Perekondlik Vahemere palavik (perioodiline haigus): sümptomid, diagnoos, ravi

Perekondlik Vahemere palavik (FMF, perioodiline haigus) on pärilik haigus, mida iseloomustavad korduvad palaviku ja peritoniidi episoodid, mõnikord koos pleuriidi, nahakahjustuste, artriidi ja väga harva perikardiidiga. Võib tekkida neeruamüloidoos, mis võib viia neerupuudulikkuseni. Haigus on kõige sagedasem Vahemere päritolu inimestel. Diagnoos on suures osas kliiniline, kuigi geneetilised testid on saadaval. Ravi hõlmab kolhitsiini ägedate hoogude ennetamiseks, samuti neeruamüloidoosi enamikul patsientidest. Ravi prognoos on hea.

Perekondlik Vahemere palavik (FMF) on haigus, mis esineb Vahemere päritolu inimestel, peamiselt sefardi juutidel, Põhja-Aafrika araablastel, armeenlastel, türklastel, kreeklastel ja itaallastel. Siiski on juhtumeid teatatud ka teistes rühmades (nt aškenazi juudid, kuubalased, belglased), mis hoiatab diagnoosi välistamise eest ainult esivanemate põhjal. Umbes 50%-l patsientidest on haiguse perekondlik anamnees, tavaliselt hõlmavad need haigust õed-vennad.

Kirjeldatud haigustest kõige levinum FMF mõjutab peamiselt Vahemere piirkonnas elavaid rahvusi (sefardi juudid, türklased, armeenlased, põhja-aafriklased ja araablased), kuigi perioodiliste haigusjuhtude kirjeldusi võib leida ka aškenazi juutidel, kreeklastel, venelastel, bulgaarlastel ja itaallastel. Esinemissagedus olenevalt rahvusest on 1:1000 - 1:100000. Seda esineb sagedamini meestel kui naistel (1,8:1).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Põhjused korduv haigus

Perekondlik Vahemere palavik on põhjustatud MEFV geeni mutatsioonidest, mis asub 16. kromosoomi lühikesel harul ja pärandub autosomaalselt retsessiivselt. MEFV geen kodeerib tavaliselt valku (nimega püriiniks või marenostriiniks), mida ekspresseerivad ringlevad neutrofiilid. Selle oletatav ülesanne on vähendada põletikulist vastust, tõenäoliselt neutrofiilide aktiveerimise ja kemotaksise pärssimise kaudu. Geeni mutatsioonid põhjustavad defektsete püriini molekulide sünteesi; arvatakse, et väiksemaid, tundmatuid põletikulise vastuse vallandajaid, mida tavaliselt kontrollib terve püriin, ei pärsita, kuna püriin on defektne. Kliinilisteks tagajärgedeks on peamiselt neutrofiilse põletiku spontaansed episoodid kõhukelmeõõnes ja mujal.

Perekondliku Vahemere palaviku patogenees

Geen, mille defekt seda haigust põhjustab, lokaliseerub 16. kromosoomi (Ibr13.3) lühikesel harul ja on tähistatud kui MEFV, ekspresseerub peamiselt granulotsüütides ja kodeerib valku nimega püriin (või marenostriin). Geen koosneb 10 eksonist, mis reguleerivad 781 aminohappejäägi järjestust. Kirjeldatud on 26 mutatsiooni, peamiselt eksonis 10, samuti eksonis 2. Kõige levinum mutatsioon on M694V (metioniini asendamine valiiniga) - esineb 80%-l perioodilise haigusega uuritud patsientidest, on seotud haiguse raske kulgemise ja suure amüloidoosi riskiga. Püriin kuulub transkriptsioonifaktorite perekonda, seda määratakse müeloidrakkude tsütoplasmas. Erinevate uuringute põhjal eeldatakse, et püriinil on põletikulise protsessi arengus negatiivne regulatiivne roll.

Sümptomid korduv haigus

Perekondlik Vahemere palavik algab tavaliselt 5.–15. eluaasta vahel, kuid võib alata palju hiljem või varem, isegi imikueas. Hood korduvad ebaregulaarselt ja varieeruvad samal patsiendil. Tavaliselt kestavad need 24–72 tundi, kuid mõned kestavad nädala või kauem. Episoodide sagedus varieerub kahest hoogudest nädalas kuni ühe hooguni aastas (kõige sagedamini üks hoog iga 2–6 nädala järel). Hoogude raskusaste ja sagedus kipuvad raseduse ajal ja amüloidoosi tekkega vähenema. Spontaansed remissioonid võivad kesta aastaid.

Peamine ilming on kehatemperatuuri tõus 40 °C-ni, millega tavaliselt kaasnevad peritoniidi sümptomid. Kõhuvalu (mis tavaliselt algab ühest kvadrandist ja levib kogu kõhtu) esineb umbes 95%-l patsientidest ja selle raskusaste võib hooguti erineda. Peristaltika vähenemine, kõhu paisumine, kõhulihaste pinge ja kõhukelme ärrituse sümptomid tekivad sageli hoo haripunktis ning neid ei ole füüsilisel läbivaatusel võimalik eristada siseorgani perforatsioonist.

Teiste ilmingute hulka kuuluvad äge pleuriit (30%); artriit (25%), mis tavaliselt haarab põlvi, küünarnukke ja puusasid; erüsiipelasarnane lööve säärtel; ja munandikoti turse ja hellus, mis on põhjustatud munandimembraanide põletikust. Perikardiit on väga haruldane. Perikondliku Vahemere palaviku pleura-, sünoviaal- ja nahamanifestatsioonide sagedus on aga eri populatsioonides erinev ja on Ameerika Ühendriikides harvem kui kusagil mujal.

Perekondliku Vahemere palaviku kõige tõsisem tüsistus on krooniline neerupuudulikkus, mille põhjustavad neerudes ladestunud amüloid. Amüloidi ladestusi võib leida ka seedetraktist, maksast, põrnast, südamest, munanditest ja kilpnäärmest.

Diagnostika korduv haigus

Vahemere palaviku diagnoosimine on suures osas kliiniline, kuid nüüd on olemas geenidiagnostika meetodid, mis on eriti kasulikud atüüpiliste kliiniliste ilmingutega laste uurimisel. Mittespetsiifiliste tunnuste hulka kuuluvad neutrofiilne leukotsütoos, kiirenenud erütrotsüütide settimine (ESR), C-reaktiivse valgu ja fibrinogeeni taseme tõus. Päevane proteinuuria üle 0,5 g/päevas viitab neeruamüloidoosi tekkele. Diferentsiaaldiagnostika viiakse läbi ägeda vahelduva porfüüria, päriliku angioödeemi koos kõhuvaluhoogudega, korduva pankreatiidi ja teiste pärilike korduvate palavike korral.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Ravi korduv haigus

Kuigi ägedate hoogude ajal on sümptomid rasked, kaovad need enamikul patsientidest kiiresti ja patsiendid püsivad järgmise episoodini terved. Profülaktilise kolhitsiini laialdane kasutamine on viinud amüloidoosi ja sellele järgneva neerupuudulikkuse esinemissageduse olulise vähenemiseni.

Kolhitsiini profülaktiline annus on 0,6 mg suu kaudu kaks korda päevas (mõned patsiendid vajavad 4 kolhitsiini annust, samas kui mõned patsiendid võivad seda võtta üks kord). See annus tagab täieliku remissiooni või märkimisväärse paranemise umbes 85% patsientidest. Haruldaste hoogude korral, millel tekib eelnev prodromaalne periood, võib kolhitsiini välja kirjutada ainult esmaste sümptomite ilmnemisel ning annus on 0,6 mg suu kaudu iga tund 4 tunni jooksul, seejärel iga 2 tunni järel 4 tunni jooksul, seejärel iga 12 tunni järel 48 tunni jooksul. Reeglina on kolhitsiini manustamine hoogude haripunktis, isegi kui seda manustatakse intravenoosselt, ebaefektiivne. Hea profülaktilise efekti saavutamiseks vajavad lapsed sageli täiskasvanute annuseid. Kolhitsiin ei suurenda viljatuse ja raseduse katkemise riski perioodilise Vahemere palavikuga naistel ega suurenda loote kaasasündinud väärarengute esinemissagedust, kui ema seda raseduse ajal võtab.

Kolhitsiinile reageerimata jätmine on sageli tingitud soovitatava raviskeemi või annuse mittejärgimisest, kuid on täheldatud ka korrelatsiooni kolhitsiinravi halva ravivastuse ja ringlevate monotsüütide madala kolhitsiinikontsentratsiooni vahel. Iganädalane intravenoosne kolhitsiin võib vähendada hoogude sagedust ja raskust patsientidel, kes ei reageeri tavapärastele kolhitsiiniprofülaktilistele raviskeemidele. Kolhitsiini alternatiivideks, mida ei ole uuritud, on interferoon alfa 3–10 miljonit ühikut subkutaanselt, prasosiin 3 mg suu kaudu 3 korda päevas ja talidomiid.

Mõnikord võib valu leevendamiseks olla vaja opioide, kuid sõltuvuse vältimiseks tuleks neid välja kirjutada ettevaatusega.

Perekondliku Vahemere palaviku (perioodilise haiguse) diagnostilised kriteeriumid

Peamised diagnostilised kriteeriumid	Täiendavad diagnostilised kriteeriumid
1 Perioodiliselt esinev difuusne peritoniit ja/või pleuriit (2-3 päeva), millega kaasneb tugev valusündroom 2 Valuga kaasnev palavik 3 Amüloidoos 4 Kolhitsiini terapeutiline toime	5. Korduvad artriidihood 6. Erüsipeloidne erüteem 7. Haiguse algus varases lapsepõlves või puberteedieas 3. Kodakondsus 9. Koormatud perekonna ajalugu 10. Põhjendamatu korduv kirurgiline sekkumine kõhuõõne või segatüüpi kirurgiliste sekkumistega 11. Remissioon raseduse ajal ja hoogude taastekkimine pärast sünnitust

Prognoos

Selle patoloogia tüsistusena tekib amüloidoos (AA tüüp), millega kaasneb domineeriv neerukahjustus. Amüloidoosi tekkimise tõenäosus suureneb järgmiste tegurite korral: sekundaarse amüloidoosi esinemine sugulastel, meessugu, M694V mutatsioon, SAA1-6 homosügootsus.