Polütsüstiliste munasarjade põhjused ja patogenees

Polütsüstiliste munasarjade sündroomi põhjus ja patogenees on teadmata. Varajane idee ovulatsiooni takistava tunica albuginea sclerosise juhtivast rollist patogeneesis on ümber lükatud, kuna selle raskusaste on osutunud androgeenist sõltuvaks sümptomiks.

Polütsüstiliste munasarjade sündroomi üks peamisi patogeneetilisi seoseid, mis suuresti määrab haiguse kliinilise pildi, on munasarjade tekkega seotud hüperandrogenism, mis on seotud gonadotroopse funktsiooni rikkumisega. Androgeenide taseme või täpsemalt nende metaboliitide taseme uuringud totaalsete ja fraktsionaalsete 17-ketosteroidide (17-KS) kujul näitasid nende olulist levikut polütsüstiliste munasarjade sündroomi korral, normaalsetest väärtustest kuni mõõdukalt kõrgenenud väärtusteni. Androgeenide (testosteroon - T, androsteendioon - A) otsene määramine veres radioimmunoloogilise meetodi abil näitas nende pidevat ja usaldusväärset suurenemist.

1960. aastatel uurisid mitmed teadlased munasarjakoes steroidogeneesi in vitro. Polütsüstiliste munasarjade munasarjalõikude inkubeerimisel märgistatud A-ga avastasid VB Mahesh ja RB Greenblatt dehüdropüroandrosterooni (DHEA) liigse kogunemise. Kui A lisati inkubaati, muutus see kiiresti östrogeenideks ja pärast kooriongonadotropiini lisamist DHEA tase tõusis.

GF Erickson näitas, et nii polütsüstilistes kui ka normaalsetes munasarjades toimub testosterooni (T) ja androgeenide (A) liigne moodustumine väikestes küpsevates folliikulites, mis ei ole läbimõõtu 6 mm, kuna nendes folliikulites ei ole granuloosrakud veel küpseks saanud ja aromataasi aktiivsus ei ole avaldunud. Falki birakulaarse teooria kohaselt sünteesitakse östrogeene kahes etapis kahes rakurühmas: theca interna folliculi's toimub süntees peamiselt testosterooni ja A tasemele ning nende aromatiseerimine östrogeenideks (E2 ja E1) toimub granulooskesta sees. GF Ericksoni jt sõnul on tervete naiste ja polütsüstiliste munasarjadega naiste suurtes folliikulites granuloosrakkudel sama aromataasi aktiivsus ning nad aromatiseerivad T ja A E2 ja E1-ks võrdsetes kogustes. Granuloosrakkude aromataasi aktiivsust kontrollib hüpofüüsi FSH. Lisaks näitasid K. Savard ja B. F. Rice, et nii tervetel kui ka polütsüstilistel munasarjadel on testosteroon strooma ainulaadne produkt ning selle hüperplaasia korral luteiniseeriva hormooni hüperstimulatsiooni tagajärjel on testosterooni liig veres üsna mõistetav. Täiendav androgeenide allikas naise kehas võib olla perifeerne ainevahetus.

Enamik teadlasi leiab polütsüstiliste munasarjade sündroomi korral luteiniseeriva hormooni taseme tõusu, selle ovulatsioonipiigi puudumist, FSH normaalset või langenud taset. Sellisel juhul on LH/FSH suhe alati häiritud luteiniseeriva hormooni domineerimise suunas. Gonadotroopse regulatsiooni häire ei piirdu ainult hüpotaalamuse-hüpofüüsi süsteemi tasemega. A. D. Dobratšova tuvastas luteiniseeriva hormooni ja retseptori munasarjasisese interaktsiooni häire, st gonadotroopse regulatsiooni esimeses etapis. Leiti korrelatsioon munasarjade T taseme ja märgistatud luteiniseeriva hormooni seondumise tunnuste vahel munasarjade interstitsiaalses koes. Siiski ei pruugi LH taseme tõus olla seotud primaarsete hüpotaalamuse häiretega, vaid on põhjustatud primaarsest hüperandrogenismist.

Seega ei ole luteiniseeriva hormooni taseme tõusu põhjustav mitte hüperandrogenism ise, vaid androgeenide perifeerse metabolismi (eriti rasvkoes) tagajärjel östrogeenideks (A-E1) tekkiv E2 liig. Östroon (E1) sensibiliseerib hüpofüüsi LH-RH suhtes, mille tulemuseks on luteiniseeriva hormooni sekretsiooni suurenemine.

Viimase ovulatsioonipiik puudub. Hüpofüüsi sensibiliseerumist LH-RH suhtes kinnitab luteiniseeriva hormooni 100 mcg intravenoosne test, mis näitab luteiniseeriva hormooni, kuid mitte FSH hüperergilist reaktsiooni. Luteiniseeriva hormooni kõrge tase põhjustab munasarja strooma hüperplaasiat, mis viib munasarja androgeenide sünteesi suurenemiseni. Lisaks on androgeenide allikaks ka theca interna folliculi anovulatsiooni ja granuloosrakkude ebapiisava küpsuse tingimustes.

Mehhanism võib käivituda prepuberteediperioodil, adrenarhias, kui neerupealiste androgeenide hulk suureneb sõltumatult AKTH sekretsioonist, kuna sel ajal ei toimu paralleelset kortisooli sekretsiooni suurenemist. Suurenenud androgeeni tase võib viia estraglandulaarse östrogeeni tootmise suurenemiseni, mis omakorda põhjustab LH/FSH suurenemise. Selle sündroomi androgeenne alus nihkub seejärel neerupealistelt munasarjadele.

Neerupealiste roll polütsüstiliste munasarjade sündroomi patogeneesis ei piirdu ainult adrenarhe perioodiga. Arvukad katsed selgelt eristada neerupealiste ja munasarjade androgeenide panust supressiooni- ja stimulatsioonitestide ning munasarjade ja neerupealiste veenide selektiivse kateetri abil ei ole tulemusi andnud. Ligikaudu 20%-l polütsüstiliste munasarjade sündroomiga patsientidest on suurenenud 17-KS eritumise tase, kuid tuleb rõhutada, et see näitaja peegeldab peamiselt DHEA ja A sisaldust, mitte testosterooni.

DHEA ja selle sulfaat on peamised neerupealiste androgeenid. Nende supressioon deksametasooni poolt polütsüstiliste munasarjade sündroomiga patsientidel viitab hüperandrogenismi tekkele neerupealistes. T (testosterooni), A ja 17-OH-progesterooni tasemed on deksametasooni poolt nõrgalt supresseeritud, mis viitab nende munasarjade päritolule. Need uuringud viitavad, kuid ei kinnita täpselt, et polütsüstiliste munasarjade sündroomiga patsientidel on hüperandrogenism segatüüpi - neerupealiste ja munasarjade tüüpi. Mõnedel polütsüstiliste munasarjade sündroomiga patsientidel tuvastati neerupealiste hüperplaasia. ML Leventhal näitab, et polütsüstiliste munasarjade poolt androgeenide märkimisväärne sekretsioon võib polütsüstiliste munasarjade sündroomiga patsientidel viia lipohüdroksülaasi ensüümsüsteemi osalise blokeerimiseni. Need leiud põhinevad dehüdroepiandrosterooni (DHEA), 17-pregnenolooni, progesterooni ja 17-OH-progesterooni suuremal suurenemisel selle sündroomiga patsientidel vastusena pikaajalisele AKTH stimulatsioonile. Paljud autorid järeldavad, et polütsüstiliste munasarjade sündroomi korral esineb kombineeritud hüperandrogenism - munasarjade ja neerupealiste tüüpi.

Teine oluline patogeneetiline seos naiste viriliseerumisel on androgeenide sidumise muutus testosterooni-östradiooli siduva globuliiniga (TEBG). Hormoonid kanduvad allikast sihtkohta seotud kujul. TEBG sünteesitakse maksas, selle suhteline molekulmass on umbes 100 000. TEBG suurim sidumisvõime leiti DNT-l (kolm korda suurem kui T-l ja 9 korda suurem kui E2-l). A ja DHEA ei seondu TEBG-ga. Testosterooni-östradiooli siduva globuliini kontsentratsioon täiskasvanud naiste plasmas on 2 korda suurem kui meestel. See erinevus tuleneb asjaolust, et selle tootmist stimuleerivad östrogeenid ja pärsivad androgeenid. Seetõttu on hüperandrogenismiga naistel TEBG kontsentratsioon madalam kui tervetel naistel. Androgeenide bioloogilise aktiivsuse aste määratakse vabade steroidide taseme järgi (TEBG-ga seotud steroidid on bioloogiliselt inaktiivsed).

Tuleb meeles pidada, et liigne glükokortikoidide hulk, liigne STH ja kilpnäärmehormoonide puudus põhjustavad ka selle globuliini kontsentratsiooni vähenemist.

Kilpnäärmehormoonid on ainsad hormoonid peale E2, mis stimuleerivad TESG tootmist.

Viimastel aastatel on leitud, et polütsüstiliste munasarjadega patsientidel esineb hüperprolaktineemiat 20–60% juhtudest, mis viitab dopamiinergilistele häiretele hüpotaalamuse-hüpofüüsi-munasarjade süsteemis. On olemas arvamus, et kõrge prolaktiini tase võib suurendada neerupealiste hüperandrogenismi. M. E. Quigley leidis pärast dopamiini (DA) manustamist kõrgenenud LH taseme järsu languse, st polütsüstiliste munasarjadega patsientidel leiti luteiniseeriva hormooni suurenenud tundlikkus DA inhibeeriva toime suhtes. Saadud andmed näitavad, et LH taseme tõus võib olla seotud madalama endogeense dopamiinergilise mõjuga luteiniseeriva hormooni sekretsioonile polütsüstiliste munasarjade sündroomiga patsientidel. Hiljutised uuringud on näidanud, et beeta-endorfiini liigne tootmine võib mängida rolli polütsüstiliste munasarjade sündroomi patogeneesis, eriti triaadi juuresolekul: amenorröa - rasvumine - hüperandrogenism.

Nagu SS C. Yen märkis, on teateid, et sündroom võib avalduda domineerivalt päritava ja X-kromosoomiga seotud haigusena. Mõnedel patsientidel on täheldatud X-kromosoomi pika haru kadumist ehk mosaiiksust. Enamikul polütsüstiliste munasarjade sündroomiga patsientidest on aga normaalne karüotüüp 46/XX.

Eriti huvitav on polütsüstiliste munasarjade sündroomiga patsientide alarühm munasarjade hüpertekoosiga (tekomatoos) perekondades, mida on sageli raske kliiniliselt polütsüstiliste munasarjade sündroomist eristada. Selle haiguse perekondlikud vormid viitavad geneetilistele häiretele. Samal ajal on viimastel aastatel kindlaks tehtud insuliini roll tekomatooside patogeneesis. RL Barbieri näitas, et hüperandrogenismi ja hüperinsulineemia vahel on tihe seos. Insuliin võib olla seotud munasarjade steroidogeneesiga inimestel. Tervete naiste munasarjastrooma inkubaatides toimisid LH koos insuliiniga agonistidena, stimuleerides A ja T tootmist.

Patoloogiline anatoomia. Enamikul Stein-Leventhali sündroomiga naistel säilitavad munasarjad oma normaalse munakujulise kuju. Ainult väikesel arvul patsientidel omandavad nad ebatavalise "vorstikujulise" kuju. Need on suuremad kui samaealiste tervete naiste munasarjad: alla 30-aastastel naistel on munasarjade maht suurenenud 1,5–3 korda ja vanematel patsientidel 4–10 korda. Suurimad munasarjad on stromaalse munasarja tekiomatoosiga naistel. Suurenemine on kahepoolne, sümmeetriline, harva ühepoolne või asümmeetriline. Väikesel arvul patsientidel ei ületa munasarjad normi suuruselt. Nende pind on sile, pärlmutterjas, sageli väljendunud vaskulaarse mustriga. Neid munasarju iseloomustab ebatavaline tihedus. Lõikel on näha muutuv arv tsüstilise muutuse tõttu folliikuleid, läbimõõduga 0,2–1 cm. Stromaalse munasarja tekiomatoosi korral on tsüstilise muutuse tõttu folliikulid väikesed, arvukad ja kapsli all kaelakee kujul paiknevad. Nende õõnsus on täidetud läbipaistva, mõnikord hemorraagilise sisuga. Ajukoor on laienenud. Selle sügavaimad kihid on kollakad. Polütsüstiliste munasarjade sündroomi muudel juhtudel on munasarjakude valge marmor.

Histoloogiliselt on iseloomulik valgukesta ja ajukoore pindmise osa paksenemine ja skleroos. Kapsli paksus võib ulatuda 500–600 nm-ni, mis on 10–15 korda suurem kui tavaliselt. Ajukoores säilib enamasti vanusele iseloomulik ürgfolliikulite arv. Samuti esineb erinevas küpsusastmes folliikuleid. Antraalsed folliikulid on kõige sagedamini allutatud tsüstilisele atresiale. Mõned küpsevad folliikulid, nagu tsüstilise atreesiaga folliikulid, läbivad samuti kiulise atresia faasi, kuid harvemini kui tervetel naistel. Enamik tsüstiliselt atreetilisi folliikuleid säilib. Nii erinevad Stein-Leventhali sündroomiga patsientide munasarjad peamiselt tervete naiste munasarjadest ja teiste etioloogiatega polütsüstilistest munasarjadest. Tsüstiliste folliikulite püsimine põhjustab koos ajukoore hüpertroofia ja valgukesta paksenemisega munasarjade massi ja suuruse suurenemist. Tsüstilised folliikulid erinevad oma sisemise kesta (theca externa) suuruse ja morfoloogiliste tunnuste poolest. Enam kui pooltel patsientidest, sealhulgas stromaalse tekomatoosiga patsientidel, on mõnel tsüstilise folliikuli puhul ebapiisavalt diferentseerunud theca interna, mis on moodustunud fibroblastilaadsetest rakkudest, mis meenutavad folliikuli väliskesta (theca externa) rakke. Erinevalt viimastest on need aga mõnevõrra suurenenud ja selgemate piiridega. Erinevalt väliskesta rakkudest paiknevad need rakud pikiteljega risti folliikuli õõnsusega. Nende hulgas on ka üksikuid hüpertrofeerunud epitelioidseid tekaalrakke.

Teist tüüpi sisekest on terve, nagu küpsetel folliikuliteski, moodustunud 3-6, mõnikord 6-8 reast ümar-hulknurksetest teekarakkudest. Seda tüüpi sisemise kestaga tsüstilisi folliikuleid leidub kõige sagedamini neerupealise päritoluga hüperandrogenismiga patsientidel, kuigi neid esineb kõigil patsientidel erinevas koguses.

Tsüstilise atresia käigus sisemine teeka sageli atroofeerub ning asendub kas hüaliniseeritud sidekoega või ümbritseva munasarja "strooma" rakkudega. Selliseid folliikuleid leidub kõigil patsientidel erinevas koguses. Tsüstiliste folliikulite sisemise limaskesta märgatav hüperplaasia, mis põhjustab selle hüpertroofiat, esineb ainult munasarjade stromaalse teekaga patsientidel. Selline sisemine teeka moodustub 6-8-12 reast suurtest epitelioidsetest rakkudest, millel on hele vahune tsütoplasma ja suured tuumad. Sellised rakud on paigutatud sammastesse, mis meenutavad neerupealise koore fastsikulaarse tsooni sambaid. Stromaalse teekaga munasarjades püsib hüpertroofeerunud sisemine teeka isegi folliikulite fibroosse atresia korral.

Küpsevate folliikulite varajane atresia on ovulatsiooniks valmis folliikulite puudumise põhjuseks, mille tulemusena on kollaskehad ja valged kehad äärmiselt haruldased. Kui aga spontaanne ovulatsioon toimub, moodustub kollaskeha, mille vastupidine areng toimub aeglasemalt kui tervetel naistel. Sageli püsivad mittetäieliku involutsiooni läbinud kollaskehad pikka aega, nagu ka valged kehad. Klomifeeni, gonadotropiinide, steroidide ja teiste Stein-Leventhali sündroomi raviks ja ovulatsiooni stimuleerimiseks kasutatavate ravimite kasutamisega kaasneb sageli mitmekordne ovulatsioon ja kollaskehade tsüstide teke. Seetõttu on viimastel aastatel Stein-Leventhali sündroomiga (polütsüstiliste munasarjadega) patsientidel resekteeritud munasarjakoes üsna sageli leitud kollaskehasid ja/või kollaskehade tsüste. Sellisel juhul ei häiri paksenenud ja skleroseerunud valgukest ovulatsiooni.

Stein-Leventhali sündroomi (polütsüstiliste munasarjade) korral on munasarjakoore interstitsiaalne kude massiivsem kui tervete naiste munasarjades. Proliferatiivsed muutused, mis põhjustavad selle liigset arengut, ilmnevad ilmselt haiguse algstaadiumis. Ainult stromaalse tekiomatoosiga munasarjades esineb interstitsiaalsete koerakkude pidev suurenenud proliferatsioon, mille tulemuseks on nodulaarne või difuusne kortikaalne strooma hüperplaasia. Just see põhjustab stromaalse tekiomatoosiga patsientidel munasarjade suuruse olulist suurenemist. Samuti esineb interstitsiaalsete koerakkude muutumine epitelioidseteks rakkudeks, mis sarnanevad tekirakkudega, ja lipiidide, sealhulgas vaba ja seotud kolesterooli, akumuleerumine nende tsütoplasmasse. Sellised erineval määral vakuoleerunud tsütoplasmaga hulknurksed rakud on hajutatud üksikult või pesadena interstitsiaalse koe spindlikujuliste rakkude vahel, moodustades erineva suurusega tekiomatoosi koldeid. Tsütoplasmaatiliste lipiidide rohkus põhjustab tekiomatoosi piirkondade kollakat värvust.

Vahekoe allub ka atroofilistele ja sklerootilistele muutustele, mis on peamiselt fokaalse iseloomuga.

Tsüstilise atresia käigus follikulaarne epiteel degenereerub ja koorub, mille tagajärjel enamik selliseid folliikuleid jääb ilma granulooskihist. Erandiks on tsüstilised folliikulid, millel on ebapiisavalt diferentseerunud sisemembraan: neil on alati säilinud kuni 2-3 rida folliikulite rakke.

M. E. Bronsteini jt (1967, 1968) histokeemiliste uuringute kohaselt leidub Stein-Leventhali sündroomiga patsientide munasarjades samu ensüüme, mis tagavad steroidide biosünteesi, kui ka tervete naiste munasarjades, nimelt 3-beeta-oksüsteroiddehüdrogenaasi, NAD- ja NADP-tetrasooliumreduktaase, glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi, alküüldehüdrogenaasi jne. Nende aktiivsus on üsna võrreldav vastavate ensüümide aktiivsusega tervete naiste munasarjades.

Seega on Stein-Leventhali sündroomi (polütsüstiliste munasarjade) korral täheldatud munasarjadest pärinevate androgeenide hüperproduktsioon põhjustatud peamiselt androgeeni tootvate rakkude liigsest esinemisest munasarjades, mis on tingitud nende püsimisest folliikulite tsüstilises ja fibroosses atresias. Tokomatoossete fookuste strooma tekaalrakud annavad olulise panuse munasarjakoe androgeenide hüperproduktsiooni, mis on ka immunohistokeemiliselt tõestatud. Stein-Leventhali sündroomiga patsientide munasarjades täheldatud sklerootilised muutused (tunica albuginea, interstitsiaalse koe, veresoonte seinte skleroos) on sekundaarsed. Need, nagu ka haiguse varikoossed ilmingud, on põhjustatud hüperandrogenismist ja on selle ilming.