Vero-fludarabiin

Vero-fludarabiin on kasvajavastane ravim, mis on puriini struktuurne analoog. Ravim sisaldab fludarabiinfosfaati. See on viirusevastase aine vidarabiini (element 9-β-D-ara-A) fluoritud nukleotiidanaloog, millel on ADA-komponendi deaminatsiooni suhtes suhteline resistentsus.

Inimese kehas defosforüülitakse ravimi aktiivne element kiiresti, moodustades 2-fluoro-ara-A, mis imendub rakkudesse. Seejärel fosforüülitakse see rakusiseselt deoksütsütidiinkinaasi abil aktiivse 3-fosfaadi (element 2-fluoro-ara-ATP) suhtes.

Näidustused Vero-fludarabiin

Seda kasutatakse kroonilise B-rakulise lümfotsütaarse leukeemia ja madala astme NHL-i korral.

Vabastav vorm

Komponent vabaneb intravenoosseks süstimiseks mõeldud süstepulbri kujul.Lüofilisaat sisaldab 50 mg toimeainet ja seda müüakse klaasviaalides.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodünaamika

See metaboolne komponent aeglustab DNA polümeraasi ribonukleotiidreduktaasiga ja lisaks α-, δ- ε-DNA primaasiga, samuti DNA ligaasiga, mis omakorda viib DNA sidumise aeglustumiseni. Sellega kaasneb RNA polümeraas 2 osaline aeglustumine ja selle tulemusena valkude sidumise vähenemine.

Puudub kinnitatud teave 2-fluoro-ara-A farmakokineetiliste parameetrite ja onkoloogilise ravi efektiivsuse vahelise selge seose kohta. Hematokriti väärtuste muutused ja neutropeenia ilmnemine kinnitavad aga fludarabiinfosfaadi tsütotoksiliste omaduste tõttu annusest sõltuvat vereloome pärssimist.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokineetika

Fludarabiin on vees lahustuv eelravim (2-fluoro-ara-A), mis inimorganismis kiiresti defosforüülitakse, moodustades nukleosiidi (2-fluoro-ara-A). Plasmasisene seondumine valkudega on nõrk.

^{KLL-iga patsientidele} 25 mg/m2 elemendi 2-fluoro-ara-AMP ühekordse infusiooni korral poole tunni jooksul on 2F-ara-A plasma Cmax väärtused infusiooniprotseduuri lõpuks 3,5–3,7 μm. Pärast viiendat annust akumuleeruvad 2-fluoro-ara-A vastavad väärtused mõõdukalt; infusiooni lõpuks on keskmised Cmax väärtused 4,4–4,8 μm. 5-päevase ravikuuri korral suurenevad 2-fluoro-ara-A madalad plasmaväärtused ligikaudu kahekordselt. 2F-ara-A akumuleerumist ei teki pärast mitut ravikuuri.

Maksimaalse kontsentratsiooni järgsed väärtused vähenevad kolme farmakokineetilise faasi jooksul, kusjuures esialgne poolväärtusaeg on ligikaudu 5 minutit. Vahepealne poolväärtusaeg on ligikaudu 1-2 tundi ja lõplik poolväärtusaeg ligikaudu 20 tundi.

2-fluoro-ara-A eritumine toimub peamiselt neerude kaudu. 40–60% intravenoosse süstina manustatud annusest eritub uriiniga.

Neerufunktsiooni häirega inimestel on süsteemne kliirens vähenenud, mistõttu tuleb ravimi annust vähendada.

2-fluoro-ara-A komponent liigub aktiivselt leukeemilistesse rakkudesse, läbides seal refosforüülimise monofosfaadiks ning seejärel 2- ja 3-fosfaadiks. Viimane on peamine rakusisene ainevahetuselement (ainus tsütotoksilise toimega).

KLL-iga inimeste muutunud lümfotsüütides 2-fluoro-ara-ATP Cmax väärtused on keskmiselt 4 tunni pärast täheldatud ja neid iseloomustab märkimisväärne individuaalne varieeruvus. Leukeemilistes rakkudes ületavad 2-fluoro-ara-ATP väärtused pidevalt oluliselt 2-fluoro-ara-A komponendi plasma Cmax taset, millest saab järeldada toimuva akumuleerumise spetsiifilisust.

2-fluoro-ara-ATP eritumine sihtrakkudest toimub keskmise poolväärtusajaga 15 ja 23 tundi.

[ 7 ], [ 8 ]

Annustamine ja manustamine

Ravimit manustatakse intravenoosselt tilguti kaudu pool tundi. Teraapia viiakse läbi kogenud ja kvalifitseeritud arsti järelevalve all, kes on varem läbi viinud kasvajavastast ravi.

^Ravimit on vaja kasutada annuses 25 mg/m² iga päev 5 päeva jooksul; selliseid kuure tuleks läbi viia 28-päevaste intervallidega. Viaalidest saadud lüofilisaat lahjendatakse süstevees (2 ml). Saadud vedeliku 1 ml sisaldab 25 mg fludarabiinfosfaadi komponenti.

Vajalik annus (arvutatakse inimese kehapinna suuruse põhjal) tõmmatakse süstlasse. Boolussüstide puhul lahustatakse see ravimannus 0,9% NaCl lahuses (10 ml). Infusiooni tegemiseks tuleb süstlasse tõmmatav annus lahjendada 0,1 l ülaltoodud lahusega.

Terapeutilise tsükli kestus määratakse ravi efektiivsuse ja Vero-Fludarabiini tolerantsuse tekke põhjal.

KLL-iga inimesed peavad ravimit kasutama kuni maksimaalse ravivastuse saavutamiseni (osaline või täielik remissioon täheldatakse pärast 6 ravikuuri). Pärast seda ravimi kasutamine lõpetatakse.

Madala astme NHL-iga inimesed vajavad ravi jätkamist kuni maksimaalse ravivastuse (osalise või täieliku remissiooni) saavutamiseni. Soovitud efekti saavutamisel kaalutakse veel kahe konsolideeritud ravikuuri läbimist. Ülaltoodud patoloogiaga inimeste kliinilistes uuringutes läbis enamik neist maksimaalselt 8 ravikuuri.

Neerufunktsiooni häirega patsientidel tuleb ravimi annust kohandada. Kui CC on vahemikus 30–70 ml minutis, vähendatakse annust 50% -ni. Toksilisuse hindamiseks tuleb hoolikalt jälgida hematoloogilist seisundit.

Vero-Fludarabine'i ei tohi määrata, kui kreatiniini kliirens on alla 30 ml minutis.

[ 11 ], [ 12 ]

Kasutamine Vero-fludarabiin raseduse ajal

Ravimit ei ole ette nähtud raseduse ega imetamise ajal.

Vastunäidustused

Peamised vastunäidustused:

• tugev isiklik tundlikkus ravimi ja selle komponentide suhtes;
• neerufunktsiooni häire (kreatiniini kliirens alla 30 ml minutis);
• hemolüütiline aneemia dekompenseeritud faasis.

[ 9 ]

Kõrvalmõjud Vero-fludarabiin

Peamiste kõrvaltoimete hulgas:

• vereloomeorganite kahjustus: trombotsütoos- või neutropeenia, samuti aneemia. Neutrofiilide arv väheneb maksimaalselt keskmiselt 13. päeval (3–25 päeva jooksul) ravi algusest ja trombotsüütide arv 16. päeval (2–32 päeva jooksul). Sellisel juhul võib müelosupressioon olla kõrge intensiivsusega ja kumulatiivne. T-lümfotsüütide arvu vähenemine, mida täheldatakse fludarabiini pikaajalise kasutamise korral, võib suurendada oportunistlike infektsioonide, sealhulgas latentsete viiruskahjustuste tekkimise tõenäosust taasaktiveerumise tõttu (näiteks progresseeruva iseloomuga multifokaalne leukoentsefalopaatia vorm);
• ainevahetushäired: neoplasma lüüsi tõttu võib esineda hüperfosfateemiat, β-kaleemiat või β-urikeemiat, samuti hüpokaltseemiat, metaboolset atsidoosi, uraatkristalluuriat, hematuuriat ja neerufunktsiooni häireid. Neoplasma lüüsi esimene sümptom on hematuuria ja ägeda valu ilmnemine;
• perifeerse närvisüsteemi ja kesknärvisüsteemi funktsiooni kahjustus: polüneuropaatia. Harva esineb agitatsiooni või koomat, samuti segasust ja epileptiformseid krampe;
• meeleelundite töö probleemid: nägemisnärvi mõjutava neuriidi teke, nägemiskahjustus või neuropaatia, samuti pimedus;
• hingamisteede infektsioonid: tekib kopsupõletik. Harva esineb pneumoniit, kopsuinfiltratsioon või kopsufibroos, mis põhjustab köha ja hingeldust;
• seedehäired: isutus, stomatiit, iiveldus, kõhulahtisus või oksendamine. Mõnikord võib trombotsütopeenia põhjustada seedetrakti verejooksu ning pankrease ja maksaensüümide aktiivsus suureneb;
• kardiovaskulaarsüsteemi funktsiooni häired: aeg-ajalt täheldatakse arütmiat või kardiovaskulaarset puudulikkust;
• probleemid urogenitaaltrakti toimimisega: aeg-ajalt esineb hemorraagiline tsüstiit;
• nahaaluste kudede kahjustused koos epidermisega: lööbed. Harva esineb TEN või SSD;
• autoimmuunsed ilmingud: olenemata autoimmuunprotsesside anamneesist või puudumisest ning lisaks Coombsi testi andmetele on teatatud eluohtliku ohu tekkimisest ja mõnel juhul eluohtlike autoimmuunsete ilmingute (autoimmuunsed trombotsütopeenia tüübid või hemolüütiline aneemia, pemfigus, trombotsütopeeniline purpura ja Evansi sündroom) tekkest fludarabiinravi ajal või pärast selle lõpetamist;
• muud sümptomid: külmavärinad, halb enesetunne, palavik ja tugev väsimus, infektsioonid, nõrkus, samuti perifeerne turse (tüüpilised tunnused).

[ 10 ]

Üleannustamine

Kui Vero-Fludarabine'i manustatakse liiga suurtes annustes, põhjustab see kesknärvisüsteemile ravimatut kahjustust, mis viib pimedaksjäämiseni ja koomani. Samuti on täheldatud rasket trombotsütoos- ja neutropeeniat.

Antidooti ei ole. Vajalik on ravimi võtmine lõpetada ja läbi viia sümptomaatilised protseduurid.

Koostoimed teiste ravimitega

Fludarabiini ja pentostatiini kombinatsioon refraktaarse KLL ravis põhjustab sageli surma (kuna sellel kombinatsioonil on kopsudele kõrge toksilisuse aste). Sel põhjusel on nende ravimite koos määramine keelatud.

Dipüridamooli või teiste adenosiini tagasihaarde inhibiitorite manustamine võib vähendada fludarabiini meditsiinilist efektiivsust.

Vero-Fludarabine'i intravenoosset vedelikku ei tohi segada teiste ravimitega.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Ladustamistingimused

Vero-Fludarabine'i tuleb hoida pimedas, lastele kättesaamatus ja niiskuse eest kaitstult. Temperatuuriväärtused jäävad vahemikku 25°C.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Säilitusaeg

Vero-Fludarabine on heaks kiidetud kasutamiseks kahe aasta jooksul alates ravimi valmistamise kuupäevast.

[ 23 ], [ 24 ]

Lastele mõeldud taotlus

Fludarabiini ohutust ja efektiivsust lastel ei ole uuritud.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Analoogid

Ravimi analoogid on Darbines, Flutothera, Flidarin koos Fludarabeliga, Flugarda ja Fludarabine koos Fludaraga.

[ 29 ], [ 30 ]