Neutropeenia (agranulotsütoos, granulotsütopeenia)

Neutropeenia (agranulotsütoos, granulotsütopeenia) on vere neutrofiilide (granulotsüütide) arvu vähenemine. Raske neutropeenia korral suureneb bakteriaalsete ja seeninfektsioonide risk ja tõsidus. Infektsiooni sümptomid võivad olla kaudsed, kuid palavik avaldub kõige tõsisemates infektsioonides. Diagnoos määratakse leukotsüütide arvu loendamisega, kuid samuti on vajalik määrata neutropeenia põhjus. Palaviku olemasolu viitab infektsiooni esinemisele ja vajadusele laia spektriga antibiootikumide empiiriliseks manustamiseks. Enamikul juhtudel on efektiivne ravi granulotsüüt-makrofaagi kolooniat stimuleeriva faktoriga või granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktoriga.

Neutrofiilid on organismi peamine kaitsetegur bakteriaalsete ja seeninfektsioonide vastu. Neutropeenia korral on keha põletikuline reaktsioon selle nakkuse suhtes ebaefektiivne. Neutrofiilide normaalse taseme alampiir (segmenteeritud ja varraste neutrofiilide koguarv) valge rassi inimestel on 1500 / μl, musta rassi inimestel veidi madalam (umbes 1200 / μl).

Neutropeenia raskusaste on seotud infektsiooni tekkimise suhtelise riskiga ja jaotub järgmiselt: kerge (1000–1500 / μl), mõõdukas (500–1000 / μl) ja raske (<500 / μl). Vähendades alla 500 / μl neutrofiilide arvu, võib endogeenne mikroobifloor (näiteks suuõõne või seedetrakt) põhjustada infektsiooni teket. Kui neitrofiilid langevad alla 200 / μl, ei pruugi olla põletikulist vastust. Äge raske neutropeenia, eriti samaaegsete tegurite (näiteks vähk) esinemisel, mõjutab samuti immuunsüsteemi, soodustab mööduva surmaga lõppeva infektsiooni teket. Naha ja limaskestade terviklikkus, kudede verevarustus ja patsiendi energiastaatus mõjutavad nakkuslike tüsistuste tekkimise riski. Kõige tavalisemad infektsioonilised tüsistused sügava neutropeeniaga patsientidel on nahaaluse koe põletik, maksa abscess, furunkuloos ja septitseemia. Kateetrite olemasolu veresoontes, punktsioonikohad on täiendav riskitegur infektsioonide tekkeks, mille hulgas on kõige sagedasemad patogeenid koagulaas-negatiivsed stafülokokid ja Staphylococcus aureus. Sageli esinevad stomatiit, gingiviit, paraproctitis, koliit, sinusiit, paronychia, keskkõrvapõletik. Pikaajalise neutropeeniaga patsiendid pärast luuüdi siirdamist või keemiaravi, samuti suurte glükokortikoidide annuste saamine on eelsoodumuseks seeninfektsioonide tekkele.

[1]

Neutropeenia põhjused

Akuutne neutropeenia (moodustunud mitme tunni või päeva jooksul) võib tekkida nitrofiilide kiire tarbimise, hävimise või kahjustumise tagajärjel. Krooniline neutropeenia (kestab kuud ja aastaid) on tavaliselt tingitud rakkude tootmise vähenemisest või ülemäärasest sekvestratsioonist põrnas. Neutropeeniat võib liigitada primaarseks müeloidrakkude sisemise defitsiidi juures luuüdis või sekundaarse (väliste faktorite mõju tõttu luuüdi müeloidrakkudele).

[2], [3]

Neutropeenia, mis on tingitud müeloidrakkude või nende lähteainete luuüdi küpsemise sisemisest defektist

Seda tüüpi neutropeenia esineb harva. Tsükliline neutropeenia on haruldane kaasasündinud granulotsütopoeetiline haigus, mis edastatakse autosomaalsel domineerival viisil. Seda iseloomustab perifeersete nitrofiilide arvu regulaarne perioodiline kõikumine. Keskmiselt on võnkumisperiood 21 + 3 päeva.

Raske kaasasündinud neutropeenia (Kostmanni sündroom) on harvaesinev haigus, mis ilmneb juhuslikult ja mida iseloomustab müeloidse küpsemise vähenemine luuüdis promüelotsüüdi staadiumis, mis viib nitrofiilide absoluutarvu vähenemiseni alla 200 / μl.

Krooniline idiopaatiline neutropeenia on rühma haruldasi ja praegu arusaamatuid haigusi, mis hõlmavad müeloidse arengu suunas kantud tüvirakke; erütrotsüütide ja trombotsüütide idu ei mõjuta. Põrn ei laiene. Krooniline healoomuline neutropeenia on üks kroonilise idiopaatilise neutropeenia alatüüpidest, kus immuunsüsteemi ülejäänud funktsioonid jäävad häirimata, isegi kui nitrofiilide arv on alla 200 / μl, tõsiseid infektsioone tavaliselt ei esine, tõenäoliselt seetõttu, et vastuseks infektsioonile tekib mõnikord piisav arv nitrofiile.

Neutropeenia võib olla tingitud ka luuüdi ebaõnnestumisest harvadel sündroomidel (näiteks kaasasündinud düskeratoos, I tüüpi glükogenoos, Shwachman-Diamond sündroom, Chediak-Higashi sündroom). Neutropeenia on müelodüsplaasia iseloomulik tunnus (millega võib kaasneda ka luuüdi megaloblastoidi muutused), aplastiline aneemia ja see võib esineda düsgammaglobulinemia ja paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria korral.

[4], [5], [6], [7]

Agranulotsütoosi sümptomid

Neutropeeniat ei esine enne, kui nakkus ühineb. Palavik on sageli ainus infektsiooni märk. Kohalikud sümptomid võivad tekkida, kuid on sageli peened. Patsientidel, kellel esineb ülitundlikkus, palavik, lööve, lümfadenopaatia, võib tekkida ravimi poolt põhjustatud neutropeenia.

Mõnedel kroonilise healoomulise neutropeeniaga ja neutrofiilide arvuga alla 200 / µL patsientidel ei pruugi olla tõsiseid infektsioone. Tsüklilise neutropeenia või raske kaasasündinud neutropeeniaga patsientidel esineb raske kroonilise neutropeenia ajal sageli suuõõne haavandeid, stomatiiti, farüngiiti ja lümfisõlmede laienemist. Sageli on kopsupõletik ja septitseemia.

[8], [9], [10]

Neutropeenia klassifikatsioon

Klassifikatsiooni kategooria	Etioloogia
Neutropeenia, mis on tingitud müeloidsete rakkude või nende lähteainete luuüdi küpsemise sisemisest puudusest	Aplastiline aneemia. Krooniline idiopaatiline neuropropeenia, sealhulgas healoomuline neutropeenia. Tsükliline neutropeenia. Müelodüsplaasia. Neutropeenia, mis on seotud düsgammaglobulinemiaga. Paroksüsmaalne öö hemoglobinuuria. Raske kaasasündinud neitropeenia (Kostmanni sündroom). Sündroomiga seotud neutropeenia. (näiteks kaasasündinud düskeratoos, tüüp 1B glükogenoos, Schwachman-Diamond sündroom)
Sekundaarne neutropeenia	Alkoholism. Autoimmuunne neutropeenia, sealhulgas krooniline sekundaarne neutropeenia AIDSis. Luuüdi asendamine vähi, müelofibroosi (näiteks granuloomide tõttu), Gaucher 'tõve korral. Tsütotoksiline kemoteraapia või kiirgus. Ravimi poolt indutseeritud neutropeenia. Vitamiin B 12 või foolhappe puudus. Hüperplenism. Infektsioonid. T-lümfoproliferatiivne haigus

Sekundaarne neutropeenia

Sekundaarne neuropeenia võib tuleneda teatud ravimite kasutamisest, luuüdi infiltratsioonist või asendamisest, infektsioonidest või immuunvastustest.

Ravimi poolt indutseeritud neutropeenia on kõige tavalisem neutropeenia põhjus, kus neutrofiilide tootmine võib väheneda toksilisuse, idiosündmuse, ülitundlikkuse või neutrofiilide suurenenud hävimise tõttu perifeerses veres immuunsüsteemi kaudu. Neutropeenia toksilise mehhanismiga kaasneb ravimi võtmise korral annusest sõltuv toime (näiteks fenotiasiinide kasutamisel). Idiosündmuse reaktsioon toimub ettearvamatult ja on võimalik paljude ravimite, sealhulgas alternatiivsete ravimite, samuti ekstraktide ja toksiinide kasutamisega. Ülitundlikkusreaktsioon on harvaesinev ja mõnikord esineb krambivastaste ainete (näiteks fenütoiini, fenobarbitaali) kasutamisel. Need reaktsioonid võivad kesta mitu päeva, kuud või aastat. Sageli kaasneb hepatiit, nefriit, kopsupõletik või aplastiline aneemia ülitundlikkusreaktsiooni põhjustatud neutropeenia. Immuunravimi poolt indutseeritud neurotroopia esineb siis, kui kasutatakse ravimeid, mis omavad hapteeni omadusi ja stimuleerivad antikehade teket, ning kestab tavaliselt umbes 1 nädal pärast ravimi lõppu. Sellised ravimid nagu aminopüriin, propüültiouratsiil, penitsilliinid või teised antibiootikumid põhjustavad immuunsüsteemi neutropeeniat. Raske annusest sõltuv neitropia avaldub prognoositavalt pärast tsütotoksiliste vähivastaste ravimite või kiiritusravi kasutamist, mis inhibeerivad luuüdi vereloome. B _12- vitamiini ja foolhappe puudusest tingitud megaloblastse aneemia korral võib tekkida ebaefektiivse vereloome tõttu tekkinud neutropeenia. Makrotsüütiline aneemia ja mõnikord trombotsütopeenia arenevad tavaliselt samaaegselt.

Neutrofiilide teket võib häirida luuüdi infiltreerumine leukeemia, hulgimüeloomi, lümfoomi või tahkete kasvajate metastaaside (näiteks rinnavähi, eesnäärmevähi) korral. Kasvaja poolt põhjustatud müelofibroos võib veelgi suurendada neutropeeniat. Müelofibroos võib esineda ka granulomatoosse infektsiooni, Gaucher 'tõve ja kiiritusravi korral. Kõik hüpersplenismi põhjused võivad viia mõõduka neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia tekkeni.

Infektsioonid võivad põhjustada neutropeeniat, kahjustada neutrofiilide tootmist või põhjustada immuunsüsteemi hävitamist või neutrofiilide kiiret tarbimist. Sepsis on neutropeenia kõige tõsisem põhjus. Neutropeenia, mis esineb tüüpiliste lapsepõlve viirusinfektsioonide korral, areneb esimese 1-2 päeva jooksul ja võib kesta 3... 8 päeva. Tavaline neutropeenia võib tuleneda viiruse või endotoksiini poolt põhjustatud neutrofiilide ümberjaotamisest ringlusest kohalikule basseinile. Alkohol võib kaasa aidata neutropeenia tekkimisele, inhibeerides luuüdi neutrofiilseid reaktsioone infektsioonide ajal (näiteks pneumokoki pneumoonia).

Krooniline sekundaarne neutropeenia kaasneb sageli HIViga, kuna antikehade poolt on kahjustatud produktsioon ja neutrofiilide hävimine. Autoimmuunne neutropeenia võib olla äge, krooniline või episoodiline. Antikehad võivad olla suunatud neutrofiilide või nende luuüdi eellasrakkude vastu. Enamikul autoimmuunse neutropeeniaga patsientidel on autoimmuunsed või lümfoproliferatiivsed haigused (näiteks SLE, Felty sündroom).

[11], [12], [13]

Neutropeenia diagnoos

Neutropeeniat kahtlustatakse sagedaste, raskete või ebatavaliste infektsioonidega patsientidel või neutropeenia tekkimise riskiteguritega patsientidel (näiteks tsütotoksilise või kiiritusravi saamisel). Diagnoos kinnitatakse pärast täieliku vereloome sooritamist.

Prioriteet on nakkuse olemasolu kinnitamine. Kuna nakkusel võib olla peeneid märke, on vaja kõige sagedamini kahjustatud piirkondade süstemaatilist uurimist: seedetrakti limaskesta (suu, neelu, päraku), kopsude, mao, kusiti, naha ja küünte, veenipunktsiooni kohtade ja vaskulaarse kateetri.

Ägeda neutropeenia korral on vajalik kiire laboratoorne hindamine. Palavikuga patsientidel tuleb bakterite ja seente kultuurideks teha vähemalt 2 korda verekultuure; venoosse kateetri juuresolekul võetakse verd külvamiseks kateetrist ja perifeersest veenist eraldi. Püsiva või kroonilise äravoolu korral on vajalik ka ebatüüpiliste mükobakterite ja seente mikrobioloogiliseks kasvatamiseks vajalik materjal. Tsütoloogilise ja mikrobioloogilise uurimise materjal on võetud nahakahjustustest. Kõigil patsientidel viiakse läbi uriinianalüüs, uriinikultuur, kopsuröntgenograafia. Kõhulahtisuse korral tuleb uurida patogeensete enterobakterite ja Clostridium difficile toksiinide väljaheiteid .

Kui esineb sümptomite sümptomeid või sümptomeid (näiteks positsiooniline peavalu, ülemise lõualuu või ülemiste hammaste valu, näo turse, nina väljavool), võib olla kasulik radiograafia või arvutitomograafia.

Järgmine samm on neutropeenia põhjuse määramine. Uuritakse anamneesi: milliseid ravimeid või teisi ravimeid, ja võib-olla mürke, võttis patsient. Patsienti uuritakse splenomegaalia või teiste haiguste (nt artriidi, lümfadenopaatia) suhtes.

Antineutrofiilse antikeha tuvastamine viitab immuunsüsteemi neutropeenia esinemisele. Riskirühma patsientidel vitamiini vaegus ₁₂ ja foolhapet määrata nende veres. Kõige olulisem on luuüdi uurimine, mis määrab, kas neutropeenia on tingitud neutrofiilide tootmise vähenemisest või on teisese iseloomuga ja mille põhjuseks on rakkude suurenenud hävimine või tarbimine (normaalse või kõrgenenud neutrofiilide moodustumise tase). Luuüdi uuring võib samuti näidata neutropeenia konkreetset põhjust (näiteks aplastiline aneemia, müelofibroos, leukeemia). Tehakse täiendavaid luuüdi uuringuid (näiteks tsütogeneetiline analüüs, spetsiaalne värvimine ja voolutsütomeetria leukeemia diagnoosimiseks, muud onkoloogilised haigused ja infektsioonid). Kroonilise neutropeenia esinemisel lapsepõlvest, korduvatest palavikust ja kroonilisest gingiviitist, on leukotsüütide arv koos leukotsüütide valemiga 3 korda nädalas 6 nädala jooksul vajalik tsüklilise neutropeenia võimaliku esinemise kindlakstegemiseks. Samal ajal määratakse trombotsüütide ja retikulotsüütide arv. Eosinofiilide, retikulotsüütide ja trombotsüütide tasemed muutuvad sageli sünkroonselt neutrofiilide tasemega, samas kui monotsüütidel ja lümfotsüütidel võib olla erinev tsükkel. Teiste uuringute läbiviimine neutropeenia põhjuse kindlakstegemiseks sõltub eeldatavast diagnoosist. Teatud antibiootikumide ja nakkuse kasutamisest tingitud neutropeenia diferentsiaalne diagnoos võib olla üsna raske. Valgete vereliblede tase enne antibiootikumravi alustamist peegeldab tavaliselt infektsiooni põhjustatud muutusi veres. Kui neutropeenia tekib neutropeenia indutseeriva ravimiga (näiteks kloramfenikooliga) ravi ajal, on sageli kasulik vahetada alternatiivset antibiootikumi.

[14],

Agranulotsütoosi ravi

Ägeda neutropeenia ravi

Kui nakkus kahtlustatakse, tuleb ravi alustada kohe. Palaviku või hüpotensiooni avastamise korral viitavad tõsise infektsiooni esinemisele ja määravad empiirilise skeemi kohaselt suured laia spektriga antibiootikumide annused. Antibiootikumide valik põhineb kõige tõenäolisemate nakkuslike mikroorganismide olemasolu, antimikroobse tundlikkuse ja raviskeemi võimaliku toksilisuse juures. Resistentsuse tekkimise ohu tõttu kasutatakse vankomütsiini ainult grampositiivsete mikroorganismide oletatava resistentsuse suhtes teiste ravimitega. Püsiva venoosse kateetri juuresolekul seda tavaliselt ei eemaldata, isegi kui on kahtlusi või tõestatud baktereemia, kuid selle ekstraheerimise otstarbekust tuleks kaaluda selliste patogeenide juuresolekul nagu S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp, või pidevalt positiivsetes verekultuurides, vaatamata piisava antibiootikumravi. Koagulaas-negatiivsed stafülokokk-nakkused on tavaliselt hästi ravitud antimikroobse raviga.

Positiivse bakterikultuuri korral valitakse antibiootikumravi vastavalt mikroorganismide tundlikkuse testidele. Kui patsiendil on 72 tunni jooksul positiivne suundumus, jätkatakse antibiootikumiravi vähemalt 7 päeva, kuni kaebused ja nakkuse sümptomid kaovad. Ajutise neutropeenia korral (näiteks pärast müelosupressiivset ravi) jätkatakse antibiootikumravi tavaliselt seni, kuni neutrofiilide arv ületab 500 μl; Antimikroobse ravi katkestamist võib siiski arutada üksikutel patsientidel, kellel on püsiv neutropeenia, eriti põletiku sümptomite ja sümptomite lahendamisel ning bakterikultuuri negatiivsete tulemustega.

Kui palavik püsib rohkem kui 72 tundi, vaatamata antibiootikumiravile, soovitatakse palaviku mittebakteriaalne põhjus, resistentset tüüpi mikroorganismide infektsioon, kahe bakteritüübi superinfektsioon, antibiootikumide ebapiisav seerum või koe tase või lokaalne infektsioon, näiteks abstsess. Neutropeenia ja püsiva palavikuga patsiente tuleb uurida iga 2–4 päeva välise uuringuga, bakterikultuuri ja rinna röntgeniga. Patsiendi seisundi paranemisega, välja arvatud palavikuga, võib jätkata antibiootikumide algusrežiimi. Kui patsiendi seisund halveneb, kaalutakse alternatiivset antibakteriaalset raviskeemi.

Seeninfektsiooni esinemine on kõige tõenäolisem põhjus palaviku säilitamiseks ja patsiendi seisundi halvenemiseks. Seentevastane ravi (näiteks itrakonasool, vorikonasool, amfoteritsiin, flukonasool) lisatakse empiiriliselt, palaviku seletamatu püsivus 4-päevase laia spektriga antibiootikumraviga. Kui palavik püsib pärast 3 nädala pikkust empiirilist ravi (sh 2-nädalast seentevastast ravi) ja neutropeenia on lahenenud, kaalutakse kõikide antibakteriaalsete ravimite kasutamise lõpetamist ja palaviku põhjuse läbivaatamist.

Antibiootikumide profülaktiline manustamine neurotroopiaga ja palavikuta patsientidele on vastuoluline. Trimetoprimi-sulfametoksasool (TMP-SMX) tagab Pneumcystis jiroveci (endine P. Carinii) poolt põhjustatud kopsupõletiku profülaktika nitropeeniaga patsientidel, kellel on häiritud raku immuunsus. Lisaks takistab TMP-SMX bakteriaalsete infektsioonide teket patsientidel, kellel eeldatakse sügavat neutropeeniat rohkem kui 1 nädal. TMP-SMXi puuduseks on kõrvaltoimete, potentsiaalselt müelosupressiivse toime, resistentsete bakterite, suukaudse kandidoosi teke. Seentevastane rutiinne profülaktika ei ole soovitatav neutropeenia ajal, kuid patsientidel, kellel on kõrge seeninfektsiooni tekkimise oht (näiteks pärast luuüdi siirdamist ja pärast suurtes glükokortikoidide annuste võtmist), võib see olla kasulik.

Müeloidsed kasvufaktorid [granulotsüüt-makrofaagi kolooniat stimuleeriv faktor (GM-CSF) ja granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor (G-CSF)] on nüüdseks laialdaselt kasutusel neutrofiilide taseme tõstmiseks ja infektsioonide ärahoidmiseks raske neutropeeniaga patsientidel (näiteks pärast luuüdi siirdamist ja intensiivne keemiaravi). Need on kallid ravimid. Siiski, kui febriilse neutropeenia tekkimise risk on> 30%, on näidustatud kasvufaktorite ettekirjutused (kui neutrofiilide arv on <500 / μl, infektsioonide esinemine eelmiste keemiaravi kursuste ajal, kaasnevate haiguste esinemine või vanus üle 75 aasta). Üldiselt saavutatakse suurim kliiniline toime kasvufaktorite määramisel 24 tunni jooksul pärast keemiaravi lõppu. Müeloidsed kasvufaktorid on näidatud neurofeeniat põdevatele patsientidele, mis on põhjustatud narkootikumide idiosündmuse kujunemisest, eriti juhul, kui oodatakse taastumise hilinemist. G-CSF annus on 5 μg / kg subkutaanselt 1 kord päevas; GM-CSF 250 mg / m ² s.c. 1 kord päevas.

Glükokortikoidid, anaboolsed steroidid ja vitamiinid ei stimuleeri neutrofiilide tootmist, kuid võivad mõjutada nende levikut ja hävimist. Kui kahtlustate ägeda neutropeenia tekkimist ravile või toksiinile reageerimisel, tühistatakse kõik potentsiaalsed allergeenid.

Soolalahuse või vesinikperoksiidiga loputamine iga paari tunni tagant, valuvaigistid (bensokaiin 15 mg 3 või 4 tunni pärast) või loputamine kloroheksidiiniga (1% lahus) 3 või 4 korda päevas leevendavad ebamugavust, mis on põhjustatud suu ja kurgu haavandist. Suuõõne või söögitoru kandidaasi ravitakse nüstatiiniga (400 000–600 000 RÜ suuõõne või söögitoru allaneelamise teel) või seenevastaste ainete (nt flukonasool) süstemaatiline kasutamine. Stomatiidi või söögitoru ajal on ebamugavuse vähendamiseks vaja õrna, vedelat toitu.

Kroonilise neutropeenia ravi

Kaasasündinud tsüklilise või idiopaatilise neutropeeniaga neutrofiilide tootmist võib suurendada, määrates G-CSF annuse 1 kuni 10 ug / kg sc päevas. Toimet saab toetada G-CSF-i manustamisega igapäevaselt või igal teisel päeval mitu kuud või aastaid. Suu ja neelu põletikuga patsiendid (isegi vähesel määral), palavik, muud bakteriaalsed infektsioonid peavad saama sobivaid antibiootikume. G-CSF-i pikaajalist manustamist võib kasutada ka teiste kroonilise neutropeeniaga patsientidel, kaasa arvatud müelodüsplaasia, HIV ja autoimmuunhaigused. Üldiselt suureneb neutrofiilide tase, kuigi kliiniline efektiivsus ei ole piisavalt selge, eriti patsientidel, kellel ei ole raske neutropeeniat. Autoimmuunse neutropeeniaga või pärast elundi siirdamist patsientidel võib tsüklosporiini manustamine olla efektiivne.

Mõnedel patsientidel, kellel on suurenenud neutrofiilide hävimine autoimmuunhaiguste tõttu, suurendavad glükokortikoidid (tavaliselt prednisoloon annuses 0,5-1,0 mg / kg suukaudselt üks kord päevas) vere neutrofiilide taset. Seda kasvu võib sageli toetada G-CSF-i ametisse nimetamine igal teisel päeval.

Splenectomy suurendab neutrofiilide taset mõnedel patsientidel, kellel on splenomegaalia ja neutrofiilide sekvestreerumine põrnas (näiteks Felty'i sündroom, karvrakkude leukeemia). Siiski ei soovitata splenektoomiat raske neutropeenia (<500 / µl) ja tõsiste põletikuliste protsesside puhul, kuna see protseduur viib infektsiooniliste tüsistuste tekkeni kapseldatud mikroorganismidega.