis taandub RNA ja valgu sünteesi stimuleerimisele maksas, selle pärssimisele ning lagunemise stimuleerimisele perifeersetes kudedes, nagu lihased, nahk, rasv- ja lümfoidkoe, fibroblastid, kuid mitte ajus ega südames.

Nagu teisedki steroidühendid, avaldavad glükokortikoidid oma otsest mõju organismi rakkudele, suheldes esialgu tsütoplasmaatiliste retseptoritega. Nende molekulmass on umbes 90 000 daltonit ning need on asümmeetrilised ja võimalik, et fosforüülitud valgud. Igas sihtrakus on 5000 kuni 100 000 tsütoplasmaatilist glükokortikoidi retseptorit. Nende valkude seondumisafiinsus hormooniga on peaaegu identne vaba kortisooli kontsentratsiooniga plasmas. See tähendab, et retseptori küllastumine on tavaliselt vahemikus 10–70%. Steroidide seondumise vahel tsütoplasmaatiliste retseptoritega ja hormoonide glükokortikoidse aktiivsuse vahel on otsene seos.

Hormooniga interaktsioon põhjustab retseptorite konformatsioonilise muutuse (aktiveerumise), mille tulemusel 50–70% hormoon-retseptori kompleksidest seondub teatud tuumakromatiini piirkondadega (aktseptoritega), mis sisaldavad DNA-d ja võimalik, et ka mõningaid tuumavalke. Aktseptori piirkondi on rakus nii suurtes kogustes, et need ei ole kunagi hormoon-retseptori kompleksidega täielikult küllastunud. Mõned nende kompleksidega interakteeruvad aktseptorid genereerivad signaali, mis viib spetsiifiliste geenide transkriptsiooni kiirenemiseni, millele järgneb mRNA taseme tõus tsütoplasmas ja nende poolt kodeeritud valkude sünteesi suurenemine. Sellised valgud võivad olla ensüümid (näiteks glükoneogeneesis osalevad), mis määravad hormoonile spetsiifilised reaktsioonid. Mõnel juhul vähendavad glükokortikoidid spetsiifilise mRNA taset (näiteks need, mis kodeerivad AKTH ja beeta-endorfiini sünteesi). Glükokortikoidi retseptorite olemasolu enamikus kudedes eristab neid hormoone teiste klasside steroididest, mille retseptorite esindatus kudedes on palju piiratum. Glükokortikoidretseptorite kontsentratsioon rakus piirab nendele steroididele reageerimise ulatust, mis eristab neid teiste klasside hormoonidest (polüpeptiid, katehhoolamiinid), mille puhul on rakumembraanil pinnaretseptoreid "liigselt". Kuna glükokortikoidretseptorid on erinevates rakkudes ilmselt samad ja kortisoolile reageerimine sõltub rakutüübist, määravad hormooni mõjul konkreetse geeni ekspressiooni muud tegurid.

Viimasel ajal on kogunenud andmeid glükokortikoidide võimaliku toime kohta mitte ainult geenide transkriptsiooni mehhanismide kaudu, vaid ka näiteks membraaniprotsesside modifitseerimise kaudu; selliste mõjude bioloogiline tähtsus jääb aga ebaselgeks. Samuti on teateid glükokortikoidi siduvate rakuvalkude heterogeensusest, kuid pole teada, kas need kõik on tõelised retseptorid. Kuigi ka teistesse klassidesse kuuluvad steroidid võivad glükokortikoidiretseptoritega suhelda, on nende afiinsus nende retseptorite suhtes tavaliselt madalam kui spetsiifiliste rakuvalkude suhtes, mis vahendavad muid toimeid, eriti mineralokortikoidseid.

Mineralokortikoidid (aldosteroon, kortisool ja mõnikord ka DOC) reguleerivad ioonide homöostaasi, mõjutades neere, soolestikku, sülje- ja higinäärmeid. Nende otsest mõju veresoonte endoteelile, südamele ja ajule ei saa välistada. Kuid igal juhul on mineralokortikoididele tundlike kudede arv organismis palju väiksem kui glükokortikoididele reageerivate kudede arv.

Mineralokortikoidide teadaolevatest sihtorganitest on kõige olulisemad neerud. Enamik nende steroidide toimest lokaliseerub ajukoore kogumiskanalites, kus nad soodustavad naatriumi reabsorptsiooni suurenemist, samuti kaaliumi ja vesiniku (ammoniumi) sekretsiooni. Need mineralokortikoidide toimed ilmnevad 0,5–2 tundi pärast manustamist, nendega kaasneb RNA ja valgusünteesi aktiveerimine ning need kestavad 4–8 tundi. Mineralokortikoidide puudulikkuse korral tekib organismis naatriumikaotus, kaaliumipeetus ja metaboolne atsidoos. Liigsed hormoonid põhjustavad vastupidiseid nihkeid. Aldosterooni mõjul imendub neerude kaudu filtreeritud naatriumist ainult osa, seega on soolakoormuse tingimustes see hormooni toime nõrgem. Lisaks sellele, isegi normaalse naatriumi tarbimise korral, aldosterooni liigse sisalduse korral, tekib selle toimest kõrvalekaldumise nähtus: naatriumi reabsorptsioon proksimaalsetes neerutuubulites väheneb ja lõpuks langeb selle eritumine vastavusse tarbimisega. Selle nähtuse olemasolu võib selgitada tursete puudumist kroonilise aldosterooni liigse sisalduse korral. Südame-, maksa- või neerupäritoluga tursete korral kaob aga organismi võime mineralokortikoidide toime eest "põgeneda" ning sellistes tingimustes tekkiv sekundaarne hüperaldosteronism süvendab vedelikupeetust.

Mis puutub kaaliumi sekretsiooni neerutuubulites, siis see põgenemisfenomen puudub. See aldosterooni toime sõltub suurel määral naatriumi tarbimisest ja ilmneb ainult piisava naatriumi tarbimise korral distaalsetes neerutuubulites, kus mineralokortikoidide mõju selle reabsorptsioonile avaldub. Seega patsientidel, kellel on vähenenud glomerulaarfiltratsiooni kiirus ja suurenenud naatriumi reabsorptsioon proksimaalsetes neerutuubulites (südamepuudulikkus, nefroos, maksatsirroos), on aldosterooni kaliureetiline toime praktiliselt puudu.

Mineralokortikoidid suurendavad ka magneesiumi ja kaltsiumi eritumist uriiniga. Need toimed on omakorda seotud hormoonide toimega neerude naatriumidünaamikale.

Mineralokortikoidide olulised hemodünaamilised toimed (eriti vererõhu muutused) on suuresti vahendatud nende neerude kaudu.

Aldosterooni rakulise toime mehhanism on üldiselt sama, mis teistel steroidhormoonidel. Sihtrakkudes esinevad tsütosoolsed mineralokortikoidretseptorid. Nende afiinsus aldosterooni ja DOC suhtes on palju suurem kui kortisooli suhtes. Pärast rakku tunginud steroidiga interaktsiooni seonduvad hormoon-retseptori kompleksid tuumakromatiiniga, suurendades teatud geenide transkriptsiooni spetsiifilise mRNA moodustumisega. Järgnevad reaktsioonid, mis on põhjustatud spetsiifiliste valkude sünteesist, seisnevad tõenäoliselt naatriumikanalite arvu suurenemises raku apikaalsel pinnal. Lisaks suureneb aldosterooni mõjul neerudes NAD-H/NAD suhe ja mitmete mitokondriaalsete ensüümide (tsitraatsüntetaas, glutamaatdehüdrogenaas, malaatdehüdrogenaas ja glutamaatoksalatsetaattransaminaas) aktiivsus, mis osalevad naatriumipumpade (distaalsete neerutuubulite seroossel pinnal) toimimiseks vajaliku bioloogilise energia genereerimises. Ei saa välistada aldosterooni mõju fosfolipaasi ja atsüültransferaasi aktiivsusele, mille tagajärjel muutub rakumembraani fosfolipiidide koostis ja ioonide transport. Mineralokortikoidide toimemehhanismi kaaliumi ja vesinikioonide sekretsioonile neerudes on vähem uuritud.

Neerupealiste androgeenide ja östrogeenide mõjusid ja toimemehhanismi käsitletakse sugusteroidide peatükkides.

Hormoonide sekretsiooni reguleerimine neerupealise koore poolt

Neerupealiste glükokortikoidide ja androgeenide tootmist kontrollib hüpotaalamuse-hüpofüüsi süsteem, aldosterooni tootmist aga peamiselt reniini-angiotensiini süsteem ja kaaliumioonid.

Hüpotalamus toodab kortikoliberiini, mis siseneb portaalveresoonte kaudu hüpofüüsi eessagarasse, kus see stimuleerib AKTH tootmist. Vasopressiinil on sarnane toime. AKTH sekretsiooni reguleerivad kolm mehhanismi: kortikoliberiini vabanemise endogeenne rütm, stressist tingitud vabanemine ja negatiivse tagasiside mehhanism, mida realiseerib peamiselt kortisool.

AKTH põhjustab neerupealise koores kiireid ja järske nihkeid. Verevool näärmes ja kortisooli süntees suurenevad 2-3 minuti jooksul pärast AKTH manustamist. Mõne tunni jooksul võib neerupealiste mass kahekordistuda. Lipiidid kaovad faskikulaarse ja retikulaarse tsooni rakkudest. Järk-järgult silub nende tsoonide vaheline piir. Faskikulaarse tsooni rakud sarnanevad retikulaarse tsooni rakkudega, mis loob mulje viimase järsust laienemisest. AKTH pikaajaline stimuleerimine põhjustab nii neerupealise koore hüpertroofiat kui ka hüperplaasiat.

Glükokortikoidide (kortisooli) suurenenud süntees on tingitud kolesterooli kiirenenud muundumisest pregnenolooniks fastsikulaarses ja retikulaarses tsoonis. Tõenäoliselt aktiveeritakse ka kortisooli biosünteesi teised etapid, samuti selle eritumine verre. Samal ajal satub verre väike kogus kortisooli biosünteesi vaheprodukte. Ajukoore pikema stimulatsiooni korral suureneb koguvalgu ja RNA moodustumine, mis viib näärme hüpertroofiani. Juba 2 päeva pärast saab registreerida selles DNA hulga suurenemist, mis jätkab kasvu. Neerupealiste atroofia korral (nagu ka AKTH taseme languse korral) reageerivad viimased endogeensele AKTH-le palju aeglasemalt: steroidogeneesi stimulatsioon toimub peaaegu päev hiljem ja saavutab maksimumi alles 3. päevaks pärast asendusravi algust ning reaktsiooni absoluutväärtus väheneb.

Neerupealiste rakkude membraanidel on leitud kohti, mis seonduvad AKTH-ga erineva afiinsusega. Nende kohtade (retseptorite) arv väheneb kõrge ja suureneb madala AKTH kontsentratsiooni korral ("allareguleerimine"). Sellest hoolimata neerupealiste üldine tundlikkus AKTH suhtes selle kõrge sisalduse tingimustes mitte ainult ei vähene, vaid vastupidi, suureneb. On võimalik, et AKTH stimuleerib sellistes tingimustes mõnede teiste tegurite ilmnemist, mille mõju neerupealisele "ületab" allareguleerimise mõju. Nagu teisedki peptiidhormoonid, aktiveerib AKTH sihtrakkudes adenülaattsüklaasi, millega kaasneb mitmete valkude fosforüülimine. AKTH sterogeenset toimet võivad aga vahendada ka teised mehhanismid, näiteks neerupealise fosfolipaas A2 kaaliumist sõltuv aktiveerimine _. Olgu kuidas on, AKTH mõjul suureneb esteraasi aktiivsus, mis vabastab kolesterooli selle estritest, ja kolesterooli estri süntetaas on pärsitud. Samuti suureneb lipoproteiinide püüdmine neerupealiste rakkude poolt. Seejärel siseneb kandjavalgul olev vaba kolesterool mitokondritesse, kus see muundatakse pregnenolooniks. AKTH mõju kolesterooli metabolismi ensüümidele ei nõua valgusünteesi aktiveerimist. AKTH mõjul kolesterooli muundumine pregnenolooniks ise ilmselt kiireneb. See efekt ei avaldu enam valgusünteesi pärssimise tingimustes. AKTH troofilise efekti mehhanism on ebaselge. Kuigi ühe neerupealise hüpertroofia pärast teise eemaldamist on kindlasti seotud hüpofüüsi aktiivsusega, ei takista AKTH spetsiifiline antiseerum sellist hüpertroofiat. Lisaks vähendab AKTH enda sissetoomine sel perioodil isegi DNA sisaldust hüpertroofilises näärmes. In vitro pärsib AKTH ka neerupealiserakkude kasvu.

Steroidide sekretsioonil on ööpäevane rütm. Plasma kortisooli tase hakkab tõusma mitu tundi pärast ööune algust, saavutab oma maksimumi varsti pärast ärkamist ja langeb hommikul. Pärastlõunal ja õhtuni püsib kortisooli sisaldus väga madal. Neid kõikumisi täiendavad kortisooli taseme episoodilised "pursked", mis esinevad erineva sagedusega - 40 minutist kuni 8 tunnini või rohkem. Sellised emissioonid moodustavad umbes 80% kogu neerupealiste poolt sekreteeritavast kortisoolist. Need on sünkroniseeritud plasma AKTH piikidega ja ilmselt ka hüpotaalamuse kortikoliberiini emissiooniga. Toitumine ja uneharjumused mängivad olulist rolli hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neerupealise süsteemi perioodilise aktiivsuse määramisel. Erinevate farmakoloogiliste ainete mõjul, samuti patoloogilistes seisundites, on AKTH ja kortisooli sekretsiooni ööpäevane rütm häiritud.

Märkimisväärse koha süsteemi kui terviku aktiivsuse regulatsioonis hõivab glükokortikoidide ja AKTH moodustumise vahelise negatiivse tagasiside mehhanism. Esimesed pärsivad kortikoliberiini ja AKTH sekretsiooni. Stressi korral on AKTH vabanemine adrenalektoomiaga inimestel palju suurem kui tervetel, samas kui glükokortikoidide eksogeenne manustamine piirab oluliselt AKTH kontsentratsiooni suurenemist plasmas. Isegi stressi puudumisel kaasneb neerupealiste puudulikkusega AKTH taseme 10-20-kordne tõus. Viimase langust inimestel täheldatakse juba 15 minutit pärast glükokortikoidide manustamist. See varajane inhibeeriv toime sõltub viimaste kontsentratsiooni suurenemise kiirusest ja on tõenäoliselt vahendatud nende mõju kaudu hüpofüüsi membraanile. Hilisem hüpofüüsi aktiivsuse pärssimine sõltub peamiselt manustatud steroidide annusest (mitte kiirusest) ja avaldub ainult terve RNA ja valgusünteesi tingimustes kortikotroofides. On andmeid, mis viitavad glükokortikoidide varajase ja hilise inhibeeriva toime vahendamise võimalusele erinevate retseptorite kaudu. Kortikoliberiini sekretsiooni pärssimise ja otse AKTH-i suhteline roll tagasisidemehhanismis vajab täiendavat selgitamist.

Mineralokortikoidide tootmist neerupealistes reguleerivad teised tegurid, millest kõige olulisem on reniin-angiotensiinsüsteem. Reniini sekretsiooni neerude kaudu kontrollib peamiselt kloriidiooni kontsentratsioon jukstaglomerulaarrakke ümbritsevas vedelikus, samuti neeruveresoonte rõhk ja beeta-adrenergilised ained. Reniin katalüüsib angiotensinogeeni muundumist dekapeptiidiks angiotensiin I-ks, mis lõhustatakse, moodustades oktapeptiidi angiotensiin II. Mõnedel liikidel läbib viimane edasise transformatsiooni, mille tulemuseks on heptapeptiid angiotensiin III, mis on samuti võimeline stimuleerima aldosterooni ja teiste mineralokortikoidide (DOC, 18-hüdroksükortikosteroon ja 18-oksüdeoksükortikosteroon) tootmist. Inimese plasmas ei ole angiotensiin III tase suurem kui 20% angiotensiin II tasemest. Mõlemad stimuleerivad mitte ainult kolesterooli muundumist pregnenolooniks, vaid ka kortikosterooni muundumist 18-hüdroksükortikosterooniks ja aldosterooniks. Arvatakse, et angiotensiini varajane toime tuleneb peamiselt aldosterooni sünteesi algfaasi stimuleerimisest, samas kui angiotensiini pikaajalise toime mehhanismis mängib suurt rolli selle mõju selle steroidi sünteesi järgnevatele etappidele. Angiotensiiniretseptorid asuvad glomerulaarse tsooni rakkude pinnal. Huvitaval kombel ei vähene angiotensiin II liigse koguse korral nende retseptorite arv, vaid vastupidi, suureneb. Kaaliumiioonidel on sarnane toime. Erinevalt AKTH-st ei aktiveeri angiotensiin II neerupealiste adenülaattsüklaasi. Selle toime sõltub kaltsiumi kontsentratsioonist ja on tõenäoliselt vahendatud selle iooni ümberjaotumise kaudu rakuvälise ja rakusisese keskkonna vahel. Prostaglandiinide süntees võib mängida teatud rolli angiotensiini mõju vahendamisel neerupealistele. Seega on E-seeria prostaglandiinid (nende tase seerumis suureneb pärast angiotensiin II manustamist), erinevalt P1T-st, võimelised stimuleerima aldosterooni sekretsiooni ja prostaglandiini sünteesi inhibiitorid (indometatsiin) vähendavad aldosterooni sekretsiooni ja selle reaktsiooni angiotensiin II-le. Viimasel on ka troofiline mõju neerupealise koore glomerulaarsele tsoonile.

Plasma kaaliumisisalduse suurenemine stimuleerib ka aldosterooni tootmist ning neerupealised on kaaliumi suhtes väga tundlikud. Seega mõjutab selle kontsentratsiooni muutus vaid 0,1 mEq/l võrra, isegi füsioloogiliste kõikumiste piires, aldosterooni sekretsiooni kiirust. Kaaliumi mõju ei sõltu naatriumist ega angiotensiin II-st. Neerude puudumisel mängib kaalium tõenäoliselt peamist rolli aldosterooni tootmise reguleerimisel. Selle ioonid ei mõjuta neerupealise koore zona fasciculata funktsiooni. Otseselt aldosterooni tootmist mõjutades vähendab kaalium samal ajal neerude reniini tootmist (ja vastavalt ka angiotensiin II kontsentratsiooni). Selle ioonide otsene mõju on aga tavaliselt tugevam kui reniini vähenemise vahendatud vastureguleeriv toime. Kaalium stimuleerib nii mineralokortikoidide biosünteesi varajast (kolesterooli muundumine pregnenolooniks) kui ka hilist (kortikosterooni või DOC muutumine aldosterooniks) etappi. Hüperkaleemia korral suureneb plasma 18-hüdroksükortikosterooni/aldosterooni kontsentratsiooni suhe. Kaaliumi mõju neerupealise koorele, nagu ka angiotensiin II mõju, sõltub suuresti kaaliumiioonide olemasolust.

Aldosterooni sekretsiooni kontrollib ka seerumi naatriumisisaldus. Soolakoormus vähendab selle steroidi tootmist. Suures osas vahendab seda efekti naatriumkloriidi mõju reniini vabanemisele. Siiski on võimalik ka naatriumiioonide otsene mõju aldosterooni sünteesi protsessidele, kuid see nõuab katiooni kontsentratsiooni väga järske muutusi ja sellel on väiksem füsioloogiline tähtsus.

Ei hüpofüsektoomia ega AKTH sekretsiooni pärssimine deksametasooniga mõjuta aldosterooni tootmist. Pikaajalise hüpopituitarismi või isoleeritud AKTH puudulikkuse korral võib aga aldosterooni reaktsioon naatriumisisalduse piiramisele toidus väheneda või isegi täielikult kaduda. Inimestel suurendab AKTH manustamine ajutiselt aldosterooni sekretsiooni. Huvitaval kombel ei ole glükokortikoidravi ajal isoleeritud AKTH puudulikkusega patsientidel selle taseme langust täheldatud, kuigi glükokortikoidid ise võivad pärssida steroidogeneesi glomerulaarses tsoonis. Dopamiinil on ilmselt teatud roll aldosterooni tootmise regulatsioonis, kuna selle agonistid (bromokriptiin) pärsivad steroidreaktsiooni angiotensiin II-le ja AKTH-le ning antagonistid (metoklopramiid) suurendavad aldosterooni taset plasmas.

Nagu kortisooli sekretsiooni puhul, ilmneb ka plasma aldosterooni tasemes ööpäevaringne ja episoodiline kõikumine, kuigi palju vähemal määral. Aldosterooni kontsentratsioon on kõrgeim pärast südaööd - kuni kella 8-9-ni hommikul ja madalaim kella 16-st 23-ni. Kortisooli sekretsiooni perioodilisus ei mõjuta aldosterooni vabanemise rütmi.

Erinevalt viimasest reguleerib neerupealiste androgeenide tootmist peamiselt AKTH, kuigi regulatsioonis võivad osaleda ka teised tegurid. Seega on prepuberteediperioodil neerupealiste androgeenide sekretsioon ebaproportsionaalselt kõrge (võrreldes kortisooliga), mida nimetatakse adrenarhiks. Siiski on võimalik, et see ei ole seotud mitte niivõrd glükokortikoidi ja androgeeni tootmise erineva regulatsiooniga, kuivõrd neerupealiste steroidide biosünteesi radade spontaanse ümberkorraldamisega sel perioodil. Naistel sõltub androgeenide tase plasmas menstruaaltsükli faasist ja on suuresti määratud munasarjade aktiivsusega. Follikulaarfaasis on neerupealiste steroidide osakaal plasma androgeenide kogukontsentratsioonis aga peaaegu 70% testosterooni, 50% dihüdrotestosterooni, 55% androsteendiooni, 80% DHEA ja 96% DHEA-S-i. Tsükli keskel langeb neerupealiste panus androgeenide kogukontsentratsiooni 40%-ni testosterooni ja 30%-ni androsteendiooni puhul. Meestel mängivad neerupealised plasma androgeenide kogukontsentratsiooni loomisel väga väikest rolli.

Mineralokortikoidide tootmist neerupealistes reguleerivad teised tegurid, millest kõige olulisem on reniin-angiotensiinsüsteem. Reniini sekretsiooni neerude kaudu kontrollib peamiselt kloriidiooni kontsentratsioon jukstaglomerulaarrakke ümbritsevas vedelikus, samuti neeruveresoonte rõhk ja beeta-adrenergilised ained. Reniin katalüüsib angiotensinogeeni muundumist dekapeptiidiks angiotensiin I-ks, mis lõhustatakse, moodustades oktapeptiidi angiotensiin II. Mõnedel liikidel läbib viimane edasise transformatsiooni, mille tulemuseks on heptapeptiid angiotensiin III, mis on samuti võimeline stimuleerima aldosterooni ja teiste mineralokortikoidide (DOC, 18-hüdroksükortikosteroon ja 18-oksüdeoksükortikosteroon) tootmist. Inimese plasmas ei ole angiotensiin III tase suurem kui 20% angiotensiin II tasemest. Mõlemad stimuleerivad mitte ainult kolesterooli muundumist pregnenolooniks, vaid ka kortikosterooni muundumist 18-hüdroksükortikosterooniks ja aldosterooniks. Arvatakse, et angiotensiini varajane toime tuleneb peamiselt aldosterooni sünteesi algfaasi stimuleerimisest, samas kui angiotensiini pikaajalise toime mehhanismis mängib suurt rolli selle mõju selle steroidi sünteesi järgnevatele etappidele. Angiotensiiniretseptorid asuvad glomerulaarse tsooni rakkude pinnal. Huvitaval kombel ei vähene angiotensiin II liigse koguse korral nende retseptorite arv, vaid vastupidi, suureneb. Kaaliumiioonidel on sarnane toime. Erinevalt AKTH-st ei aktiveeri angiotensiin II neerupealiste adenülaattsüklaasi. Selle toime sõltub kaltsiumi kontsentratsioonist ja on tõenäoliselt vahendatud selle iooni ümberjaotumise kaudu rakuvälise ja rakusisese keskkonna vahel. Prostaglandiinide süntees võib mängida teatud rolli angiotensiini mõju vahendamisel neerupealistele. Seega on E-seeria prostaglandiinid (nende tase seerumis suureneb pärast angiotensiin II manustamist), erinevalt P1T-st, võimelised stimuleerima aldosterooni sekretsiooni ja prostaglandiini sünteesi inhibiitorid (indometatsiin) vähendavad aldosterooni sekretsiooni ja selle reaktsiooni angiotensiin II-le. Viimasel on ka troofiline mõju neerupealise koore glomerulaarsele tsoonile.

Plasma kaaliumisisalduse suurenemine stimuleerib ka aldosterooni tootmist ning neerupealised on kaaliumi suhtes väga tundlikud. Seega mõjutab selle kontsentratsiooni muutus vaid 0,1 mEq/l võrra, isegi füsioloogiliste kõikumiste piires, aldosterooni sekretsiooni kiirust. Kaaliumi mõju ei sõltu naatriumist ega angiotensiin II-st. Neerude puudumisel mängib kaalium tõenäoliselt peamist rolli aldosterooni tootmise reguleerimisel. Selle ioonid ei mõjuta neerupealise koore zona fasciculata funktsiooni. Otseselt aldosterooni tootmist mõjutades vähendab kaalium samal ajal neerude reniini tootmist (ja vastavalt ka angiotensiin II kontsentratsiooni). Selle ioonide otsene mõju on aga tavaliselt tugevam kui reniini vähenemise vahendatud vastureguleeriv toime. Kaalium stimuleerib nii mineralokortikoidide biosünteesi varajast (kolesterooli muundumine pregnenolooniks) kui ka hilist (kortikosterooni või DOC muutumine aldosterooniks) etappi. Hüperkaleemia korral suureneb plasma 18-hüdroksükortikosterooni/aldosterooni kontsentratsiooni suhe. Kaaliumi mõju neerupealise koorele, nagu ka angiotensiin II mõju, sõltub suuresti kaaliumiioonide olemasolust.

Aldosterooni sekretsiooni kontrollib ka seerumi naatriumisisaldus. Soolakoormus vähendab selle steroidi tootmist. Suures osas vahendab seda efekti naatriumkloriidi mõju reniini vabanemisele. Siiski on võimalik ka naatriumiioonide otsene mõju aldosterooni sünteesi protsessidele, kuid see nõuab katiooni kontsentratsiooni väga järske muutusi ja sellel on väiksem füsioloogiline tähtsus.

Ei hüpofüsektoomia ega AKTH sekretsiooni pärssimine deksametasooniga mõjuta aldosterooni tootmist. Pikaajalise hüpopituitarismi või isoleeritud AKTH puudulikkuse korral võib aga aldosterooni reaktsioon naatriumisisalduse piiramisele toidus väheneda või isegi täielikult kaduda. Inimestel suurendab AKTH manustamine ajutiselt aldosterooni sekretsiooni. Huvitaval kombel ei ole glükokortikoidravi ajal isoleeritud AKTH puudulikkusega patsientidel selle taseme langust täheldatud, kuigi glükokortikoidid ise võivad pärssida steroidogeneesi glomerulaarses tsoonis. Dopamiinil on ilmselt teatud roll aldosterooni tootmise regulatsioonis, kuna selle agonistid (bromokriptiin) pärsivad steroidreaktsiooni angiotensiin II-le ja AKTH-le ning antagonistid (metoklopramiid) suurendavad aldosterooni taset plasmas.

Nagu kortisooli sekretsiooni puhul, ilmneb ka plasma aldosterooni tasemes ööpäevaringne ja episoodiline kõikumine, kuigi palju vähemal määral. Aldosterooni kontsentratsioon on kõrgeim pärast südaööd - kuni kella 8-9-ni hommikul ja madalaim kella 16-st 23-ni. Kortisooli sekretsiooni perioodilisus ei mõjuta aldosterooni vabanemise rütmi.

Erinevalt viimasest reguleerib neerupealiste androgeenide tootmist peamiselt AKTH, kuigi regulatsioonis võivad osaleda ka teised tegurid. Seega on prepuberteediperioodil neerupealiste androgeenide sekretsioon ebaproportsionaalselt kõrge (võrreldes kortisooliga), mida nimetatakse adrenarhiks. Siiski on võimalik, et see ei ole seotud mitte niivõrd glükokortikoidi ja androgeeni tootmise erineva regulatsiooniga, kuivõrd neerupealiste steroidide biosünteesi radade spontaanse ümberkorraldamisega sel perioodil. Naistel sõltub androgeenide tase plasmas menstruaaltsükli faasist ja on suuresti määratud munasarjade aktiivsusega. Follikulaarfaasis on neerupealiste steroidide osakaal plasma androgeenide kogukontsentratsioonis aga peaaegu 70% testosterooni, 50% dihüdrotestosterooni, 55% androsteendiooni, 80% DHEA ja 96% DHEA-S-i. Tsükli keskel langeb neerupealiste panus androgeenide kogukontsentratsiooni 40%-ni testosterooni ja 30%-ni androsteendiooni puhul. Meestel mängivad neerupealised plasma androgeenide kogukontsentratsiooni loomisel väga väikest rolli.