Rasvumise põhjused ja patogenees

Kaasaegsete kontseptsioonide kohaselt on üks peamisi haiguse arengut põhjustavaid patogeneetilisi mehhanisme energia tasakaalutus, mis seisneb toidust saadavate kalorite hulga ja keha energiakulu lahknevuses. Enamasti on see tingitud toitumishäiretest: toiduga saadava liigse energia hulk võrreldes energiakuluga, toitainete suhte kvalitatiivsed kõrvalekalded ratsionaalse toitumise aktsepteeritud normidest (rasvaste toitude liigne tarbimine) või toitumise rikkumine - toidu päevase kalorisisalduse põhiosa nihkumine õhtutundidesse. Rasvkude on peamine energiavarude depoo. Toidust saadav liigne energia triglütseriidide kujul ladestub rasvarakkudesse - adipotsüütidesse, põhjustades nende suuruse suurenemist ja kehakaalu suurenemist.

Mitte ainult liigne või ebaõige toitumine võib viia rasvumise tekkeni, vaid sageli on liigne kehakaal organismi energiakulu häirete tagajärg, mis on põhjustatud erinevatest ensümaatilistest, ainevahetushäiretest, oksüdatiivsete protsesside häiretest ja sümpaatilise innervatsiooni seisundist. Näiteks normaalse kehakaaluga tervetel inimestel, kellel on liigne toitumine, tekib ainevahetuse kiiruse adaptiivne suurenemine, eriti täheldatakse basaalmetabolismi olulist suurenemist, mis on ilmselt omamoodi puhver, mis säilitab energia tasakaalu ja aitab säilitada kehakaalu stabiilsust, kui tarbitava toidu kogus muutub. Progresseeruva rasvumisega patsientidel sellist kohanemist ei toimu.

Katseloomade toitumiskäitumise uuring näitas ka, et ülesöötmine ei too alati kaasa rasvumise teket ning geneetiliselt määratud rasvumisega loomadel ei ole kehakaalu suurenemine ainult hüperfaagia ja ülesöömise tagajärg. Adipotsüütide adrenergilise innervatsiooni iseärasused, eriti rakumembraanide beeta3- ja alfa-adrenergiliste retseptorite seisund _, võivad mõjutada lipolüüsi ja lipogeneesi kiirust ning lõppkokkuvõttes teatud määral määrata adipotsüütides ladestunud triglütseriidide hulga. Adipotsüütide lipoproteiini lipaasi aktiivsuse tähtsus rasvumise tekke mehhanismides on vaieldamatu.

Pruun rasvkude, mis on oma nime saanud oma pruuni värvuse tõttu, mis on tingitud mitokondrite poolest rikastes adipotsüütides leiduvast suurest tsütokroomist ja teistest oksüdatiivsetest pigmentidest, võib peamiselt eksperimentaalsete uuringute kohaselt olla oluline nii geneetilise kui ka toidust tuleneva rasvumise patogeneesis. See on üks peamisi adaptiivse ja dieedist tingitud termogeneesi kohti. Vastsündinutel mängib pruun rasvkude olulist rolli kehatemperatuuri ja külma suhtes piisava reageerimise säilitamisel. N. V. Rothwelli jt sõnul hüpertroofeerub pruun rasvkude ületoitumise korral, muutes toidust saadava liigse energia soojuseks ja takistades seeläbi selle ladestumist rasvavarudesse.

Nagu paljude autorite tähelepanekud näitavad, on rasvunud inimestel toidu spetsiifilise dünaamilise toime rikkumine, mis on tõenäoliselt tingitud pruuni rasvkoe termogeneesi protsesside vähenemisest. Kaalutõusule aitab kaasa ka vähene füüsiline aktiivsus või ebapiisav füüsiline koormus, mis tekitab kehas liigse energia. Päriliku-konstitutsioonilise eelsoodumuse roll on vaieldamatu: statistilised andmed näitavad, et kõhnade vanemate lastel tekib rasvumine umbes 14% juhtudest, võrreldes 80%-ga, kui mõlemad vanemad on ülekaalulised. Lisaks ei teki rasvumine tingimata lapsepõlves; selle tekke tõenäosus püsib kogu elu.

Rasvumise teket soodustavate teguritena on kindlaks tehtud vanus, sugu, tööalased tegurid ja mõned keha füsioloogilised seisundid - rasedus, imetamine ja menopaus. Rasvumine tekib kõige sagedamini pärast 40. eluaastat, peamiselt naistel.

Tänapäevaste kontseptsioonide kohaselt on kõik rasvumise vormid seotud tsentraalsete regulatsioonimehhanismide häiretega, mis muudavad käitumuslikke reaktsioone, eriti söömiskäitumist, ja põhjustavad kehas neurohormonaalseid nihkeid. Hüpotalamuses, peamiselt paraventrikulaarsete tuumade ja lateraalse perifornaalse piirkonnas, toimub paljude impulsside integratsioon, mis tulevad ajukoorest, subkortikaalsetest moodustistest, sümpaatilise ja parasümpaatilise närvisüsteemi, hormonaalse ja ainevahetuse kaudu. Selle regulatsioonimehhanismi mis tahes lüli häirumine võib viia muutusteni toidutarbimises, rasva ladestumisel ja mobiliseerimisel ning lõpuks rasvumise tekkeni.

Söömiskäitumise kujunemisel on suur tähtsus seedetrakti peptiididel (koletsüstokiniin, substants P, opioidid, somatostatiin, glükagoon), mis on perifeersed täiskõhutunde mediaatorid, samuti kesknärvisüsteemi neuropeptiididel ja monoamiinidel. Viimased mõjutavad tarbitava toidu hulka, söömise kestust ja määravad söömiskalduvuse. Mõned (opioidpeptiidid, neuropeptiid Y, kasvuhormooni vabastav faktor, norepinefriin, γ-aminovõihape jne) suurendavad, teised (koletsüstokiniin, kortikotropiini vabastav faktor, dopamiin, serotoniin) vähendavad toidu tarbimist. Nende söömiskäitumisele avalduva mõju lõpptulemus sõltub aga nende kontsentratsioonist, interaktsioonist ja vastastikusest mõjust kesknärvisüsteemi teatud piirkondades.

Rasvumise ja selle tüsistuste patogeneesi mehhanismide oluline komponent on rasvkude ise. Nagu viimastel aastatel on näidatud, on sellel endo-, auto- ja parakriinsed funktsioonid. Rasvkoe poolt eritatavatel ainetel (leptiin, tuumorinekroosifaktor A, angiotensiin, plasminogeeni aktivaatori inhibiitor 1 jne) on mitmekesine bioloogiline toime ja need võivad mõjutada ainevahetusprotsesside aktiivsust kudedes ja keha erinevates süsteemides kas otseselt või kaudselt neuroendokriinse süsteemi kaudu, suheldes hüpofüüsi hormoonide, katehhoolamiinide ja insuliiniga. Eriti oluline on söömiskäitumise reguleerimisel, keha energiakulu ja neuroendokriinse süsteemi reguleerimisel rasvkoe staatiline hormoon leptiin, mis on ovogeeni produkt. Eeldatakse, et leptiini peamine toime on suunatud rasvavarude säilitamisele. Rasvumist iseloomustab hüperleptineemia, mida peetakse selle toime suhtes resistentsuse tagajärjeks.

Endokriinsüsteemil on rasvumise ja selle tüsistuste tekkes suur roll.

Kõhunääre. Üks juhtivaid lülisid rasvumise ja selle tüsistuste patogeneesis on insuliini sekretsiooni muutus. Iseloomulik on hüperinsulineemia koos normaalse või normist kõrgema veresuhkru tasemega. Isegi I staadiumi rasvumise korral näitab glükoositaluvuse test insuliini hüperreaktsiooni glükoosi manustamisele. Rasvumise astme suurenedes muutub selle basaaltase enamikul patsientidest kõrgeks ja III-IV staadiumi rasvumise korral võib see oluliselt ületada tervete inimeste taset ning glükoosi või muude insulinotroopsete stimulantide (arginiin, leutsiin) sissetoomine aitab paljastada kõhunäärme beetarakkude ebapiisavat reaktsiooni, mis väljendub nii insuliini sekretsiooni liigses suurenemises kui ka vähenemises vastusena stimulatsioonile võrreldes normiga. Pikaajalise massilise rasvumisega patsientidel suureneb suhkurtõve esinemissagedus. Samal ajal kui veres on kõrge insuliinisisaldus, ei ole glükeemilised indeksid mitte ainult vähenenud, vaid on normaalsed või sageli suurenenud, mis viitab endogeense insuliini efektiivsuse vähenemisele.

Ülekaalulistel patsientidel suurenenud insuliini sekretsiooni ja selle toime suhtes resistentsuse otseseid põhjuseid ei ole veel piisavalt selgitatud. Rasvumisega kaasneva hüperinsulineemia tekkes on olulised insuliiniresistentsus, sümpaatilise ja parasümpaatilise närvisüsteemi kaudu realiseeruvad hüpotaalamuse regulatsiooni häired, opioidpeptiidid, seedetrakti hormoonid, eriti mao pärssiv polüpeptiid, ja toitumisomadused.

Insuliiniresistentsus põhineb insuliinitundlikkuse vähenemisel kõigis uuritud ainevahetusradades, alustades selle seondumisest retseptoritega. Eeldatakse, et rasvumine vähendab insuliiniretseptorite arvu efektorrakkude pinnal, mis viib seondumise vähenemiseni ja seeläbi selle hormooni spetsiifilise toime vähenemiseni.

Mitmete autorite sõnul tekib pikaajalise rasvumise korral insuliini toime postretseptori defekt. Insuliiniresistentsus aitab kaasa kompenseeriva hüperinsulineemia tekkele, mis viib perifeersete kudede insuliinitundlikkuse edasise vähenemiseni.

Glükagoonil ei ole ülaltoodud kõrvalekallete patogeneesis olulist rolli. Kirjanduse andmetel ei ole selle sekretsioon erineva astme ja kestusega rasvumisega patsientidel häiritud.

Hüpofüüsi somatotroopne funktsioon mängib rasvumise puhul olulist rolli. Selle häire on kahtlemata oluline liigse kehakaalu tekkimise, arengu ja püsimise patogeneesis. On näidatud, et I-II astme rasvumise korral somatotropiini basaalne sekretsioon ei muutu, insuliinireaktsioon hüpoglükeemiale on vähenenud. Kehakaalu suurenemisega täheldatakse basaalsekretsiooni vähenemist ja somatotropiini taseme tõusu puudumist öösel, L-dopa ja kasvuhormooni vabastava faktori manustamise reaktsioon on normist oluliselt madalam. Eeldatakse, et tuvastatud somatotropiini moodustumise häirete tekkes osalevad somatostatiini suurenenud sekretsioon ja dopamiinergilise regulatsiooni häired.

Hüpotalamuse-hüpofüüsi-reproduktiivsüsteem. On teada, et rasvumise korral on menstruaal- ja reproduktiivfunktsiooni häired naistel ning seksuaalfunktsiooni häired meestel üsna tavalised.

Need põhinevad nii tsentraalsete regulatiivsete mehhanismide muutustel kui ka suguhormoonide metabolismi muutustel perifeerias, eriti rasvkoes. Ülekaalulisus mõjutab nii menstruatsiooni ajastust kui ka menstruaalfunktsiooni edasist arengut. Rasvkoe mass kehas ei ole selle väljanägemise ja munasarjade normaalse tsüklilise aktiivsuse seisukohalt vähetähtis. Frisch-Rovelle'i hüpoteesi kohaselt toimub menstruatsioon siis, kui kehakaal saavutab nn kriitilise massi, mis on 48 kg (rasvkude - 22%). Kuna ülekaalulised tüdrukud kasvavad kiiremini ja saavutavad "kriitilise" massi varem, algab nende menstruatsioon palju varem, kuigi see sageli ei kujune pikka aega välja ja on tulevikus sageli ebaregulaarne. Ülekaalulisus võib olla vastutav viljatuse suurema esinemissageduse, polütsüstiliste munasarjade tekke tõenäosuse ja menopausi varasema alguse eest. Gonadotroopsete hormoonide sekretsiooni uurimise tulemused tsükli ajal ülekaalulistel naistel ei näita mingeid iseärasusi. On teateid FSH sekretsiooni mõningasest vähenemisest tsükli follikulaarses faasis ja LH madalast preovulatoorsest tõusust. Prolaktiini basaalne sekretsioon rasvumise korral ei erine tervete naiste omast, kuid enamikul patsientidest on prolaktiini reaktsioon erinevatele farmakoloogilistele stiimulitele (insuliin, hüpoglükeemia, türoliberiin, dopamiini retseptori blokaator - sulpiriid) vähenenud. Gonadotropiinide reaktsioonides luteiniseeriva hormooniga stimuleerimisele on täheldatud märkimisväärseid individuaalseid erinevusi. Tuvastatud häired viitavad hüpotaalamuse-hüpofüüsi süsteemi talitlushäiretele selles patoloogias. Östrogeenide ja androgeenide perifeerne metabolism ning nende seondumine plasmavalkudega on rasvumise korral seksuaalhäirete tekkes väga olulised. Rasvkoes, tõenäoliselt selle stromaalsetes elementides, kiireneb androgeenide, eriti testosterooni ja androstenediooni aromatiseerumine vastavalt östradiooliks ja östrooniks, mis viib hüperestrogenismini, aidates kaasa emakaverejooksu tekkele. Mõnedel patsientidel võib esineda hüperandrogenism, mis on põhjustatud nii munasarjade steroidogeneesi häirest kui ka neerupealiste androgeenide suurenenud tootmisest. Kui aga viimaste suurenenud tootmist kompenseerib ainevahetuse kiirenemine, võivad naistel hüperandrogenismi sümptomid puududa. Täheldatakse androgeeni/östrogeeni suhte muutust languse suunas. On märke seosest rasvade jaotumise olemuse ja selle näitaja vahel. Eeldatakse adipotsüütide regionaalset tundlikkust steroidide suhtes, androgeenide domineerimine on kombineeritud adipotsüütide suurenemisega peamiselt keha ülemises pooles. Mõnedel rasvunud naistel on tsükli luteaalfaasis ebapiisav progesterooni tootmine, mis võib olla nende viljakuse vähenemise põhjuseks. Lisaks,Võimalik on polütsüstiliste munasarjade sündroomi (sekundaarse sklerotsüstiliste munasarjade sündroomi) teke koos hüperandrogenismi kliiniliste tunnustega. Nende häirete tekkes mängivad olulist rolli hüpotaalamuse-hüpofüüsi talitlushäired ja suguhormoonide perifeerse metabolismi häired rasvkoe stroomarakkudes.

Ülekaalulistel meestel täheldatakse madalat plasma testosterooni taset ilma hüpoandrogenismi kliiniliste tunnusteta, mis on ilmselt tingitud hormooni vaba fraktsiooni suurenemisest. Testosterooni perifeerne muundumine östradiooliks ja androstenediooni östrooniks on tugevnenud, mis sageli aitab kaasa günekomastia tekkele. Mõnel juhul täheldatakse lutropiini ja vastavalt ka testosterooni sekretsiooni vähenemist koos hüpogonadotroopse hüpogonadismi mõõdukate kliiniliste sümptomitega, mis on tingitud gonadotropiini sekretsiooni tagasisidemehhanismi pärssimisest kõrgenenud östrogeenitaseme tõttu.

Hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise süsteem. III-IV astme rasvumisega patsientidel esineb sageli kortikotropiini ja kortisooli sekretsiooni ööpäevase rütmi häireid. Reeglina on plasma AKTH ja kortisooli tase hommikul normaalne ning õhtul madal või normist kõrgem. Kortikotropiini ja kortisooli reaktsioon insuliini hüpoglükeemiale võib olla normaalne, kõrgenenud või vähenenud. Lapsepõlves rasvumisega patsiente iseloomustavad tagasisidemehhanismide häired, mis ilmnevad hüpotaalamuse-hüpofüüsi süsteemi tundlikkuse uurimisel deksametasooni suhtes, mida manustatakse erinevatel kellaaegadel (hommikul ja öösel). Suurel hulgal patsientidel (eriti III-IV astme rasvumisega) on suurenenud kortisooli tootmine, kiirenenud metabolism ja suurenenud 17-hüdroksükortikosteroidide eritumine uriiniga. Plasma kortisooli tase jääb normaalseks, kuna kortisooli metaboolse kliirensi kiiruse suurenemine viib selle sisalduse vähenemiseni plasmas ja tagasisidemehhanismi kaudu stimuleerib AKTH sekretsiooni. AKTH sekretsiooni kiiruse suurenemine omakorda viib kortisooli tootmise suurenemiseni ja seega püsib selle tase plasmas normi piires. Kortikotropiini sekretsiooni suurenemine põhjustab ka neerupealiste androgeenide tootmise kiirenemist.

Kortisooli metabolismi in vitro uuringud rasvkoes on näidanud, et kude on võimeline kortisooli oksüdeerima kortisooniks. Kuna viimane pärsib kortikotropiini sekretsiooni vähemal määral, võib see stimuleerida ka kortisooli sekretsiooni.

Hüpotalamuse-hüpofüüsi-kilpnäärme süsteem. Paljud autorid on pühendanud oma uurimistöö kilpnäärme funktsionaalse seisundi uurimisele, kuna kilpnäärmehormoonidel on suur tähtsus rasvade ainevahetuse reguleerimisel ja seoses endiselt vaieldava küsimusega kilpnäärmehormoonide kasutamise võimalikkusest terapeutilistel eesmärkidel rasvumise korral. On näidatud, et haiguse algstaadiumis jääb türeotropiini sekretsioon, nii basaalne kui ka türeotropiini vabastava hormooni poolt stimuleeritud, normi piiresse. Ja ainult III-IV astme rasvumise korral on mitmetel patsientidel täheldatud türeotropiini reaktsiooni vähenemist türeotropiini vabastavale hormoonile. Mõnel juhul langeb ka kilpnääret stimuleeriva hormooni basaalne tase plasmas.

Reeglina ei esine enamikul ülekaalulistel patsientidel muutusi kilpnäärmehormoonide kogu- ja vabade fraktsioonide sisalduses. Toitumise iseloom määrab suuresti türoksiini (T4) ja trijodotüroniini (T3) sisalduse plasmas ja nende suhte. Toidu kogukalorsus, samuti süsivesikute, valkude ja rasvade suhe on olulised parameetrid, mis määravad T4 _, T3 _ja RT3 taseme _veres. Kilpnäärmehormoonide sisalduse muutused veres sõltuvalt tarbitud toidu (eriti süsivesikute) kogusest on ilmselt kompenseerivad ja suunatud kehakaalu stabiilsuse säilitamisele. Näiteks ülesöömine viib T4 perifeerse muundumise kiirenemiseni T3-ks _,T3 suurenemiseni veres ning paastumise ajal täheldatakse T3 taseme langust ja T4 suurenemist veres.

Mõned autorid märgivad perifeersete kudede tundlikkuse muutust (resistentsuse olemasolu) kilpnäärmehormoonide suhtes retseptorikohtade vähenemise tõttu. Samuti on teatatud, et mõnel juhul _{on T4 seondumine türoksiini siduva globuliiniga häiritud jaT4} laguneb kergemini, mis viib türoksiini ja vastavalt ka trijodotüroniini sisalduse vähenemiseni kudedes, kilpnäärme suhtelise puudulikkuse tekkeni ja hüpotüreoidismi kliiniliste tunnuste ilmnemiseni sellistel patsientidel.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]