Generaliseerunud lipodüstroofia põhjused ja patogenees

Üldise lipodüstroofia sündroomi põhjus on teadmata. Haiguse arengut võivad käivitada mitmesugused ebasoodsad tegurid (infektsioon, kraniotserebraalne trauma, operatsioon, rasedus ja sünnitus, mitmesugused stressirohked olukorrad). Mõnel juhul ei ole haiguse põhjust võimalik kindlaks teha. On teada nii kaasasündinud kui ka omandatud üldise lipodüstroofia sündroomi juhtumeid. Haigus esineb peamiselt naistel ja avaldub enamikul juhtudel enne 40. eluaastat.

Enamik teadlasi peab kinni generaliseerunud lipodüstroofia sündroomi päritolu "kesksest" teooriast. Seda teooriat toetavad veenvalt LH Louis jt poolt aastatel 1963–1972 läbi viidud teaduslike uuringute seeria tulemused. Need autorid eraldasid generaliseerunud lipodüstroofia sündroomiga patsientide uriinist valkaine, mis süstemaatilisel manustamisel katseloomadele põhjustas haiguse kliinilise pildi ning ühekordsel manustamisel inimestele hüpertriglütserideemiat, hüperglükeemiat ja hüperinsulineemiat. Autorite sõnul on sellel ainel väljendunud rasva mobiliseeriv toime ja see on hüpofüüsi päritolu. Eraldatud ja puhastatud ainet uuriti isoelektrilise fokuseerimise abil. Leiti, et see ei ole identne ühegi teadaoleva hüpofüüsi hormooniga, kuigi sellel on selle valguhormoonide rühmaga sarnased füüsikalis-keemilised omadused. Järgnevatel aastatel leidsid need uuringud sama aine mõnede suhkurtõvega patsientide uriinis, koerte ja lammaste hüpofüüsis ning lõpuks tervete inimeste adenohüpofüüsis. Kahjuks ei ole kirjeldatud peptiidi kvantitatiivset määramist tervetel inimestel, diabeedihaigetel ja generaliseerunud lipodüstroofia sündroomiga patsientidel läbi viidud, seega ei saa praegu väita, et selle liigne sisaldus organismis viib generaliseerunud lipodüstroofia sündroomi tekkeni. Ka selle peptiidi aminohappejärjestus on uurimata. Meie instituudis Yu. M. Kedaga koostöös läbi viidud uuringud näitasid, et generaliseerunud lipodüstroofia sündroomiga patsientide plasmal on tõepoolest suurenenud lipolüütiline aktiivsus, mis räägib rasva mobiliseerivate omadustega faktori olemasolu kasuks nende patsientide veres.

Eeldatakse kasvuhormooni sekretsiooni suurenemist generaliseerunud lipodüstroofia sündroomi korral. Enamik teadlasi on aga leidnud patsientide plasmas normaalse STH sisalduse. Eksperimentaalse Endokrinoloogia Instituudis läbi viidud uuring hüpofüüsi kasvuhormooni reservide kohta generaliseerunud lipodüstroofia sündroomiga patsientidel ei näidanud ühelgi uuritud naisel normist kõrvalekaldeid. Seetõttu usume, et STH sekretsiooni kvantitatiivne häire ei osale generaliseerunud lipodüstroofia sündroomi patogeneesis. Samal ajal jääb lahtiseks küsimus muutunud bioloogiliste omadustega kasvuhormooni sekretsioonist, samuti küsimus STH metabolismi häirest. On teada inimese kasvuhormooni molekuli fragmendi olemasolust, millel on väljendunud rasva mobiliseeriv toime, kuid millel puudub täielikult kasvu stimuleeriv toime.

Tähelepanu väärivad hiljuti saadud andmed, mis näitavad, et üldise lipodüstroofia peamised sümptomid võivad olla põhjustatud α-proteaasi inhibiitorite kasutamisest kliinilises ravis. Seega näitasid Sugg A. jt, et nende ravimite kasutamisel AIDS-i patsientidel tekivad lipodüstroofia, hüperinsulinism ja süsivesikute ainevahetushäired ehk tüüpiline üldise lipodüstroofia kliiniline pilt. Nende sümptomite tekkemehhanisme pole veel selgitatud.

Mitmed teadlased eelistavad generaliseerunud lipodüstroofia tekke "perifeerset" teooriat. Subkutaanse rasva ladestumise puudumine võib nende arvates olla seotud ensümaatilise defektiga - triglütseriidiretseptorite kaasasündinud puudumisega adipotsüütidel - ja võib-olla ka muude põhjustega. Tundub, et need kaks teooriat ei välista teineteist. Tõenäoliselt on generaliseerunud lipodüstroofia sündroom heterogeenne, kuna iga põhjus, mis põhjustab adipotsüütide võimetust neutraalseid rasvu ladestada, viib automaatselt lipoatroofia, hüperlipideemia ja kompenseeriva kroonilise endogeense hüperinsulineemia tekkeni, millele järgneb hormonaalsete ja metaboolsete reaktsioonide kaskaadi areng, mis moodustavad haiguse kliinilise pildi.

Generaliseerunud lipodüstroofia patogenees

Generaliseerunud lipodüstroofia sündroomi patogeneesi kohta on praegu vähe teada. Teadmata põhjustel kaotab organism võime akumuleerida neutraalseid rasvu rasvadepoodesse, mille tulemuseks on generaliseerunud lipoatroofia ja märkimisväärne hüperlipideemia. Sellisel juhul lakkavad lipiidid ilmselt olemast energia substraat, nende kasutamine aeglustub oluliselt ning maks ja seedetrakt muutuvad ainsaks eliminatsiooniteeks. Tekivad eeldused rasvmaksa düstroofia tekkeks. Hüperinsulineemia tekib sekundaarselt, et taastada neutraalsete rasvade ladestumise protsessid adipotsüütides. See reaktsioon kompenseeriva reaktsioonina ei suuda aga normaliseerida rasvkoe funktsionaalset aktiivsust. Selle tulemusena jäävad generaliseerunud lipodüstroofia sündroomi kardinaalsed tunnused - lipodüstroofia ja hüperlipideemia - alles ning kaasnev hüperinsulineemia muutub kompenseerivast mehhanismist selle vastandiks, aidates kaasa lipiidide sünteesi kiirenemisele ja suurenemisele maksas. Seisundit süvendab insuliiniresistentsuse lisandumine koos järgneva insuliiniresistentse hüperglükeemia tekkega.

Generaliseerunud lipodüstroofia sündroomi korral esinev krooniline endogeenne hüperinsulineemia näib olevat keerulise päritoluga. Nagu näitavad mõõduka süsivesikute talumatusega inimestel läbi viidud uuringud, tekib hüperinsulineemia mitte ainult pankrease beetarakkude liigse insuliinitootmise, vaid ka selle hormooni metabolismi häire tagajärjel. Tavaliselt hävib maksas 50–70% insuliinist. Maksakoe funktsionaalse aktiivsuse vähenemine generaliseerunud lipodüstroofia sündroomi korral selle rasvase degeneratsiooni tõttu viib insuliini ekstraheerimise vähenemiseni hepatotsüütide poolt ja insuliini sisalduse suurenemiseni perifeerses veres. Nagu teada, on teatud osa insuliini lagunemisest retseptorite vahendatud ja insuliini retseptorid võivad ilmselt olla plasmas sisalduva hormooni reservuaariks. Seetõttu võib insuliini retseptorite arvu või nende afiinsuse vähenemine insuliini suhtes, mis esineb generaliseerunud lipodüstroofia sündroomi korral, samuti kaasa aidata hormooni kontsentratsiooni suurenemisele veres.

Meie tähelepanekud on võimaldanud osaliselt selgitada mitmete kliiniliste tunnuste teket generaliseerunud lipodüstroofia sündroomi korral. Seega on sellele haigusele iseloomulikud skeletilihaste hüpertroofia, mõõdukas prognaatsus, vistseromegaalia, mõnedel patsientidel täiskasvanueas kasvu taaskasv, nahaaluse rasvkoe liigne teke kohtades, kus seda saab veel ladestada (näo ja kaela piirkonnas umbes pooltel meie patsientidest), nagu eespool märgitud, seletatavad kroonilise endogeense hüperinsulineemia esinemisega. Insuliinil on väljendunud anaboolne ja teatav kasvuaktiivsus. Lisaks on oletusi veres ringleva liigse insuliini võimaliku mõju kohta insuliinilaadsete kasvufaktorite spetsiifilistele koeretseptoritele, mille keemiline struktuur on sarnane insuliiniga. On saadud eksperimentaalseid andmeid insuliini ja insuliinilaadsete kasvufaktorite ristmõju kohta üksteise spetsiifiliste retseptoritega.

Sellega seoses pakuvad huvi meie tähelepanekud hüperinsulineemia ja munasarjade funktsionaalse seisundi, samuti hüperinsulineemia ja prolaktiini sekretsiooni vahelise seose kohta. Välismaal läbi viidud kliinilised uuringud on leidnud otsese seose testosterooni taseme ja insuliinisisalduse vahel munasarjade polütsüstilise haigusega naiste veres. Samal ajal on olemas eksperimentaalsed andmed, mis näitavad insuliini võimet stimuleerida androgeenide sekretsiooni munasarjade stroomas ja tekalkoes inimestel.

E. I. Adashi ja kaasautorite tööd näitasid insuliini modelleerivat rolli seoses hüpofüüsi eessagara tundlikkusega gonadotropiini vabastava hormooni suhtes. Samad autorid tuvastasid insuliini otsese stimuleeriva toime adenohüpofüüsi laktotroofidele ja gonadotroofidele. Samuti on kliinilisi andmeid prolaktiini hüpersekretsiooni ja insuliini vahelise seose kohta. Seega tuvastati mõõduka hüperprolaktineemiaga naistel usaldusväärne immunoreaktiivse insuliini taseme tõus pärast sööki. Esitatud andmed näitavad hüpotaalamuse-hüpofüüsi-munasarjade häirete keerukat teket generaliseerunud lipodüstroofia sündroomi korral.

V. G. Baranov jt peavad generaliseerunud lipodüstroofia sündroomi polütsüstiliste munasarjade sündroomiks. Märkides generaliseerunud lipodüstroofia sündroomi ja munasarjade funktsionaalse seisundi vahelist tihedat seost, ei saa me selle seisukohaga nõustuda. Polütsüstiliste munasarjade sündroom generaliseerunud lipodüstroofia sündroomi korral on sekundaarne ja ilmselt põhjustatud hüperinsulineemiast. Kirjanduses kirjeldatakse mitmeid raske insuliiniresistentsuse sündroome (sealhulgas generaliseerunud lipodüstroofia sündroomi), millega sageli kaasneb munasarjade polütsüstiline haigus. Asjaolu, et hüperandrogeenne munasarjade düsfunktsioon tekib ainult mõnedel generaliseerunud lipodüstroofia sündroomiga patsientidel, viitab generaliseerunud lipodüstroofia sündroomi iseseisvusele nosoloogilise üksusena. M. E. Bronsteini läbiviidud generaliseerunud lipodüstroofia sündroomiga patsientide munasarjade morfoloogiline uuring, kus opereeriti munasarjade hüperandrogenismi, näitas nendel patsientidel väljendunud stromaalset tekomatoosi, millel olid iseloomulikud morfoloogilised tunnused, mis esinevad ainult generaliseerunud lipodüstroofia sündroomi korral. Seetõttu oleks meie arvates õige mitte pidada generaliseerunud lipodüstroofia sündroomi Stein-Leventhali sündroomi variandiks, vaid vastupidi, pidada generaliseerunud lipodüstroofia sündroomi korral täheldatud hüperandrogeenset munasarjade düsfunktsiooni munasarjade polütsüstilise haiguse spetsiifiliseks vormiks.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Generaliseerunud lipodüstroofia patoloogiline anatoomia

Generaliseerunud lipodüstroofia sündroomiga patsientidel teostatud adipotsüütide morfoloogilise uuringu käigus leiti lipoatroofia piirkondades ebaküpseid rasvarakke. Kui need rakud siirdati tervetele inimestele, küpsesid siiratud adipotsüüdid ja hakkasid normaalselt toimima, moodustades rasvkude. Generaliseerunud lipodüstroofia sündroomi korral täheldatakse endokriinsete näärmete ja siseorganite hüpertroofiat ja hüperplaasiat, skeletilihaste tõelist hüpertroofiat, liigesekõhre, kapslite ja sidemete paksenemist.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]