Püruvaatkinaasi puudulikkus: põhjused, sümptomid, diagnoos, ravi

Püruvaatkinaasi aktiivsuse puudulikkus on päriliku hemolüütilise aneemia teine levinuim põhjus pärast G6PD puudulikkust. See pärandub autosomaalselt retsessiivselt, avaldub kroonilise hemolüütilise (mittesferotsütaarse) aneemiana, esineb populatsioonis sagedusega 1:20 000 ja on täheldatud kõigis etnilistes rühmades.

Püruvaatkinaasi defitsiidi patogenees

Erütrotsüüdis oleva püruvaatkinaasi defitsiidi tõttu tekib glükolüüsi blokk, mis viib adenosiintrifosfaadi (ATP) ebapiisava tekkeni. ATP taseme languse tagajärjel küpses erütrotsüüdis on häiritud katioonide transport - kaaliumiioonide kadu ja naatriumiioonide kontsentratsiooni suurenemise puudumine erütrotsüüdis, mille tagajärjel väheneb monovalentsete ioonide kontsentratsioon ja toimub raku dehüdratsioon.

Püruvaatkinaas on glükolüütilise raja üks peamisi ensüüme. Püruvaatkinaas katalüüsib fosfoenolpüruvaadi muundumist püruvaadiks ja osaleb seega ATP (adenosiintrifosfaadi) moodustumise glükolüütilises reaktsioonis. Ensüümi aktiveerib allosteeriliselt fruktoos-1,6-difosfaat (F-1,6-DP) ja inhibeerib tekkiv ATP. Püruvaatkinaasi puudulikkuse korral kogunevad erütrotsüütidesse 2,3-difosfoglütseraat ja teised glükolüüsi produktid. ATP, püruvaadi ja laktaadi kontsentratsioon erütrotsüütides väheneb. Paradoksaalsel kombel väheneb ka adenosiinmonofosfaadi (AMP) ja ADP kontsentratsioon erütrotsüütides, peamiselt ATP sõltuvuse tõttu fosforibosüülpürofosfaadi süntetaasist ja teistest adeniini nukleotiidide sünteesis osalevatest ensüümidest. ATP puudulikkus mõjutab ka nikotiinamiidadeniindinukleotiidi (NAD) sünteesi. Kuna glükolüüsi kiirust piirab NAD kättesaadavus (kogus), aitab ebapiisav NAD süntees kaasa ATP moodustumise edasisele vähenemisele ja kutsub esile punaste vereliblede hemolüüsi. Haigus pärandub autosomaalselt retsessiivselt.

Püruvaatkinaasi puudulikkuse diagnoosimine

Erütrotsüütides püruvaatkinaasi aktiivsuse määramise põhjal väheneb aktiivsus reeglina 5-20%-ni normist. Haiguse pärilikkuse kinnitamiseks on vaja uurida patsientide vanemaid ja sugulasi.

Hematoloogilised parameetrid

Üldine vereanalüüs näitab hemolüütilise mittesferotsüütilise aneemia tunnuseid:

• hemoglobiini kontsentratsioon - 60-120 g/l;
• hematokrit - 17-37%;
• normokroomia;
• normotsütoos (alla üheaastastel lastel ja kõrge retikulotsütoosi korral on makrotsütoos võimalik);
• retikulotsüüdid 2,5-15%, pärast splenektoomiat - kuni 70%;
• morfoloogilised tunnused:
  • erütrotsüütide polükroomia;
  • anisotsütoos;
  • poikilotsütoos;
  • Normoblastide olemasolu on võimalik.

Erütrotsüütide osmootne resistentsus enne inkubeerimist ei muutu, pärast inkubeerimist see väheneb ja korrigeeritakse ATP lisamisega.

Autohemolüüs suureneb märkimisväärselt ja seda korrigeeritakse ATP, kuid mitte glükoosi lisamisega.

Erütrotsüütide püruvaatkinaasi aktiivsus väheneb 5-20%-ni normaalsest, 2,3-difosfoglütseraadi ja teiste glükolüüsi vaheühendite metaboliitide sisaldus suureneb 2-3 korda; 2,3-difosfoglütseraadi sisalduse suurenemise tõttu nihkub hapniku dissotsiatsioonikõver paremale (hemoglobiini afiinsus hapniku suhtes väheneb).

Sõelumistest põhineb NADH fluorestsentsil ultraviolettvalguses: uuritavale verele lisatakse fosfoenolpüruvaati, NADH-d ja laktaatdehüdrogenaasi, kantakse need filterpaberile ja uuritakse ultraviolettvalguses. Püruvaatkinaasi puudulikkuse korral püruvaati ei moodustu ja NADH-d ei kasutata, mille tulemusena püsib fluorestsents 45–60 minutit. Tavaliselt kaob fluorestsents 15 minuti pärast.

Püruvaatkinaasi defitsiidi sümptomid

Haigust võib avastada igas vanuses, kuid kõige sagedamini avaldub see lapse esimestel eluaastatel. Seisundi raskusaste on erinev, võib täheldada rasket aneemiat, mida ei ole esile kutsunud ravimite võtmine. Kollatõbi tekib tavaliselt sünnist alates. Hemolüüs lokaliseerub rakusiseselt, esineb ühtlaselt erinevates retikuloendoteliaalrakke sisaldavates organites. Patsientidel on kahvatu nahk, kollatõbi, splenomegaalia. Splenomegaalia esineb peaaegu alati. Vanusega tekivad sapikivitõbi, sekundaarne rauavaegus ja muutused skeleti luudes (punaste vereliblede sagedaste ülekannete tõttu). Aplastilisi kriise provotseerib parvoviirus B19 infektsioon.

Püruvaatkinaasi puudulikkuse ravi

Foolhape 0,001 g päevas.

Asendusravi punaste verelibledega hemoglobiinitaseme hoidmiseks üle 70 g/l.

Splenektoomiat kasutatakse ainult siis, kui punaste vereliblede ülekannete vajadus suureneb üle 200–220 ml/kg aastas (punaste vereliblede Ht 75%), splenomegaalia korral, millega kaasneb valu vasakus hüpohondriumis ja/või põrna rebendi oht, samuti hüpersplenismi korral. Enne kirurgilist ravi tuleb patsienti vaktsineerida meningokoki, pneumokoki ja Haemophilus influenzae B-tüüpi infektsiooni vastu.

Salitsülaatide kasutamine on ebasoovitav, kuna püruvaatkinaasi puudulikkuse tingimustes põhjustavad salitsülaadid mitokondrites oksüdatiivse fosforüülimise häireid.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]