Skisofreenia ravi

Neuroleptikumid on peamine skisofreenia raviks kasutatav ravimite klass. Need jagunevad kahte põhikategooriasse: tüüpilised neuroleptikumid ja atüüpilised neuroleptikumid. Allpool käsitletakse iga ravimikategooria farmakoloogilisi omadusi, sealhulgas kõrvaltoimeid.

Skisofreenia ravi tüüpiliste neuroleptikumidega

Enamikul skisofreeniahaigetest on ilma antipsühhootikumideta raske rakendada tõhusaid rehabilitatsiooniprogramme. [ 1 ] Skisofreenia ravi algas 1952. aastal klorpromasiini antipsühhootiliste omaduste avastamisega (Delay ja Deniker, 1952). Pärast seda, kui klorpromasiini efektiivsust demonstreeriti mitmekeskuselises, topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus, hakkasid skisofreenia raviks ilmuma uued ravimid. On äärmiselt oluline alustada ravimravi kiiresti, eriti viie aasta jooksul pärast esimest ägedat episoodi, kuna just siis toimub enamik haigusega seotud muutusi ajus. Need tüüpiliste (traditsiooniliste) neuroleptikumide hulka kuuluvad ained jagunevad viide rühma.

Eristatakse järgmisi tüüpilisi neuroleptikume:

• Fenotiasiinid
• Alifaatsed (nt klorpromasiin)
• Piperasiinid (nt lerfenasiin, trifluoperasiin, flufenasiin)
• Piperidiinid (nt tioridasiin)
• Bouguereaufenoonid (nt haloperidool)
• Tioksanteenid (nt tiotikseen)
• Dibensoksasepiinid (nt loksapiin)
• Dihüdroindoloonid (nt molindoon)

Toimemehhanism

Kõikide neuroleptikumide, välja arvatud kloasapiini, antipsühhootiline toime on tihedalt seotud nende võimega blokeerida dopamiini D2 retseptoreid. Dopamiini D2 retseptorid lokaliseeruvad basaalganglionides, nucleus accumbensis ja frontaalkorteksis, kus neil on juhtiv roll infovoo reguleerimisel ajukoore ja talamuse vahel. [ 2 ], [ 3 ] Seega võivad tüüpilised neuroleptikumid aidata taastada selle süsteemi homöostaasi. Eeldatakse, et rakulisel tasandil toimivad tüüpilised neuroleptikumid, blokeerides nigrostriataalsete (rakurühm A9) ja mesolimbiliste (rakurühm A10) dopamiinergiliste neuronite depolarisatsiooni. Terapeutiline toime ilmneb aga varem kui depolarisatsiooni blokaad, millega seoses eeldatakse, et see füsioloogiline toime võib takistada neuroleptikumide suhtes tolerantsuse teket. Dopaminomimeetikumide, näiteks amfetamiini, metüülfenidaadi ja L-DOPA, võime põhjustada paranoilist psühhoosi, mis sarnaneb skisofreenia ilmingutega, on täiendav argument dopamiinergilise süsteemi võtmerolli kasuks neuroleptikumide toimemehhanismis. Arvestades aga seose puudumist dopamiini metabolismi ja neuroleptikumidele reageerimise vahel, samuti paljude patsientide resistentsust tüüpiliste neuroleptikumide suhtes, võib järeldada, et dopamiinergiline aktiivsus on vaid üks võimalikest skisofreenia patogeneesis osalevatest teguritest. [ 4 ]

Skisofreenia positiivsete sümptomite vähendamiseks peab olema kaasatud vähemalt 60–65% D2-retseptoritest. [ 5 ] Tüüpilised neuroleptikumid toimivad erineval määral ka teistele retseptoritele: serotoniinile (5-HT1C ja 5-HT2A), muskariini-, alfa- ja beeta-adrenergilistele retseptoritele, samuti dopamiini D1-, D3- ja D4-retseptoritele. Klosapiinil ja uue põlvkonna neuroleptikumidel on mõnede nende retseptorite suhtes suurem afiinsus kui dopamiini D2-retseptorite suhtes.

Tüüpiliste neuroleptikumide kõrvaltoimed

Tüüpilised neuroleptikumid põhjustavad laia valikut kõrvaltoimeid. Tugevama toimega neuroleptikumid, näiteks flufenasiin ja haloperidool, põhjustavad tõenäolisemalt ekstrapüramidaalseid toimeid, samas kui madala toimega neuroleptikumid, näiteks klorpromasiin või tioridasiin, põhjustavad tõenäolisemalt unisust ja ortostaatilist hüpotensiooni.[ 6 ]

Iga ravimi kõrvaltoimete spekter sõltub selle farmakoloogilise toime iseärasustest. Seega põhjustavad tugevama antikolinergilise toimega neuroleptikumid sagedamini akommodatsioonihäireid, kõhukinnisust, suukuivust ja uriinipeetust. Rahustav toime on tüüpilisem väljendunud antihistamiinilise toimega ravimitele ja ortostaatiline hüpotensioon ravimitele, mis blokeerivad alfa1-adrenergilisi retseptoreid. Tolerantsus tekib tavaliselt histamiini ja alfa1-adrenergiliste retseptorite blokeerimisega seotud toimete suhtes. Kolinergilise, noradrenergilise või dopamiinergilise ülekande blokeerimine neuroleptikumide poolt võib põhjustada mitmeid seksuaalsfääri häireid, sealhulgas amenorröad või düsmenorröad, anorgasmiat, määrimishäireid, galaktorröad, piimanäärmete turset ja valulikkust ning potentsi langust. Seksuaalsfääri kõrvaltoimed on peamiselt seletatavad nende ravimite kolinergiliste ja adrenergiliste blokeerivate omadustega, samuti prolaktiini sekretsiooni suurenemisega dopamiini retseptorite blokeerimise tõttu.

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed on seotud tüüpiliste neuroleptikumide mõjuga motoorsetele funktsioonidele. Need on ravimi ärajätmise kõige levinum põhjus. Kolm peamist motoorse sfääri mõjuga seotud kõrvaltoimet on varajased ekstrapüramidaalhäired, tardiivne düskineesia ja maliigne neuroleptiline sündroom. [ 7 ]

Peamised kõrvaltoimed

Kesknärvisüsteem

• Termoregulatsiooni rikkumine
• Ekstrapüramidaalsed häired
• Maliigne neuroleptiline sündroom
• Unisus
• Epileptilised krambid

Kardiovaskulaarsüsteem

• EKG muutused
• Ortostaatiline hüpotensioon
• Tahhükardia
• "Piruett" tahhükardia

Nahk

• Allergilised reaktsioonid
• Naha suurenenud tundlikkus valguse suhtes

Endokriinsed näärmed

• Amenorröa
• Galaktorröa
• Seksuaalne düsfunktsioon
• Kaalutõus

Seedetrakt

• Kolestaatiline kollatõbi
• Kõhukinnisus

Veresüsteem

• Agranulotsütoos
• Leukopeenia

Silmad

• Akommodatsioonihäire
• Pigmentne retiniit

Kuseteede süsteem

• Uriinipeetus

Varased ekstrapüramidaalsed sündroomid

Varajaste ekstrapüramidaalsete sündroomide hulka kuuluvad parkinsonism, düstoonia ja akatiisia. [ 8 ] Parkinsoni tõve sümptomid (maskitaoline nägu, akineesia, puhketreemor, jäikus) arvatakse olevat seotud dopamiini D2 retseptorite blokaadiga basaalganglionides. Need sümptomid tekivad varsti pärast neuroleptikumi võtmise alustamist ja kui neid ei korrigeerita, võivad need püsida pikka aega. Oluline on eristada neid skisofreenia väliselt sarnastest negatiivsetest sümptomitest, nagu emotsionaalne võõrandumine, afektiivsuse tuhmumine ja apaatia. Parkinsoni tõve sümptomite korrigeerimiseks määratakse antikolinergiline aine (näiteks bensotropiin või triheksüfenidüül), vähendatakse neuroleptikumi annust või asendatakse see uue põlvkonna ravimiga.

Äge düstooniline reaktsioon avaldub tavaliselt näo-, kaela- või kerelihaste järskude kokkutõmmetena, näiteks kõõrkaelsuse, okulogüürilise kriisi või opistotonusena. Nagu parkinsonismi puhul, tekib äge düstooniline reaktsioon tavaliselt ravi esimestel päevadel. Tavaliselt reageerib see hästi difenhüdramiini või bensotropiini intramuskulaarsetele süstidele. Hiline düstoonia haarab tavaliselt kaelalihaseid ja erinevalt ägedast düstoonilise reaktsioonist reageerib see antikolinergilistele ravimitele nõrgemini.

Akatiisiat iseloomustab sisemise rahutuse tunne ja vajadus liikuda (nt sammuda) ning see ilmneb tavaliselt ravi alguses. Kuigi akatiisia võib tekkida koos teiste ekstrapüramidaalsete häiretega, ilmneb see sageli isoleeritult. [ 9 ] Akatiisiat on patsientidel raske taluda ja see võib olla agressiivse käitumise või enesetapukatsete põhjuseks.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tardiivne düskineesia

Tardiivne düskineesia (TD) avaldub tahtmatute liigutustena, mis võivad haarata mis tahes lihasgruppi, kuid kõige sagedamini keele ja suu lihaseid. Neuroleptikumidega ravimise esimese 8 aasta jooksul tekib TD ligikaudu 3-5%-l patsientidest. On kindlaks tehtud, et 20-25%-l tüüpiliste neuroleptikumidega ravitavatest noortest ja keskealistest patsientidest tekivad vähemalt kerged TD ilmingud ning selle levimus on eakatel inimestel veelgi suurem. Tardiivne düskineesia on tavaliselt tüüpiliste neuroleptikumide pikaajalise kasutamise tüsistus ja ravi kestus on selle tekke peamine riskitegur. Siiski on kirjeldatud juhtumeid, kus TD ilmingud tekkisid patsientidel, keda skisofreenia tõttu ei ravitud. [ 22 ] TD areneb sagedamini eakatel naistel ja afektiivsete häiretega patsientidel. Eeldatakse, et TD on põhjustatud dopamiiniretseptorite arvu suurenemisest striatumis, kuigi selle patogeneesis võivad osaleda ka GABAergilised ja teised neurotransmitterite süsteemid. PD raskusaste on erinev, kuid enamasti on see kerge. Rasketel juhtudel võib PD patsiendi töövõimetuks muuta ja on sageli pöördumatu. [ 23 ]

Kuigi Parkinsoni tõve raviks on pakutud mitmeid aineid ja meetodeid, ei ole Parkinsoni tõve raviks universaalselt efektiivset ravi. On oletatud, et E-vitamiinil võib selle seisundi korral olla mõõdukas toime. Parkinsoni tõve kõige efektiivsem meede on neuroleptikumi annuse vähendamine, kuid see pole alati võimalik. Seetõttu võib mõõdukas või raske Parkinsoni tõbi olla näidustuseks üleminekuks kloasapiinile või mõnele teisele atüüpilisele neuroleptikumile. [ 24 ]

Maliigne neuroleptiline sündroom

Maliigne neuroleptiline sündroom (NMS) on haruldane ja eluohtlik neuroleptikumravi tüsistus. Seda iseloomustab lihasjäikus, hüpertermia, autonoomse närvisüsteemi häired ja vaimse seisundi muutused. NMS-i iseloomustab leukotsütoos ja seerumi kreatiinfosfokinaasi (CPK) aktiivsuse suurenemine. [ 25 ] See seisund võib viia rabdomüolüüsi ja ägeda neerupuudulikkuseni. NMS-i riskifaktoriteks on infektsioonid, dehüdratsioon, füüsiline kurnatus, lapsepõlv või vanadus ning neuroleptikumide annuse kiired muutused. NMS-i esinemissagedus on 0,2–3,2%. [ 26 ]

Selle sündroomi patogenees on ebaselge, kuid eeldatakse, et see tekib dopamiiniretseptorite liigse blokeerimise ja dopamiinergilise süsteemi aktiivsuse vähenemise tagajärjel. NMS-i tuleks eristada insuldist, febriilsest katatooniast ja pahaloomulisest hüpertermiast. [ 27 ]

Maliigne neuroleptiline sündroom on äge hädaolukord, mis nõuab kohest hospitaliseerimist ja vedelikuasendusravi. Kõik patsiendile manustatavad neuroleptikumid tuleb lõpetada. Dopamiini agonistid (nt bromokriptiin), amantadiin või lihasrelaksandid (nt dantroleen) võivad mõnel juhul abiks olla, kuid nende efektiivsust ei ole süstemaatiliselt uuritud. Piisav hüdratsioon ja sümptomaatiline ravi on NMS-i ravis kõige olulisemad. Pärast NMS-i episoodi lahenemist ei tohiks neuroleptikumide võtmist uuesti alustada vähemalt kahe nädala jooksul. Seejärel võib välja kirjutada madala tugevusega neuroleptikumi või uue põlvkonna ravimi, mis põhjustab vähem ekstrapüramidaalseid kõrvaltoimeid. [ 28 ] Uue ravimi annust tuleb suurendada järk-järgult, jälgides regulaarselt elutähtsaid näitajaid, valgeliblede arvu ja kreatiinkinaasi (CK) taset veres.

Tüüpiliste neuroleptikumide toksilisus

Tüüpilised neuroleptikumid põhjustavad harva eluohtlikke tüsistusi. Ravimi üledoosi ilmingud sõltuvad peamiselt nende antiadrenergilistest ja antikolinergilistest toimetest. Kuna neuroleptikumidel on tugev antiemeetiline toime, on ravimi organismist eemaldamiseks soovitatav maoloputus, mitte emeetikumide määramine. Arteriaalne hüpotensioon on reeglina alfa1-adrenergiliste retseptorite blokaadi tagajärg, seda tuleks korrigeerida dopamiini ja norepinefriini manustamisega. Südame rütmihäirete korral on näidustatud lidokaiin. Pikaajalise toimega neuroleptikumi üleannustamine nõuab südame jälgimist mitme päeva jooksul. [ 29 ]

Skisofreenia ravi kloasapiiniga

Klosapiin on dibensodiasepiin, mis sünteesiti esmakordselt 1959. aastal. See ilmus Euroopa ravimiturule 1960. aastatel ja tunnistati peaaegu kohe tüüpilistest neuroleptikumidest efektiivsemaks. Kuid 1975. aastal suri Soomes kaheksa patsienti kloasapiinist põhjustatud agranulotsütoosi põhjustatud nakkuslike tüsistuste tõttu.

Seetõttu oli kloasapiini kasutamine piiratud ja seda määrati ainult üksikutele patsientidele, kelle puhul muud ravimid olid ebaefektiivsed. Klosapiini edukas kasutamine selles patsientide kategoorias ajendas Ameerika Ühendriikides läbi viima mitmekeskuselise uuringu, et teha kindlaks, kas kloasapiin on ravile resistentsete patsientide puhul efektiivsem kui tüüpilised neuroleptikumid. Pärast positiivsete tulemuste saamist kiitis FDA (Toidu- ja Ravimiamet) kloasapiini 1990. aastal heaks kasutamiseks Ameerika Ühendriikides. Ravim kiideti heaks kasutamiseks positiivsete sümptomite resistentsuse või talumatuse korral tüüpiliste neuroleptikumide suhtes. Klosapiin on ainus ravim, mille eelis tüüpiliste neuroleptikumide ees ravile resistentse skisofreenia korral on kindlalt tõestatud. Lisaks leevendab see vaenulikkuse ja agressiivsuse ilminguid, tardiivset düskineesiat ja vähendab enesetapuriski.

Klosapiini toimemehhanism

Klosapiin moduleerib mitmete neurotransmitterite süsteemide aktiivsust. See on nii D1- kui ka D2-dopamiini retseptorite antagonist. Erinevalt tüüpilistest neuroleptikumidest on kloasapiinil aga suurim afiinsus EM-retseptorite suhtes ning selle afiinsus D1-retseptorite suhtes on suurem kui D2-retseptorite suhtes. Lisaks on kloasapiin tugev serotoniini retseptori blokaator, selle afiinsus 5-HT2a retseptorite suhtes on suurem kui mis tahes tüüpi dopamiini retseptorite suhtes. Klosapiin blokeerib ka serotoniini 5-HT2Ca, 5-HT6 ja 5-HT7 retseptoreid, alfa1- ja alfa2-adrenergilisi retseptoreid, koliinergilisi retseptoreid (nii nikotiini- kui ka muskariiniretseptoreid) ja histamiini (H1) retseptoreid. [ 30 ]

Klosapiin erineb tüüpilistest neuroleptikumidest mitmete teiste omaduste poolest. Laboriloomadel ei põhjusta klosapiin katalepsiat, ei blokeeri apomorfiini või amfetamiini poolt indutseeritud stereotüüpiaid ega suurenda seerumi prolaktiini taset ega dopamiini retseptori tundlikkust. Lisaks blokeerib klosapiin ainult A10 dopamiini neuronite depolarisatsiooni, mis on kooskõlas andmetega, mis saadi klosapiini poolt indutseeritud c-fos valgu ekspressiooni suurenemise hindamisel. Klosapiin suurendab c-fos (uus rakulise aktiivsuse marker) ekspressiooni nucleus accumbensis, ventraalses striatumis, anterior cingulaadis ja mediaalses prefrontaalses korteksis. Erinevalt kloasapiinist aktiveerib haloperidool c-fos ekspressiooni struktuurides, mida innerveerivad A9 rühma kuuluvad dopamiinergilised neuronid, näiteks dorsaalses striatumis. Kuid tänaseni on ebaselge, millistele farmakoloogilistele omadustele klosapiini kõrge antipsühhootiline toime tuleneb.

Klosapiini kõrvaltoimed

Vaatamata kõrgele efektiivsusele kasutatakse kloasapiini vähesel määral mõningate kõrvaltoimete riski tõttu, kuigi mitmes mõttes on see ravim ohutum kui teised antipsühhootikumid. Võrreldes tüüpiliste neuroleptikumidega põhjustab kloasapiin väga harva varajasi või hilisi ekstrapüramidaalseid tüsistusi. Parkinsonismi või akatiisiat esineb kloasapiini kasutamisel harva ning ägeda düstoonilise reaktsiooni juhtumeid pole üldse teatatud. Lisaks ei tundu kloasapiin põhjustavat tardiivset düskineesiat; kuigi on teatatud mitmest sellisest juhtumist, jääb nende seos kloasapiini kasutamisega ebaselgeks. Lisaks on täheldatud seost ravimi laialdase kasutamise ja tardiivse düskineesia esinemissageduse vähenemise vahel. Klosapiin on osutunud kasulikuks ka tardiivse düstoonia ja raske akatiisia ravis. Kuna pahaloomulise neuroleptilise sündroomi risk on madal, tuleks kloasapiini pidada eelistatud ravimiks patsientidel, kellel on see tüsistus varem esinenud. [ 31 ]

Klosapiini kasutamisel on siiski võimalik mitmeid tõsiseid kõrvaltoimeid, millest kõige ohtlikum on agranulotsütoos, mis esineb 0,25–1,0%-l patsientidest. Kõige sagedamini tekib see ravi esimese 4–18 nädala jooksul, kuigi on kirjeldatud ka juhtumeid, kus see tekkis rohkem kui aasta pärast ravi algust. Agranulotsütoos võib areneda kiiresti või järk-järgult. See tüsistus on sagedasem eakatel naistel ja inimestel, kes võtavad teisi vereloomet pärssivaid ravimeid. Agranulotsütoosi mehhanism on teadmata, kuid eeldatakse, et see tekib otsese toksilise toime, immuunreaktsiooni või kombineeritud toksilise-immuunse mehhanismi tagajärjel. On kinnitamata andmeid võimaliku seose kohta HLA haplotüübi ja agranulotsütoosi suurenenud riski vahel. [ 32 ] Lisaks eeldatakse, et klosapiini metaboliidil norklosapiinil on toksiline toime luuüdi rakkudele. FDA väljatöötatud soovituste kohaselt on ravimi manustamise ajal vajalik valgete vereliblede taseme iganädalane jälgimine. Agranulotsütoosi risk on suurim ravi esimese 6 kuu jooksul, seega pikemaajalise ravi korral võib olla vaja neid soovitusi läbi vaadata. Patsientidele ei tohi samaaegselt manustada luuüdi funktsiooni pärssivaid ravimeid, näiteks karbamasepiini. Kui valgete vereliblede arv langeb alla 2000/mm3 ⁽ ja granulotsüütide arv alla 1000/ ^mm3 ), tuleb kloasapiinravi koheselt lõpetada ja patsient hospitaliseerida isolatsioonipalatis (infektsiooni vältimiseks). Haiglaravi ajal tuleb valgete vereliblede arvu mõõta vähemalt iga kahe päeva tagant. Granulotsüütide kolooniat stimuleerivat faktorit filgastrimi saab kasutada granulotsüütide regeneratsiooni suurendamiseks. Agranulotsütoosiga patsientidele ei tohi kloasapiini uuesti manustada. Puuduvad andmed, mis viitaksid agranulotsütoosi suurenenud riskile teiste ravimite mõju tõttu patsientidel, kellel see kloasapiinravi tüsistus esineb.

Teised olulised kõrvaltoimed, mis võivad kloasapiini kasutamisel esineda, on unisus, hüpersalivatsioon ja kehakaalu tõus, mis on kloasapiini väljakirjutamise ajaks tavaliselt juba suurenenud eelneva antipsühhootilise ravi tõttu. [ 33 ], [ 34 ] Teiste mainimist väärivate kõrvaltoimete hulka kuuluvad tahhükardia, ortostaatiline hüpotensioon ja epileptilised krambid. Generaliseerunud krampide risk kloasapiini kasutamisel on suhteliselt kõrge (kuni 10%); see võib esile kutsuda ka müokloonilisi ja atoonilisi paroksüsme. Generaliseerunud krambi tekkele eelnevad sageli müokloonilised tõmblused. Elektroentsefalograafiliste (EEG) muutuste ja krampide tõenäosus on annusest sõltuv. Risk suureneb oluliselt kloasapiini annuste korral, mis ületavad 600 mg päevas. Krampide teke ei ole kloasapiini edasise kasutamise vastunäidustus, kuid nõuab annuse vähendamist pooleni viimasest krambivabast annusest. Lisaks tuleks kaaluda epilepsiavastaste ravimite, näiteks valproehappe, kasutamist. Karbamasepiini ei tohiks kasutada agranulotsütoosi ohu tõttu.

Klosapiini toksilisus

Klosapiini üledoos võib põhjustada teadvuse langust kuni kooma tekkeni, samuti kolinolüütilise toimega seotud sümptomeid (tahhükardia, deliirium), epilepsiahooge, hingamisdepressiooni ja ekstrapüramidaalseid häireid. Üle 2500 mg annuse võtmine võib lõppeda surmaga.

Klosapiini kõrge efektiivsus koos madala ekstrapüramidaalsete häirete riskiga ajendas uue põlvkonna antipsühhootikumide väljatöötamist. Neile ravimitele omistati üks või mitu farmakoloogilist omadust – klosapiini tunnuseid –, et saada sama efektiivne aine, mille kasutamisel minimeeritakse ekstrapüramidaalsete häirete ja agranulotsütoosi risk. Kuigi uued neuroleptikumid on kloasapiini ohutuse poolest ületanud, pole seni olnud võimalik luua ravimit, mis oleks sama efektiivne kui kloasapiin (Conley, 1997). Klosapiini ja uue põlvkonna ravimeid nimetatakse atüüpilisteks, võttes arvesse nende farmakoloogilise toime iseärasusi ja ekstrapüramidaalsete tüsistuste haruldust. [ 35 ]

Klosapiini üleannustamise ilmingud

• Rasked ekstrapüramidaalhäired (sh düstoonia ja raske lihasjäikus), unisus
• Müdriaas, nõrgenenud sügavad kõõluste refleksid
• Tahhükardia (madala potentsiaaliga neuroleptikumid); arteriaalne hüpotensioon (alfa-adrenergiliste retseptorite blokeerimine ilma beeta-adrenergilistele retseptoritele avaldamata)
• EEP difuussed aeglased madala amplituudiga lained; epileptilised krambid (madala potentsiaaliga neuroleptikumid)
• QT-intervalli pikenemine; atüüpiline ventrikulaarne (torsades de pointes) tahhükardia koos sekundaarse juhteblokaadi või vatsakeste virvendusega

Skisofreenia ravi risperidooniga

Risperidooni on kasutatud alates 1994. aastast. Risperidoon on bensisoksasooli derivaat, millel on kõrge afiinsus 5-HT2a ja dopamiini D2 retseptorite suhtes ning see blokeerib serotoniini retseptoreid suuremal määral kui dopamiini retseptoreid. Lisaks blokeerib risperidoon tõhusalt alfa1-adrenergilisi retseptoreid ja histamiini H1 retseptoreid, kuid on vähem aktiivne alfa2-adrenergiliste retseptorite suhtes. Ravimil ei ole olulist mõju dopamiini D1 retseptoritele ja koliinergilistele retseptoritele. Nagu tüüpilised neuroleptikumid, blokeerib risperidoon nii A9 kui ka A10 rühma kuuluvate dopamiini neuronite depolarisatsiooni ning suurtes annustes põhjustab see katseloomadel katalepsiat ja lihasdüstooniat. [ 36 ]

Need risperidooni farmakoloogilised omadused kajastuvad kõrvaltoimete spektris. Parkinsonismi tekkerisk on annusest sõltuv – tavaliselt ilmnevad Parkinsoni tõve sümptomid annuses vähemalt 10 mg/päevas. Risperidoonravi ajal on teatatud Parkinsoni tõve (PD) ja maliigse neuroleptikumi (NMS) juhtudest, kuid Parkinsoni tõve suhteline risk selle ravimi puhul (võrreldes tüüpiliste neuroleptikumidega) ei ole selgelt kindlaks tehtud. Muude kõrvaltoimete hulka kuuluvad iiveldus, oksendamine, agitatsioon, ärevus, unetus, unisus, seerumi prolaktiini taseme tõus ja kehakaalu tõus. Üldiselt on risperidoon aga suhteliselt hästi talutav. [ 37 ]

Üleannustamine võib põhjustada unisust, epilepsiahooge, QT-intervalli pikenemist ja QRS-kompleksi laienemist, arteriaalset hüpotensiooni ja ekstrapüramidaalhäireid. Risperidooni üledoosist on kirjeldatud ka surmaga lõppenud juhtumeid. [ 38 ]

Ravi olansapiiniga

Olansapiini on skisofreenia raviks kasutatud alates 1996. aastast. Oma farmakoloogilise toime spektri poolest on see kloasapiiniga väga lähedane – olansapiin blokeerib tõhusalt dopamiini (nii D1 kui ka D2), samuti serotoniini (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6) retseptoreid, alfa1-adrenergilisi retseptoreid, histamiini (H1) ja muskariini (M1) retseptoreid. Erinevalt kloasapiinist on sellel aga suhteliselt nõrk toime serotoniini retseptoritele, samuti alfa2-adrenergilistele retseptoritele ja teistele koliinergilistele retseptoritele. Nagu kloasapiinil, risperidoonil ja teistel atüüpilistel neuroleptikumidel, on olansapiinil suurem afiinsus 5-HT2A retseptorite kui dopamiini D2 retseptorite suhtes. Nagu kloasapiin, blokeerib see A10 rühma dopamiinergiliste neuronite depolarisatsiooni, kuid mitte A9 rühma oma. Katseloomadel põhjustavad katalepsiat ja düstooniat ainult ravimi suured annused. [ 39 ]

Oma farmakoloogiliste omaduste tõttu põhjustab olansapiin isegi suurtes annustes kasutamisel ekstrapüramidaalseid kõrvaltoimeid palju harvemini kui tüüpilised neuroleptikumid. Lisaks ei mõjuta olansapiin praktiliselt prolaktiini taset veres ja ilmselt ei põhjusta see kardiovaskulaarsüsteemi kõrvaltoimeid, sh tahhükardiat. Siiski võib olansapiin põhjustada unisust, pearinglust, suukuivust, kõhukinnisust ja mõõdukat kaalutõusu. [ 40 ]

Üleannustamine võib põhjustada sedatsiooni, toksilisi antikolinergilisi toimeid (sh tahhükardiat ja deliiriumi), epilepsiahooge, arteriaalset hüpotensiooni ja ekstrapüramidaalseid häireid. Praegu ei ole piisavalt andmeid üledoosist tingitud surma riski hindamiseks. [ 41 ]

Ravi kvetiapiiniga

Kvetiapiin blokeerib nõrgalt dopamiini D1 ja D2 retseptoreid, samuti serotoniini 5-HT2a ja 5-HT1c retseptoreid, kuid selle afiinsus 5-HT2a retseptorite suhtes on suurem kui dopamiini D2 retseptorite suhtes. Lisaks on see võimeline blokeerima alfa1 ja alfa2 adrenergilisi retseptoreid, kuid ei oma antikolinergilisi omadusi. Kvetiapiin ei põhjusta c-fos aktivatsiooni dorsaalses striatumis ja terapeutilistes annustes ei põhjusta see katseloomadel katalepsiat ega düstooniat. [ 42 ] Kvetiapiini manustamisel ei esine olulisi ekstrapüramidaalseid häireid, sh akatiisiat. Siiski võib see põhjustada unisust, peavalu, maksa transaminaaside mööduvat tõusu ja kehakaalu tõusu. Kvetiapiin ei põhjusta plasma prolaktiini taseme tõusu. [ 43 ], [ 44 ]

Ravi ziprasidooniga

Ziprasidoonil on ainulaadne farmakoloogilise toime profiil. Olles tugev 5-HT2a ja dopamiini D2 retseptorite antagonist, on ziprasidoon ka serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde aktiivne inhibiitor. Kuigi ziprasidoon blokeerib mitte ainult A9, vaid ka A10 dopamiinergiliste neuronite depolarisatsiooni, on see katseloomadel suurtes annustes võimeline põhjustama ainult katalepsiat. Ziprasidooni manustamisel ei ole täheldatud ekstrapüramidaalseid kõrvaltoimeid. [ 45 ]

Praegu on mitmeid uusi antipsühhootikume varajases arendusjärgus. Järgmise põlvkonna ravimitel võib olla erinev toimemehhanism (näiteks võivad need olla NMDA retseptorikompleksi glütsiini piirkonna osalised agonistid) ja need võivad olla võimelised mõjutama skisofreenia erinevaid ilminguid, sealhulgas negatiivseid sümptomeid. [ 46 ], [ 47 ]

Esimese psühhootilise episoodi ravi

2010. aasta metaanalüüs näitas, et teise põlvkonna antipsühhootikume võtvatel patsientidel oli retsidiivide määr madalam kui esimese põlvkonna antipsühhootikume võtvatel patsientidel. Patsientidel, kellel esineb esimene psühhootiline episood või keda ei ole ravitud kauem kui aasta, on soovitatav alustada ravi uue põlvkonna antipsühhootikumiga. Praegu on valitud ravimite hulka risperidoon, kvetiapiin ja sertindool. 2009. aasta PORT (Patients' Outcomes Study Group) uuendus soovitas esimese põlvkonna antipsühhootikume annuses, mis on samaväärne klorpromasiiniga annuses 300–500 mg/päevas esimese episoodi korral ja teise põlvkonna antipsühhootikumide algannust, mis on võrdne poolega annusevahemiku alumisest otsast patsientidele, kellel on anamneesis mitu episoodi. Olulise erandina märgiti, et kvetiapiini annust võib olla vaja suurendada 400–500 mg-ni/päevas. [ 48 ] Risperidooni on soovitatav välja kirjutada annuses 1–4 mg üks kord päevas (enne magamaminekut), maksimaalse annusega 6 mg/päevas. Olansapiiniga ravi tuleb alustada annusega 10 mg üks kord päevas (enne magamaminekut), seejärel vajadusel suurendada annust nädala jooksul 20–25 mg-ni päevas. Sertindooli algannus on 12 mg üks kord päevas, seejärel suurendada annust 20–24 mg-ni (kõik annused võetakse üks kord enne magamaminekut). Kvetiapiiniga ravi alustatakse annusega 75 mg, seejärel suurendada annust 150–300 mg-ni kaks korda päevas (päevane annus on 300–600 mg päevas). Olemasolevate uuringutulemuste põhjal ei soovitata olansapiini skisofreenia diagnoosiga noorukite esmavaliku ravina kaalutõusu ja diabeedi riski tõttu. [ 49 ]

Ravi algstaadium kestab kolm nädalat. Kui ravivastus on hea ja tüsistusi ei esine, jätkatakse ravimi manustamist efektiivses annuses 6–12 kuud. [ 50 ] Sel hetkel tuleks hinnata edasise antipsühhootilise ravi vajadust. Selle aja jooksul saab diagnoosi selgitada äsja tekkinud juhtudel. Kroonilise skisofreenia korral on tõenäoliselt vaja pikaajalist säilitusravi.

Kui patsiendile on varem välja kirjutatud tüüpiline neuroleptikum, mis oli efektiivne ja hästi talutav, tuleks selle ravimi võtmist jätkata. Tüüpiliste neuroleptikumide hulgas kasutatakse kõige sagedamini haloperidooli (5–15 mg/päevas) ja flufenasiini (4–15 mg/päevas); näidatud annustes ei põhjusta need tavaliselt tõsiseid kõrvaltoimeid. Patsientidele, keda varem aitasid nõrgema antipsühhootilise toimega ravimid (näiteks perfenasiin või kloorpromasiin), võib samu ravimeid uuesti välja kirjutada. Ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete suure riski tõttu ei peeta tüüpilisi neuroleptikume praegu esmavaliku ravimiteks äsja diagnoositud skisofreeniaga patsientidel. [ 51 ]

Ravialgoritmid ei maini elektrokonvulsiivravi (EKR) esimese episoodi korral. Seda võib aga kaaluda ravivõimalusena, eriti patsientidel, kellel on oht ennast või teisi vigastada. EKR-i kasutatakse sagedamini patsientidel, kellel on „esimese episoodi psühhoos“, mis hõlmab võimalikku psühhootilist maaniat, kui patsientidel, kellel on esimene episood skisofreeniat.[ 52 ]

Agitatsiooni ja unetuse ravi

Patsiendid muutuvad sageli kohe pärast haiglaravi ärevaks ja vaenulikuks. Ärevust saab tavaliselt vähendada, paigutades patsiendi rahulikku ja kontrollitud keskkonda. Lisaks võib patsiendi rahustamiseks välja kirjutada lorasepaami (0,5–2 mg), millel on anksiolüütiline ja hüpnootiline toime. [ 53 ] Lorasepaami kasutatakse tavaliselt lühikest aega, mis on vajalik patsiendi käitumise normaliseerimiseks. Enamik patsiente reageerib rahulikule ja mõõdukale keskkonnale soodsalt; lorasepaami on vaja ainult 1–2 päeva. Kui lühitoimelised bensodiasepiinid on vastunäidustatud, kasutatakse ärevuse pärssimiseks suhteliselt suurtes annustes neuroleptikume, näiteks haloperidooli (1–5 mg suu kaudu või 1–2 mg intramuskulaarselt) või droperidooli (1–2 mg intramuskulaarselt). Neid ravimeid tuleks pidada reservravimiteks ekstrapüramidaalsete häirete, sealhulgas düstoonia tekkimise võimaluse tõttu. Droperidooli tuleks manustada ainult siis, kui on olemas tingimused võimaliku kardiovaskulaarse düsfunktsiooni erakorraliseks korrigeerimiseks, kuna see ravim, kuigi haruldane, võib põhjustada eluohtliku kollapsi. Nagu lorasepaam, määratakse need ravimid piiratud ajaks (esimesed 1-2 haiglaravi päeva).

Ägeda psühhootilise episoodi teine tüsistus, mis sageli vajab korrigeerimist, on unehäired. Sellisel juhul on valitud ravimiks samuti bensodiasepiinid (nt lorasepaam). Kui need on vastunäidustatud, võib unerohuna kasutada difenhüdramiini või kloraalhüdraati. Unerohu kasutamist tuleks ka ajaliselt piirata, kuna une normaliseerumine toimub tavaliselt 1-2 nädala jooksul pärast ägeda psühhootilise episoodi algust. [ 54 ], [ 55 ]

Ekstrapüramidaalsete häirete ravi

Ekstrapüramidaalsed häired on neuroleptikumravi üks tõsisemaid tüsistusi. Neid võivad esindada parkinsonismi, akatiisia ja düstoonia sümptomid, mis ilmnevad kiiresti või järk-järgult. [ 56 ] Uue põlvkonna neuroleptikumide kasutamisel väheneb ravimitest põhjustatud parkinsonismi tekkimise tõenäosus miinimumini. Siiski ainult kloasapiin, olles efektiivne antipsühhootikum, ei põhjusta peaaegu kunagi parkinsonismi. Sellegipoolest ei ole agranulotsütoosi ohu tõttu soovitatav seda kasutada esmavaliku ravimina. Teised atüüpilised neuroleptikumid (risperidoon, olansapiin, sertindool ja kvetiapiin), kuigi need põhjustavad ekstrapüramidaalseid häireid harvemini kui tüüpilised neuroleptikumid, võivad siiski põhjustada parkinsonismi, eriti suurte annuste korral. Seetõttu on nende ravimite kasutamisel oluline mitte ületada tavaliselt soovitatavaid annuseid ja jälgida regulaarselt patsientide seisundit.

Üks atüüpiliste neuroleptikumide olulisemaid eeliseid on see, et ravimist tingitud parkinsonismi sümptomeid saab kõrvaldada ravimi annuse vähendamise teel, ohverdamata antipsühhootilist toimet. [ 57 ] Kui parkinsonismi süvenevad sümptomid piiravad oluliselt patsiendi elu, tuleks nende korrigeerimiseks määrata kiiretoimelisi parkinsonismivastaseid ravimeid, näiteks difenhüdramiini või bensotropiini. Nende kasutamine vähendab ka ägeda düstoonilise reaktsiooni tekkimise tõenäosust. Atüüpilist neuroleptikumi võtva patsiendi parkinsonismi sümptomite korrigeerimise peamine meetod on aga ravimi annuse vähendamine ning parkinsonismivastast ravimit määratakse ainult piiratud ajaks. [ 58 ]

Tüüpiliste neuroleptikumide võtmise ajal tekkiv parkinsonism on tavaliselt väljendunud ja püsiv. Selle korrigeerimise peamiseks meetodiks on samuti neuroleptikumi annuse vähendamine, mis enamasti annab soovitud efekti. Parkinsoni tõve vastane ravim võib olla kasulik, kuid võimaluse korral tuleks seda kasutada ainult ägedates olukordades. Kui tüüpilise neuroleptikumi pikaajalise võtmise ajal on tekkinud parkinsonism või mõni muu ekstrapüramidaalne kõrvaltoime, mis annuse vähendamisel ei vähene, tuleks võtta atüüpilist neuroleptikumi. [ 59 ] Kui atüüpilise neuroleptikumi võtmise ajal on tekkinud püsiv parkinsonism, tuleks võtta sama grupi teine ravim. Kui need meetmed on ebaefektiivsed, võib välja kirjutada kloasapiini.

Akatiisia ravi

Akatiisia võib esineda koos teiste ekstrapüramidaalsete sündroomidega. Akatiisiat põhjustavad nii atüüpilised kui ka tüüpilised neuroleptikumid. Seda tüsistust saab korrigeerida neuroleptikumi annuse vähendamise ja täiendava beetablokaatorite määramisega. Mõnel juhul on vaja ravimit vahetada teise klassi neuroleptikumi vastu. Klosapiin võib vähendada akatiisiat, mis on resistentne teistele ravimeetoditele.

• Soovitus (tase D) Ägeda akatiisia tekkeriski vähendamiseks peaksid arstid vältima antipsühhootikumide annuse kiiret suurendamist.
• Soovitus (tase D) Püsiva akatiisiaga patsientidel, kes saavad stabiilset annust antipsühhootikume, peaksid kliinikud kaaluma annuse vähendamist, arvestades vaimuhaiguse kliinilise süvenemise võimalikku riski.
• Soovitus (tase D) Kombineeritud antipsühhootikumide kasutamise riskide ja eeliste kaalumisel patsiendil peaksid arstid arvestama akatiisia suurenenud riski ja tõendite puudumist selle strateegia kliinilise efektiivsuse kohta.
• Soovitus: (Tase D) Kui määratakse antipsühhootikumide polüfarmatsia ja täheldatakse püsivat, kliiniliselt olulist akatiisiat, peaksid arstid püüdma saavutada monoantipsühhootikumi ravi, vähendades järk-järgult ühe antipsühhootikumi annust ja lõpetades selle või minnes üle teisele antipsühhootikumile, kui see on saavutatav ilma kliinilise seisundi halvenemiseta.[ 60 ]

Skisofreenia säilitusravi

Enamik uusimaid esmase psühhoosi episoodi ravijuhiseid soovitab jätkata antipsühhootikumide võtmist teatud aja jooksul pärast esimese psühhoosi episoodi remissiooni, et vältida retsidiivi. Näiteks Austraalia varajase psühhoosi kliinilised juhised sätestavad, et antipsühhootikumide ravi võib jätkata 12 kuud või kauem, ning Riikliku Tervise ja Hoolduse Tippkeskuse juhis „Täiskasvanute psühhoos ja skisofreenia: ravi ja haldamine” sätestab: „Teatage patsiendile, et kui ta lõpetab ravimi võtmise järgmise 1–2 aasta jooksul, on suur retsidiivi oht.” [ 61 ] Kui sümptomid on taandunud ja patsiendi seisund on stabiliseerunud, manustatakse pikaajalist säilitusravi, et vältida sümptomite süvenemist või retsidiivi. Ravi selles etapis toimub tavaliselt ambulatoorselt, seega on oluline minimeerida kõrvaltoimeid ja tagada ravisoovituste järgimine. Elukvaliteet ja kulutõhusus on selles ravifaasis eriti olulised. Nende eesmärkide saavutamine on võimalik ainult tõhusa psühhosotsiaalse rehabilitatsiooni ja farmakoteraapia kombinatsiooni abil. [ 62 ]

Pikaajalist antipsühhootikumide ravi on pikka aega peetud kõige optimaalsemaks lähenemisviisiks enamiku skisofreeniahaigete ravis. Kontrollitud uuringud näitavad, et neuroleptikumide puhul esineb ägenemisi kolm korda harvemini kui platseebo puhul. Neuroleptikumide suuri annuseid (mis vastavad 600–1200 mg kloorpromasiinile) on säilitusraviks kasutatud aastaid. Selle lähenemisviisi taustal vähenes ägenemiste ja taashospitaliseerimiste sagedus 1960.–1980. aastatel, kuid jäi siiski üsna oluliseks. Ravi efektiivsust püüti suurendada väga suurte annuste määramisega. Kontrollitud uuringud ei ole aga näidanud selle taktika eeliseid. Lisaks suurenes suurte annuste määramisel tardiivse düskineesia esinemissagedus ja patsientide koostöövalmidus (kooskõla) vähenes. [ 63 ]

Järgimise parandamiseks võeti kasutusele flufenasiini ja haloperidooli pika toimeajaga depoopreparaadid, milles toimeaine oli seotud lipiiddekanoaadiga. Preparaate manustatakse intramuskulaarselt. Ühekordne süst tagab ravimi stabiilse veretaseme 4 nädalaks. Kliinilistes uuringutes tagasid depoopreparaadid retsidiivi ennetamise kõrgema määra kui suukaudsed ravimid (Davis jt, 1993). Seetõttu usuvad paljud eksperdid, et depoopreparaadid on Ameerika Ühendriikides alakasutatud. [ 64 ]

On kindlaks tehtud, et kui neuroleptikumi annus ületab 375 mg kloorpromasiinile vastava väärtuse, siis säilitusravi efektiivsus ei suurene. Samal ajal on umbes pooltel patsientidest minimaalne efektiivne annus samaväärne umbes 50–150 mg kloorpromasiiniga. Kaasaegsete soovituste kohaselt peaks standardne säilitusannus olema samaväärne 300–600 mg kloorpromasiiniga.

Viimase kümnendi jooksul on katsetatud mitmesuguseid meetodeid säilitusravi riski-efektiivsuse suhte muutmiseks soodsamas suunas. Selgus, et säilitusannuse olulise vähendamisega on võimalik vähendada kõrvaltoimete riski, suurendada ravikuuri järgimist ja samal ajal säilitada enamiku parameetrite terapeutilist toimet. Nende uuringute tulemused on tekitanud laialdast huvi ja viinud muutusteni ravipraktikas. Neuroleptikumi pikaajalisel kasutamisel annuses 10% standardannusest suurenes ägenemiste sagedus, kuid patsiendi sotsiaalse kohanemise aste oli kõrgem ja kõrvaltoimete risk madalam. 20% standardannuse määramisel oli ägenemiste sagedus samuti suurem, kuid need olid vähem väljendunud. Lisaks sai neid ägenemisi ravida ambulatoorselt, määrates lisaks ravimi suukaudse manustamise. Samal ajal vähenesid haiguse muud ilmingud, sealhulgas negatiivsed sümptomid.

Sarnaseid tulemusi saadi ka siis, kui patsiendid ei saanud säilitusravi ja intensiivset antipsühhootikumiravi alustati alles esimeste ägenemise sümptomite ilmnemisel. See skeem osutus aga nii patsientide kui ka psühhiaatri jaoks koormavamaks ning selle tulemused ei olnud üldiselt nii veenvad kui väikese annusega säilitusravi puhul. Üks uuring, mis võrdles otseselt standard- ja väikese annusega säilitusravi efektiivsust ainult sümptomite ilmnemisel manustatud raviga, näitas, et väikese annuse pideva kasutamise korral oli ravimi koguannus (uuringuperioodi jooksul) madalam ja psühhootiliste sümptomite ägenemiste sagedus madalam kui ainult ägenemiste ravi korral. Mõlemad skeemid vähendasid aga antipsühhootikumide mõju patsiendile ja negatiivsete sümptomite raskusastet võrreldes standardannusega säilitusraviga. Kaheaastase uuringuperioodi lõpuks oli alternatiivsete ravirühmade ägenemiste määr aga kõrgem kui standardannusega säilitusravi saanud patsientidel, kuid psühhootiliste sümptomite raskusastmes olulisi erinevusi ei täheldatud.

Esitatud andmed võimaldavad meil sõnastada järgmised soovitused.

1. Enamiku patsientide jaoks on optimaalne pikaajaline säilitusravi neuroleptikumi püsivate annustega.
2. Tüüpiliste neuroleptikumide annused peaksid olema oluliselt väiksemad kui varem kasutatud (600–1000 mg kloorpromasiini). Praegu on tavaline kasutada annuseid 200–400 mg ja paljudel patsientidel on efektiivsed annused 150–300 mg (kloorpromasiini ekvivalendina).
3. Depooravimid parandavad seda tüüpi raviga nõustuvate patsientide ravijärgimist. Suurim kogemus väikese annuse säilitusraviga on saadud depooravimite abil. Kui patsientide regulaarne jälgimine on võimalik, manustatakse 12,5 mg flufenasiindekanoaati üks kord iga 2-3 nädala järel ja 25-50 mg haloperidooldekanoaati - üks kord iga 4 nädala järel, resperidooni (consta) 25-75 mg - üks kord iga 2 nädala järel. Need annused annavad vajaliku efekti enamiku patsientide puhul. Psühhoosi perioodilise ägenemise korral võib mitme nädala jooksul suu kaudu määrata täiendavalt neuroleptikumi.
4. Patsientidel, kes keelduvad neuroleptikumide pikaajalisest kasutamisest, samuti pikaajalise remissiooni korral pärast ühte psühhootilist episoodi, viiakse ravi läbi ainult ägenemise ajal.
5. Püsivad kõrvaltoimed on näidustuseks annuse vähendamisele.
6. Tardiivse düskineesia esimeste sümptomite ilmnemine on näidustus säilitusravi katkestamiseks (neuroleptikumi manustamise jätkamiseks ainult psühhoosi ägenemise korral), neuroleptikumi annuse oluliseks vähendamiseks või selle asendamiseks kloasapiiniga.

Neid soovitusi võidakse pärast uue põlvkonna neuroleptikumidega säilitusravi uuringute tulemuste selgumist läbi vaadata. Juba on olemas teavet kloasapiini suurema efektiivsuse kohta ägenemiste ennetamisel kroonilistel patsientidel, kes on resistentsed tüüpiliste neuroleptikumide suhtes. Ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete suhteline risk lubab eeldada, et patsiendid järgivad paremini arsti soovitusi ja see suurendab ravi efektiivsust. Uue põlvkonna neuroleptikumide puhul on aga endiselt ebaselge, kas nende annuse vähendamine võimaldab optimeerida riski-efektiivsuse suhet. Teisest küljest on oluline võrrelda säilitusravi tulemusi atüüpiliste neuroleptikumide ja tüüpiliste neuroleptikumide väikeste annustega. Risperidooniga ravi annuses 4 mg/päevas annab vaieldamatuid eeliseid haloperidooli määramise ees annuses 15–20 mg/päevas. Kuid jääb ebaselgeks, kas need eelised säiliksid, kui võrdlust tehtaks haloperidooliga annuses 4–6 mg/päevas või flufenasiindekanoaadiga annuses 12,5 mg üks kord iga kolme nädala järel. Ravimi valik hõlmab kahtlemata ka kulutõhususe suhet.

Raviresistentsus skisofreenia korral

Ravile allumatu skisofreenia ehk positiivsete sümptomite püsimine vaatamata vähemalt kahele uuringule, milles on uuritud antipsühhootikumide piisavat annust ja kestust ning dokumenteeritud ravijärgimist, on tõsine kliiniline probleem, millel on heterogeensed ilmingud. Osaline või ebapiisav ravivastus on skisofreenia farmakoteraapia üks keerulisemaid probleeme. Varem ületati raviresistentsus ravimi annuse muutmise või täiendavate ravimite, näiteks liitiumi, krambivastaste ainete või bensodiasepiinide määramisega. Klosapiini tulekuga on selliste patsientide ravis laialdasemalt kasutatud uuema põlvkonna neuroleptikume. See on tingitud asjaolust, et atüüpilised neuroleptikumid on efektiivsemad või põhjustavad oluliselt vähem kõrvaltoimeid kui traditsioonilised ravimid.

Raviresistentsuse all mõistetakse psühhootiliste sümptomite (moonutatud reaalsustaju ja korratu käitumine) ja nendega seotud häirete püsimist hoolimata piisavast farmakoteraapiast. [ 65 ]

Tüüpilised neuroleptikumid

Tüüpilised neuroleptikumid on pikka aega olnud skisofreenia ravis eelistatud ravimid. Nende efektiivsust peetakse samaväärseks. Ainult üks enam kui 100 võrdlevast uuringust leidis efektiivsuse erinevusi. Kontrollitud uuringutes õnnestus vähem kui 5%-l tüüpilise neuroleptikumi suhtes resistentsetest patsientidest saavutada edu, asendades selle teise traditsioonilise ravimiga. Ravimi valikut juhtis peamiselt soov vähendada kõrvaltoimete riski ja annust varieerida. Suure tugevusega ained, nagu haloperidool ja flufenasiin, põhjustavad suurema tõenäosusega ekstrapüramidaalseid kõrvaltoimeid, kuid väiksema tõenäosusega unisust ja ortostaatilist hüpotensiooni kui madala tugevusega ained, nagu klorpromasiin ja tioridasiin. Haloperidool ja flufenasiin on ainsad neuroleptikumid, mis on saadaval parenteraalseks manustamiseks depoopreparaatidena. Need parandavad ravikuuri järgimist ja mõnikord saavutavad selgema efekti. [ 66 ]

Neuroleptikumi valik konkreetsele patsiendile sõltub talle varem välja kirjutatud ravimite efektiivsusest ja talutavusest. Kui pärast kolmenädalast ravi kliinilist paranemist ei ole täheldatud, on vaja kontrollida, kas patsient järgib ettenähtud raviskeemi, mõõtes ravimi taset veres. Kui patsient võtab ravimit kohusetundlikult, siis kui 4–8 nädala jooksul märgatavat paranemist ei ole täheldatud, on vaja kaaluda ravimi vahetamist.

Atüüpilised antipsühhootikumid

Kui tüüpilised neuroleptikumid on ebaefektiivsed, saavad eelisjärjekorras atüüpilistest neuroleptikumidest. Sellest rühmast kasutatakse kõige sagedamini nelja ravimit: kloasapiin, risperidoon, olansapiin ja kvetiapiin. [ 67 ]

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ]

Klosapiin

Seda soovitatakse kasutada juhul, kui tüüpilised neuroleptikumid ei saavuta soovitud efekti, kas ravimi madala efektiivsuse või raskete kõrvaltoimete tõttu. Klosapiin on ainus ravim, mille rangete kriteeriumide alusel kindlaks tehtud võime ületada skisofreenia raviresistentsust on tõestatud.

Vaatamata kloasapiini märkimisväärsele kliinilisele efektiivsusele ei paranda selle kasutamine sotsiaalset kohanemist ega vähenda patsiendihoolduse kulusid kõigil patsientidel, eriti ravi esimesel aastal. Seda saab osaliselt seletada asjaoluga, et kloasapiini määratakse tavaliselt patsientidele, keda on raske ravida ja kes veedavad pikka aega psühhiaatriahaiglates. Lisaks kasutab seda piiratud arv psühhiaatreid, kes on harjunud sellega töötama. Teised uuringud näitavad, et pikaajaline ravi kloasapiiniga on kulutõhus.

Klosapiini optimaalne kasutamise strateegia on annuse järkjärguline suurendamine. Efekti võib oodata annusega 200–600 mg päevas. Ainult siis, kui ravim on hästi talutav, võib annust suurendada üle 600 mg päevas. Klosapiini annuse suurendamist ei soovitata, kui ilmnevad müokloonilised tõmblused, mis võivad viidata epilepsiahoogudele. Patsientidel, kes reageerivad kloasapiinile, toimub paranemine tavaliselt 8 nädala jooksul pärast optimaalse annuse saavutamist.

[ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ]

Risperidoon

Risperidoon pärsib tõhusalt skisofreenia positiivseid sümptomeid. Lisaks, kui ravimit määratakse annuses kuni 6 mg päevas, ei ole ekstrapüramidaalsete häirete tekke risk suurem kui platseebo puhul. Annuses 10 mg päevas ja rohkem põhjustab ravim aga ekstrapüramidaalseid häireid ning see kõrvaltoime on annusest sõltuv. Seega võivad risperidooni madalad ja suured annused avaldada erinevat kliinilist toimet. Puuduvad tõendid selle kohta, et risperidooni suured annused (8 mg päevas ja rohkem) oleksid efektiivsemad, seega enamiku patsientide jaoks peetakse optimaalseks annust 2–6 mg päevas.

Kuigi on tõendeid, et risperidoon on haloperidoolist efektiivsem, jääb küsimus, kas see on selgete kriteeriumide alusel määratletud ravile resistentse skisofreenia korral tavapärastest antipsühhootikumidest parem. Kuigi on olnud juhtumeid, kus risperidoon on parandanud varem ravile resistentseid patsiente, on need uuringud olnud avatud või retrospektiivsed ja ei ole olnud kontrollitud.

Ühes sellises uuringus leiti, et risperidoon oli kroonilise valu ravis sama efektiivne kui kloasapiin. Uuringus ei stratifitseeritud patsiente aga raviresistentsuse alusel ning uuring ei olnud piisavalt suur, et kahe ravimi efektiivsust korralikult võrrelda.

On hästi teada, et risperidoon on kloasapiiniresistentsete patsientide puhul ebaefektiivne. Siiski on teateid selle võimest parandada elukvaliteeti ja lühendada haiglaravi kestust raviresistentsetel patsientidel. Kuna risperidoon on oluliselt ohutum kui kloasapiin ja paremini talutav kui tüüpilised antipsühhootikumid, on raviresistentsetel patsientidel enne kloasapiinile üleminekut soovitatav risperidooni manustada.

Olansapiin

See sarnaneb oma farmakoloogilise toime poolest kloasapiiniga ja on efektiivne skisofreenia korral, mis allub neuroleptikumidega ravile. See põhjustab ekstrapüramidaalseid häireid harvemini kui tüüpilised neuroleptikumid ning akatiisia esineb ravimiga ravi ajal sama sagedusega kui platseebo puhul. Avatud kliinilises uuringus oli olansapiin efektiivne mõnedel patsientidel, kes olid antipsühhootilise ravi suhtes oluliselt resistentsed. Seda tulemust ei õnnestunud aga topeltpimedas uuringus kinnitada; täheldati ainult ärevuse ja depressiooni vähenemist. Kõige efektiivsemas annuses (15–25 mg/päevas) on olansapiin oluliselt paremini talutav kui kloorpromasiin. Olansapiini võib välja kirjutada tüüpiliste neuroleptikumide suhtes resistentsetele patsientidele, kuid on ebatõenäoline, et see parandab oluliselt risperidooni suhtes resistentsete patsientide seisundit.

Kvetiapiin

Sellel on suurem afiinsus serotoniini (5-HT1A) kui dopamiini retseptorite suhtes. See on suhteliselt madala aktiivsusega neuroleptikum. Suurim toime on sellel annuses 300–450 mg päevas, nagu kloasapiinil. Ravim on tüüpilistest neuroleptikumidest ohutum ja ekstrapüramidaalsete häirete (sh akatiisia) tekkimise tõenäosus selle kasutamisel ei ole suurem kui platseebo puhul.

Ravi suhtes resistentsete patsientide ravimisel tuleb meeles pidada järgmisi punkte.

1. Teraapiaresistentsust määrab püsivate psühhootiliste häirete või muude raskesti ravitavate psühhopatoloogiliste ilmingute olemasolu.
2. Raviresistentsus on mitmesugused seisundid ja patsiendid, kes on ravile täiesti resistentsed (refraktaarsed), moodustavad selle spektri kõige raskema osa.
3. Klosapiin on ravile resistentsete patsientide puhul kõige efektiivsem antipsühhootikum.
4. Kuigi uue põlvkonna antipsühhootikumid on kloasapiinist ja tüüpilistest antipsühhootikumidest ohutumad, pole nende efektiivsust ravile resistentsete patsientide puhul lõplikult kindlaks tehtud.

Skisofreenia ravi alternatiivsete meetoditega

Kui skisofreenia traditsiooniline ravi ei anna tulemusi, tuleks seda ravida alternatiivsete ravimeetoditega. Nende hulka kuuluvad adjuvantravimid, reserpiin ja elektrokonvulsiivravi (ECT). Kuna nende meetodite efektiivsust ei saa pidada tõestatuks, saab neid kasutada ainult teatud olukordades.

Liitiumpreparaadid

Liitiumi lisamine võimaldab mõnedel skisofreeniahaigetel raviresistentsusest üle saada. Liitiumi efektiivsuse hindamiseks piisab 4-nädalasest proovikuurist. Kuigi liitium on efektiivsem afektiivsete häiretega patsientidel, annab selle kasutamine positiivseid tulemusi ka teistes patsientide kategooriates. Mõnede andmete kohaselt vähendab liitium resistentsete patsientide vaenulikkust ja võib olla eriti kasulik agiteerituse korral. [ 82 ]

Kuigi liitiumi (adjuvandina) uuringud ravile resistentse skisofreeniaga patsientidel on andnud positiivseid tulemusi, viidi need läbi väikestel patsientide rühmadel. Seetõttu ei saa liitiumi efektiivsust pidada tõestatuks. Liitiumi kasutamisel koos tüüpilise neuroleptikumi või kloasapiiniga tuleb olla ettevaatlik deliiriumi ja entsefalopaatia ohu tõttu.

Krambivastased ained

Karbamasepiin ja valproehape on efektiivsed psühhootiliste ilmingutega bipolaarse afektiivse häire korral. Siiski kasutatakse neid sageli skisofreenia abiainena. Mitmed kontrollitud uuringud on näidanud karbamasepiini vaieldamatut efektiivsust adjuvandina skisofreeniaga patsientidel, kuid need uuringud hõlmasid väikest arvu patsiente. Positiivsed muutused olid üldiselt mõõdukad ja puudutasid pigem selliseid valdkondi nagu käitumine ja sotsiaalne kohanemine. Karbamasepiin ei saa olla neuroleptikumide alternatiiviks, kuna see ei suuda ära hoida skisofreenia ägenemisi.

Karbamasepiini tuleb kasutada ettevaatusega, kuna see võib põhjustada desorientatsiooni, ataksiat ja agranulotsütoosi. Lisaks võib karbamasepiin vähendada haloperidooli kontsentratsiooni veres ligikaudu 50%. Toksilise hepatiidi ohu tõttu tuleb olla ettevaatlik ka valproehappe määramisel.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]

Bensodiasepiinid

Bensodiasepiinide kasutamise kohta adjuvandina ravile resistentse skisofreenia korral on mitmeid aruandeid. Tulemused on erinevad: mõned topeltpimedad uuringud on näidanud bensodiasepiinide positiivset mõju, teised aga osutunud nende kasutamise ebaefektiivseks. Kuna ärrituvus ja ärevus on skisofreeniahaigetel tavalised, pole üllatav, et neile sageli määratakse bensodiasepiine. Nende ravimite väljakirjutamisel tuleb siiski olla ettevaatlik, kuna nende kasutamine võib põhjustada püsivat unisust, väsimust, ataksiat, ravimisõltuvust ja käitumuslikku pidurdamatust. Lisaks võivad bensodiasepiinid potentseerida kloasapiini toksilist toimet. Anksiolüütikume kasutatakse skisofreenia korral peamiselt agitatsiooni leevendamiseks või prodromaalsete sümptomite (ägenemise varajased sümptomid) raviks patsientidel, kes keelduvad neuroleptikumide võtmisest.

[ 88 ], [ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

Antidepressandid

Paljud skisofreeniahaiged kogevad ägeda episoodi ajal depressiooni ja kroonilises faasis on nad sageli demoraliseerunud. Neuroleptikumid võivad depressioonisümptomeid süvendada. Varem kasutati antidepressante skisofreenia korral harva, kuna kardeti, et need võivad esile kutsuda psühhoosi. See on tõenäoliselt ebatõenäoline. Üldiselt on antidepressandid enamiku skisofreeniahaigete puhul vaid mõõdukalt efektiivsed ega pööra demoraliseerumist tagasi. Püsiva depressiooni või psühhootilistest häiretest eraldi esineva depressiivse episoodiga patsientidele tuleks aga anda antidepressante madalaimas efektiivses annuses. Klosapiinil on näidatud olevat positiivne mõju depressioonile ja see vähendab enesetapuriski.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [98], [ 99 ] , [ 100 ], [ 101 ]

Muud skisofreenia ravimeetodid

Kuigi mitmed viimaste aastate uuringud on näidanud beetablokaatorite ja reserpiini kasulikku toimet ravile resistentse skisofreenia korral, ei ole nende ravimite kohta kontrollitud uuringuid, mis kasutaksid praeguseid diagnostilisi kriteeriume, läbi viidud. Seega on vähe tõendeid selle kohta, et pikaajaline ravi kummagi ravimiga oleks efektiivne.

Samuti puuduvad kontrollitud uuringud EKR kohta raviresistentse skisofreenia korral. Enne kloasapiini kasutuselevõttu näitasid mitmed EKR uuringud, et see võib olla efektiivne ravimiresistentsete patsientide puhul, kuigi toime oli suurem lühema haiguslooga patsientidel. Kaks avatud uuringut on näidanud, et EKR-l võib olla teatav kasu kloasapiiniresistentsetele patsientidele. EKR mõju püsivust ja pikaajalist efektiivsust ei ole aga seni teatatud.

Antipsühhootilise ravi efektiivsuse suurendamiseks tuleks järgida järgmisi põhimõtteid.

1. Terapeutilise sihtmärgi täpne määratlus – sümptomid, mille korrigeerimisele ravi on suunatud. Neuroleptikumid on efektiivsemad skisofreenia positiivsete sümptomite, sealhulgas hallutsinatsioonide, luulude, mõtlemishäirete ja sobimatu käitumise ravis. Uue põlvkonna ravimid võivad mõjutada ka negatiivseid sümptomeid, nagu sotsiaalne isolatsioon, võõrutusnähud ja emotsioonide tuhmumine, eriti kui need on põhjustatud tüüpilistest neuroleptikumidest. Klosapiin on eriti efektiivne vaenulike, agressiivsete psühhoosiga patsientide ravis. Terapeutilise sihtmärgi valik võimaldab ravimi efektiivsust täpsemalt hinnata.
2. Neuroleptikumi efektiivsust saab hinnata alles pärast selle optimaalsetes annustes väljakirjutamist piisavalt pika aja jooksul. See reegel on eriti oluline järgida enne abiravimite lisamist raviskeemi. Vastasel juhul võib optimaalse ravi valimisel hiljem tekkida ületamatuid raskusi. Tüüpilised neuroleptikumid määratakse sageli liiga suures annuses, mis mõjutab negatiivselt ravi efektiivsust (isegi ägeda psühhoosi korral) kõrvaltoimete ja patsientide madala ravijärgimise tõttu.
3. Tuleb meeles pidada, et näilise raviresistentsuse põhjuseks võib olla halb ravimitaluvus, raviskeemi mittejärgimine (mittekooskõla). Ebapiisav sotsiaalne tugi või psühhosotsiaalse abi puudumine võib luua näilise raviresistentsuse. Seetõttu tuleks enne konkreetse ravimi ebaefektiivseks tunnistamist need tegurid välistada. Kuigi enamiku neuroleptikumide terapeutiline annusvahemik ei ole täpselt kindlaks määratud, võib ravimi kontsentratsiooni mõõtmine veres olla kasulik, kuna see aitab kontrollida, kas patsient võtab ravimit regulaarselt.
4. Enne ravimite kombinatsioonile üleminekut on vaja täpselt hinnata konkreetse ravimi monoteraapia efektiivsust. Arst püüab sageli (mõnikord välise surve all) valida ravi, mis vabastaks patsiendi kiiresti kõigist tema psühhopatoloogilistest ilmingutest. Kuid tuleb meeles pidada, et neuroleptikumravi efektiivsuse suurendamise võimet ei ole ühegi abivahendi puhul tõestatud. Vaenulikkus, ärrituvus, unetus, isolatsioon võivad olla psühhoosi tagajärg ja võivad taanduda ainult eduka antipsühhootilise ravi taustal.
5. Ravimi valikul arvestatakse ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete riski. Uue põlvkonna neuroleptikumid on efektiivsed annustes, mis ei põhjusta enamikul patsientidest ekstrapüramidaalseid tüsistusi. See võimaldab vältida püsivaid kõrvaltoimeid, mis on ravi madala efektiivsuse põhjuseks.
6. Oluline on säilitada positiivne terapeutiline suhtumine. Iga aastaga laieneb antipsühhootikumide valik. On vaja säilitada patsiendi usk, et isegi kõige raskema vaimuhaiguse korral leitakse efektiivne ravi.
7. On vaja pöörata maksimaalset tähelepanu sotsiaal-psühholoogilistele teguritele, kaitsta patsienti stressi eest, edendada patsiendi ja tema perekonna piisavat arusaamist haiguse olemusest - see suurendab oluliselt ravi efektiivsust.

Atüüpilistel antipsühhootikumidel on teistsugune toimemehhanism kui tüüpilistel ravimitel, seega peaksid arstid raviresistentsete patsientide abistamisel maksimaalselt ära kasutama erinevate ravimirühmade spetsiifilisi toimeomadusi. Klosapiin on praegu ainus ravim, mis suudab raviresistentsusest üle saada. Teiste uue põlvkonna ravimite efektiivsust raviresistentse skisofreenia ravis tuleks määrata hästi kavandatud topeltpimedates uuringutes, kus patsientide valiku kriteeriumid on ranged.

Skisofreenia negatiivsete sümptomite kõrvaldamine

Kuigi enamik raviresistentsuse juhtumeid keskendub positiivsete sümptomite püsimisele, tunnistatakse üha enam ka püsivate negatiivsete sümptomitega seotud probleemide olulisust. Topeltpimedates uuringutes on näidatud, et kloasapiin ja teised uue põlvkonna antipsühhootikumid (risperidoon, olansapiin, kvetiapiin) on negatiivsete sümptomite vähendamisel efektiivsemad kui tavalised antipsühhootikumid. Siiski jääb selgusetuks, kas need ravimid toimivad otse skisofreenia primaarsetele negatiivsetele sümptomitele või on see toime tingitud teiste sümptomite leevendamisest.

[ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ]

Kaasuvate haiguste ravi

Depressioon

Paljudel skisofreeniahaigetel, keda ravitakse tüüpiliste antipsühhootikumidega, tekivad pärast ägenemist püsivad depressioonisümptomid. Sellistel juhtudel on vaja püüda tuvastada patsiendil ekstrapüramidaalseid kõrvaltoimeid, hinnata negatiivsete sümptomite raskust ja ravi efektiivsust. Kui need depressiooni põhjused on välistatud, diagnoositakse "postpsühhootiline depressioon" ja määratakse antidepressandid. Nendel juhtudel on valitud ravimid selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d), kuna erinevalt tritsüklilistest antidepressantidest puudub neil kolinolüütiline toime, mis võib raskendada patsiendi taastumist ja ravi. Lisaks on SSRI-de üledoosi korral surmaga lõppeva tulemuse risk väiksem kui traditsiooniliste antidepressantide puhul.

[ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ]

Sõltuvus

Paljudel pikaajalise skisofreenia või skisofreenialaadse psühhoosiga patsientidel tekib narkosõltuvus. Need patsiendid tuleb kiiresti ära tunda ja ravida. 12-astmeline programm on paljudele neist efektiivne. Oluline on seda kombineerida antipsühhootikumidega, mis aitavad patsientidel remissiooni säilitada. Kuna narkootikumide kuritarvitamine suurendab tardiivse düskineesia tekkeriski, tuleks neile patsientidele võimaluse korral välja kirjutada atüüpilisi neuroleptikume.

[ 111 ], [ 112 ]

Psühhogeenne polüdipsia

Krooniliste psühhoosidega patsiendid kannatavad sageli psühhogeense polüdipsia all. See häire näib tekkivat sekundaarselt aju janu kustutamise mehhanismide düsfunktsiooni tõttu ja on sageli käitumusteraapiale resistentne. Psühhogeenne polüdipsia on potentsiaalselt ohtlik tüsistus, kuna see võib viia neerude ja südame talitlushäireteni. Sellisel juhul on valitud ravimiks minimaalse antikolinergilise toimega neuroleptikum, näiteks risperidoon või sertindool. Kui see on ebaefektiivne, võib välja kirjutada kloasapiini, mis võib olla kasulik kroonilise psühhogeense polüdipsia korral, vähendades ühelt poolt psühhootilisi sümptomeid ja teiselt poolt veetarbimist.

Patsiendi suutmatus järgida arsti korraldusi (patsiendi mittejärgimine)

Skisofreenia ja skisofreenialaadsete psühhooside all kannatavatel patsientidel võib olla raskusi arsti ettekirjutuste järgimisega. Kuna paljud neist ei suuda oma seisundit adekvaatselt hinnata, lõpetavad nad sageli aja jooksul arsti ettekirjutuste järgimise. Ettekirjutuste mittetäitmise põhjuseks võivad olla kõrvaltoimed ja ravi ilmse mõju puudumine patsiendile. Kui on kahtlus, et patsient on raviskeemi järgimise lõpetanud, on vaja teda põhjalikult uurida, et avastada isegi minimaalseid ekstrapüramidaalhäirete ja akatiisia ilminguid. Sageli võivad need läbivaatuse ajal vaevumärgatavad sümptomid patsienti oluliselt häirida. Nende aktiivne ravi suurendab oluliselt ravijärgimist. Ekstrapüramidaalhäirete tekke vältimiseks võib olla vajalik neuroleptikumi annuse hoolikas kohandamine, mis võimaldab säilitada antipsühhootilist toimet, kuid minimeerida kõrvaltoimeid. Uue põlvkonna ravimite hulgas on lisaks kloasapiinile madalaim ekstrapüramidaalsete tüsistuste risk sertindoolil ja kvetiapiinil. Olansapiin ja risperidoon võivad põhjustada ekstrapüramidaalhäireid (kuigi vähemal määral kui tüüpilised neuroleptikumid), mis nõuab patsiendi seisundi regulaarset jälgimist. Eelkõige muutub risperidooni kasutamisel ekstrapüramidaalsete tüsistuste tekkimise tõenäosus oluliseks, kui selle annus ületab 8 mg päevas.

Kui patsiendid ei järgi soovitusi vaatamata kõrvaltoimete puudumisele, on soovitatav välja kirjutada depooravim. Praegu kasutatakse kahte sellist ravimit - haloperidooldekanoaati ja flufenasiindekanoaati. Haloperidooldekanoaati määratakse annuses 25-100 mg intramuskulaarselt üks kord iga 4 nädala järel. Kuigi ravi alustatakse mõnikord suurema annusega, on ravim paremini talutav, kui selle annus ei ületa 100 mg. Flufenasiindekanoaati määratakse annuses 25-50 mg intramuskulaarselt üks kord iga 3-4 nädala järel. Depooravimite kasutamisel on vaja patsienti hoolikalt uurida ekstrapüramidaalsete häirete suhtes ja püüda leida minimaalne efektiivne annus (Schooler, 1996).

Püsivad kõrvaltoimed

Kui patsiendil tekib püsiv bradükineesia või lihasjäikus, on neuroleptikumi annus tõenäoliselt liiga suur ja seda tuleks vähendada. Kui sümptomid püsivad pärast annuse vähendamist, tuleks patsiendi kasutatav ravim asendada teise klassi neuroleptikumiga. Kui patsienti ravitakse tüüpilise neuroleptikumiga, on soovitatav üle minna ühele atüüpilisele ravimile. Bradükineesia ja lihasjäikus võivad pärast tüüpilise neuroleptikumi ärajätmist mõne kuu jooksul taanduda, kuna ravim vabaneb "depoost" jätkuvalt aeglaselt. Seetõttu on oluline patsiendile selgitada, et pärast uuele ravimile üleminekut on paranemist oodata alles mõne nädala pärast.

Samamoodi, kui akatiisia püsib, tuleks proovida vähendada võetava neuroleptikumi annust, kuid kõigepealt tuleb välja selgitada, kas see ületab minimaalset efektiivset annust. Kui akatiisia püsib, võib aidata propranolooli või mõne muu beetablokaatori lisamine. Mõnikord on mõttekas üle minna teise klassi antipsühhootikumile, sealhulgas ühelt atüüpiliselt neuroleptikumilt teisele. Kui akatiisiat ei saa sel viisil korrigeerida, on soovitatav välja kirjutada kloasapiin.

Neuroleptikume võtvatel patsientidel esineb sageli probleeme seksuaalsfääris, näiteks esineb neil libesti puudumine või impotentsus. Naistel võib esineda amenorröad või düsmenorröad; meestel, nagu ka naistel, võib esineda galaktorröad, piimanäärmete valulikkust ja turset. Erektsiooni langust ja libesti häireid, valulikku seksuaalvahekorda saab seletada ka väljendunud kolinolüütilise aktiivsusega ravimite võtmisega - nende tüsistustega saab toime tulla annuse vähendamise või minimaalse kolinolüütilise aktiivsusega ravimi määramisega. Tugevalt adrenergiliste blokeerivate omadustega ravimid võivad samuti põhjustada seksuaalsfääri häireid. Seega on tioridasiinravi taustal teatatud ejakulatsioonihäiretest; tõenäoliselt võivad sama põhjustada ka teised neuroleptikumid. Sellistel juhtudel on näidustatud ka ravimi annuse vähendamine ja kui see meede on ebaefektiivne, ravimi vahetamine. Piimanäärmete turse ja hellus, menstruaaltsükli häired võivad olla seotud prolaktiini taseme tõusuga, mis on põhjustatud neuroleptikumi võtmisest, mis blokeerib tõhusalt dopamiini retseptoreid. Selliseid tüsistusi täheldatakse nii tüüpiliste neuroleptikumide, eriti suure potentsiaaliga ravimite, kui ka risperidooni kasutamisel. Kuigi sel juhul võib ravimi annuse vähendamine aidata, on sageli vaja üle minna teise klassi ravimile.